PATOLOGIE GENETICHE DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE

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1 PATOLOGIE GENETICHE DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE Sono malattie associate a difetti in geni che codificano per proteine che trasmettono segnali extracellulari all interno della cellula

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3 RECETTORI DI SUPERFICIE

4 TYROSINE-KINASE RECEPTOR FAMILY

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8 NEUROFIBROMATOSI Neurofibromatosi di tipo 1 (malattia di von Recklinghausen) è una malattia AUTOSOMICA DOMINANTE Incidenza di 1/3500 la più frequente malattia neurologica ereditaria Malattia a penetranza completa ed espressione variabile ~1/3 dei casi deriva da nuove mutazioni (casi sporadici)

9 Gene NF1 nel locus genico 17q11.2 è un grosso gene (59 esoni) che codifica per la NEUROFIBROMINA di 300 kda ESPRESSIONE: mrna ubiquitario ma proteina espressa soprattutto nel SNC e nelle cellule cromaffini del surrene MUTAZIONI: -80% formano un codone di stop proteina troncata -20% traslocazioni, inserzioni e delezioni PERDITA DI FUNZIONE

10 Neurofibromina è un proteina citoplasmatica: - con elevata omologia di sequenza con GTPase activating proteins (GAP) - in vitro stimola l attività GTPasica di ras NEUROFIBROMINA è una GAP-like protein che ha un ruolo di ONCOSOPPRESSORE in quanto fisiologicamente esercita un controllo negativo sulla disponibilità di ras attivato e quindi sulla proliferazione cellulare inattivazione di neurofibromina porta all alterazione delle vie di trasmissione del segnale regolate dalle G proteine ras-like

11 QUADRO CLINICO E un disordine genetico del NEUROECTODERMA caratterizzato dalla presenza di vari tumori delle cellule derivanti dalla creste neurali -Neurofibromi (tumori benigni dei nervi periferici derivanti dalla proliferazione delle cellule di Schwann e dei fibroblasti perineurali ed endoneurali) -Amartomi dell iride (noduli di Lisch) -Macchie a caffè latte -Ritardo mentale -Aumentato rischio di insorgenza di alcuni tumori maligni: neurofibrosarcomi, astrocitomi, feocromocitomi, rabdomiosarcomi

12 CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA NEUROFIBROMATOSI Neurofibromi 50% dei pazienti tra anni 70% oltre i 20 anni Macchie a caffè latte presenti dalla nascita amartomi dell iride (noduli di Lisch) 10% dei casi sotto i 6 anni, nel 50% dei casi sotto i 30 anni e nel 100% dei casi oltre i 50 anni

13 DIAGNOSI DI NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1-6 o più macchie caffè latte con diametro maggiore di 5 mm in epoca prepuberale e maggiore di 15 mm in epoca postpuberale -2 o piùneurofibromi - 2 o più noduli di Lisch

14 RETINITE PIGMENTOSA Il termine di Retinite pigmentosa (RP) è usato per descrivere un gruppo geneticamente e clinicamente eterogeneo di retinopatie ereditarie. Possono essere autosomiche dominanti, autosomiche recessive, legate all X. Provocano una perdita progressiva della visione notturna e del campo visivo periferico con peridtà dell acuità visiva che può condurre all ipovisione e progredire fino alla cecità Caratterizzate da degenerazione retinica con perdita di fotorecettori visivi che avviene sulla base di mutazioni di alcune proteine che costituiscono il ciclo della visione. * Presentano proliferazioni focali dell epitelio retinico pigmentato Compare tra la pubertà e l età adulta

15 Epidemiologia: 1/4000 Sintomi - Cecità crepuscolare notturna - Restingimento del campo visivo - Esito finale spesso è la cecità assoluta Decorso Estremamente variabile ma sempre progressivo ed invalidante. I sintomi si aggravano, con restringimento sempre maggiore del campo visivo, perdita della capacità di distinguere i colori e l esito finale è in molti casi la cecità assoluta.

16 Delle varie forme di RP sono stati localizzati oltre 30 loci distinti e almeno 9 geni responsabili. La maggioranza di questi geni codifica per proteine implicate nel ciclo della visione, ma la mutazione più frequente, sia in termini di numero di mutazioni identificate (70) che di numero di pazienti colpiti, riguarda il gene della RODOPSINA localizzato nel cromosoma 3 ed associato pressochè esclusivamente alla forma autosomica dominante

17 Nel segmento esterno c è l apparato di fototrasduzione Il fototrasduttore è la RODOPSINA (recettore a 7 domini trasmembrana legato a proteine G-trimeriche) bastoncello retinico

18 Ligand= photon Receptor R= Rhodopsin G protein= G t (transducin) Effector E= Phosphodiesterase

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20 LUCE Rodopsina assorbe un fotone Attiva una G t Attiva una fosfodiesterasi Idrolisi di cgmp Chiusura dei canali del Na+ Iperpolarizzazione della membrana Blocco del rilascio del neurotrasmettitore inibitorio

21 80% Mutazioni puntiformi (es. Pro23 His) Rodopsina mutata non viene trasportata al segmento esterno dopo la traduzione Alcuni mutanti vengono trasportati alla membrana dei dischi del segmento esterno ma destabilizzano la membrana portando a morte i bastoncelli (con deposizione di pigmento) con perdita della visibilità notturna -Altri casi derivano da mutazioni a livello di: -Fosfodiesterasi -Canale del Na+

22 IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE L ipercolesterolemia familiare è una malattia ereditaria assai frequente, dovuta alla mancanza di una proteina che trasporta le LDL all interno delle cellule: il recettore per le LDL.. Essa colpisce in ugual misura maschi e femmine ed essendo ereditaria è presente fin dalla nascita. Gli eterozigoti sono presenti con una frequenza media di 1 ogni 500 soggetti, mentre gli omozigoti sono assai più rari (circa 1 su 1 milione)

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26 I soggetti portatori di FH non presentano alcuna alterazione negli esami di laboratorio, ad esclusione dei lipidi plasmatici. Ipercolesterolemia eterozigote: il colesterolo totale è sensibilmente aumentato rispetto alla media ( mg/dl) ed è generalmente compreso tra mg/dl, con una media attorno ai 350 mg/dl nei soggetti adulti. Ipercolesterolemia omozigote: il colesterolo totale è assai elevato, usualmente tra 600 e 1200 mg/dl con una media di circa 750 mg/dl.

27 Ipercolesterolemia eterozigote: può essere del tutto asintomatica e la diagnosi può avvenire in modo casuale, ad es. in seguito alla determinazione dei livelli di colesterolo plasmatico. Talora possono comparire xantomi, xantelasmi e arco corneale non senile. La frequenza di malattie cardiovascolari in età adulta è aumentata. Ipercolesterolemia omozigote: xantomi, xantelasmi e arco corneale compaiono di solito fino dall infanzia. Possono insorgere tendiniti ed artriti acute che si risolvono spontaneamente. Le malattie cardiovascolari sono assai frequenti fin dalla giovane età. Gli xantomi sono dei noduli cutanei di colore giallastro, dovuti ad un accumulo di colesterolo, che compaiono a livello delle nocche delle mani e del tendine di Achille. Gli xantelasmi sono delle placche giallastre che compaiono a livello delle palpebre, anch essi dovuti ad un accumulo di colesterolo; possono essere presenti anche in assenza di ipercolesterolemia. L arco corneale è un deposito di lipidi di forma anulare e di colore bianco che compare ai margini dell iride (la zona colorata dell occhio). E spesso osservabile negli anziani, anche in assenza di ipercolesterolemia; la sua presenza in un giovane o in un adulto deve invece far sospettare la presenza della malattia FH.