FEOCROMOCITOMA PARAGANGLIOMA
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1 FEOCROMOCITOMA PARAGANGLIOMA Prof. M. Mannelli, Dip. Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche, Mario Serio Unità di Endocrinologia Università degli Studi di Firenze
2 PHEOCHROMOCYTOMA / PARAGANGLIOMA EMBRYOGENESIS Origin HNP GL adrenal gland Migration adrenal gland spgl spgl
3 NOSOLOGY Pheochromocytoma: sympathetic in origin intra-adrenal Paraganglioma extra-adrenal: abdominal thoracic parasympathetic in origin Head / Neck: Carotid body tumor vagal PGL jugular PGL tympanic PGL
4 CARATTERISTICHE - Il Feocromocitoma/Paraganglioma è un tumore raro. - La sua prevalenza è stimata intorno a 2 casi / milione. - E causa di ipertensione in circa lo 0.1% dei pazienti ipertesi.
5 FEO/PGL l 90% localizzazione surrenalica l 10% extrasurrenalica (paragangliomi) l 90% forme benigne l 10% forme maligne l 60% forme sporadiche l 40% forme familiari*
6 Main Susceptibility Genes of Pheochromocytomas & Paragangliomas VHL RET von HIPPEL LINDAU MEN2 NF1 NEUROFIBROMATOSIS 1 Feo/PGL SDHx TMEM127 MAX FH SDHD PGL 1 SDHAF2 PGL 2 SDHC PGL 3 SDHB PGL 4 SDHA PGL 5 PHEOs PHEOs PHEOs/PGL
7 Germline and somatic mutations in Pheo /PGL Dahia P. Nature 2014, 14:
8 FEOCROMOCITOMA FORME FAMILIARI l MEN 2A, 2B (mutaz. protoncogene Ret) l M. Von Hippel Lindau (mutaz.gene oncosoppressore VHL) l M. Von Recklinghausen (mutaz. gene NF 1) l Paragangliomi collo/testa (mutaz. geni subunità B, D o C della succinato deidrogenasi ubiquinone mitocondriale)
9 MEN2 Missense mutations MEN2a: Medullary thyroid carcinoma Pheochromocytoma Hyperparathyroidism Lychen cutaneous FMTC: Familial medullary thyroid c. only MEN2b: Medullary thyroid carcinoma Pheochromocytoma Marfanoid habitus Multiple neuromas
10 von Hippel-Lindau Disease Prevalence of lesions CNS Hemangioblastoma 60-80% Retinal Hemangioblastoma 50-60% Pancreatic Cysts 30-65% Kidney cysts and cancer 30-60% Pheochromocytoma 11-19% Endolinphatic sac tumor 2-10 % S.Richard et al 1998
11 NF 1 Pheochromocytoma 2-5%
12 SDHx
13 Malignancy and Genotype adrenal gland adrenal gland Metastasis (%) 5-13% % 2-10% King KS, et al. J Clin Oncol 29: , 2011; Ricke9s CJ, et al., Hum Muta1on , 2010; Burnichon N, et al., JCEM 94: , 2009; Mannelli M, et al. JCEM 94: , 2009; Cascon A, et al., JCEM 94: ,2009; Chrisoulidou A, et al., Endocrine- Related Cancer 14: , 2007; Gimenez- Roqueplo AP, Cancer Research 63: , 2003; DeLellis RA, et al., World Health OrganizaWon ClassificaWon of Tumours: IARC Press. 2004; Lee JH, et al., Cancer 94: , 2002; Burnichon N, Cascon A, Sciavi F, et al. Clin Cancer Res; 18(10): 1-10; 2012; Castro- Vega LJ, et al., Hum Mol Genet 23:
14 Age at presentation of Patients with Mutations or Sporadic Disease Neumann HPH et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 346: 1463, 2002 Genetics tot VHL RET SDHD SDHB No mutations % mutations _ 24.4 A germ-line mutation is present in 24.4% (66/271) of patients affected by an apparently sporadic pheochromocytoma
15 Genetics tot VHL RET SDHD SDHB No mutations % mutations _ 24.4 The younger the patient, the higher the probability of a familial form.
16 FEO/PGL : CLINICA IPERTENSIONE (sintomo più frequente): stabile, oscillante o tipicamente in forma parossistica (crisi ipertensiva) Non infrequente anche il riscontro di ipotensione ortostatica Durante le crisi possono associarsi altre manifestazioni: -PALPITAZIONI -nausea -diarrea/costipazione -CEFALEA -dispnea -spossatezza -SUDORAZIONE -vertigini -febbre -tremori -dolore addominale -ansia -dolore toracico Segni metabolici (in caso di ipersecrezione di A) IGT DM ASINTOMATICO N.B. Le complicanze ipertensive (cardiache, cerebrali e renali) costituiscono la causa più frequente di morte
17 Variability in Pheo clinical presentation Data from the Italian retrospective multicentric study on 284 patients with pheochromocytoma ( ) Most frequent symptoms Association of the 4 most frequent symptoms Palpitations 58.1 % Headache 51.9 % Sweating 48.8 % Anxiety 35.3 % 15.5 % Paroxysms 67.1 % Hypertensive Crises 59.7 % Normal BP (supine and upright) 21.1 % Mannelli M. et al, Eur. J Endocrinol. 1999; 141:
18
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20 INCIDENTALLY DISCOVERED PHEOS (total n 233) 17,1% not incidental Incidental 82,9% Mannelli M, et al. Eur. J Endocrinol. 1999; 141:
21 HORMONAL PROFILE IN 1004 INCIDENTALOMAS (ITALIAN SGAT) Subclinical Cushing s Syndrome 9.2% Pheochromocytoma 4.2% Aldosteronomas 1.6% Non hypersecretory 85% Mantero F. et al, JCEM 2000
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24 Feocromocitoma: una diagnosi difficile Una alta percentuale di feocromocitomi (30-50%) non viene diagnosticata correttamente in vita (Bittar 1982, Krane 1986) Un alto numero di feocromocitomi costituisce reperto autoptico inaspettato
25 FEO/PGL : DIAGNOSI Quando sospettare la presenza di un feocromocitoma? IPERTENSIONE MASSA SURRENALICA parossisitica o meno resistente con ipertensione senza ipertensione
26 FEO/PGL : DIAGNOSI (2) SOSPETTO CLINICO CONFERMA BIOCHIMICA: Plasma -catecolamine (utili durante crisi ipertensiva) -metanefrina/normetanefrina (derivano dall azione delle COMTsulle CA; rappresentano i markers più sensibili) Urine -catecolamine -metanefrina/normetanefrina (markers molto sensibili) -VMA (deriva dall azione delle MAO e poi delle COMT sulle CA; non molto sensibile, i valori possono essere normali in tumori di piccole dimensioni)
27 Diagnosis of pheo requires biochemical evidence of excessive catecholamine production by the tumor Sensitivity and specificity of biochemical tests for pheo SENSITIVITY SPECIFICITY Plasma free metanephrines 99 % Vanillylmandelic acid 95 % Urinary fractionated MN 97 % Urinary total MN 93 % Urinary Catecholamines 86 % Plasma free metanephrines 89% Plasma Catecholamines 84 % Urinary Catecholamines 88% Urinary total MN 77 % Plasma Catecholamines 81 % Vanillylmandelic acid 64 % Urinary fractionated MN 69% Lenders JW, et al JAMA 2002; 287(11):
28 Plasma level (pmol/ml) Lenders et al., JAMA 2002 Pheo Excluded Normetanephrine Multiple tests needed Pheo Excluded Metanephrine
29 FEO/PGL : DIAGNOSI (3) Nel caso di valori di metanefrina/normetanefrina urinarie non chiaramente diagnostici TEST DINAMICI: Test di inibizione con CLONIDINA Si sospetta presenza di feo se: -assenza di normalizzazione dei valori di CA pl. -mancata riduzione dei valori di CA pl. al di sotto del 50% dei valori basali
30 PHEO/PGL LOCALIZATION CT scanning MRI scanning I-123-MIBG scintigraphy PET scan Venous sampling
31 CT scanning Feocromocitoma mdc
32 Scansioni T2 pesate RMN
33 Scintigrafia 131-I-MIBG
34 18 F-DA PET Liver Tumor Kidneys Transaxial view JCEM 2001; 86:3641
35 Mannelli M. et al. J Endocrinol Invest 12: ,1989
36 FEO/PGL : TERAPIA (1) TERAPIA MEDICA -in preparazione alla chirurgia -per il controllo delle crisi ipertensive -in caso di complicanze intra e post-operatorie -nei casi inoperabili TERAPIA CHIRURGICA Rappresenta la terapia di scelta. La via di approccio preferenziale è quella laparoscopica.
37 TERAPIA MEDICA DEL FEOCROMOCITOMA La terapia medica del Feocromocitoma si basa sull uso degli α-antagonisti La terapia medica deve essere iniziata appena i dati di laboratorio dimostrano la presenza del feocromocitoma. Gli α-antagonisti non interferiscono con le metodiche di localizzazione Terapia di preparazione all intervento: per os Terapia delle crisi ipertensive: per e.v.
38 Preparazione all intervento chirurgico La terapia α-litica: Riduce la pressione arteriosa Riduce le crisi ipertensive Riespande il volume plasmatico Annulla gli effetti della downregulation Elimina la crisi ipotensiva post-operatoria Terapia per os: Fenossibenzamina Doxazosina
39 Fenossibenzamina Alchilante= inibitore non competitivo inibitore aspecifico alfa1/alfa2 Cps 10 mg; non in commercio in Italia Emivita 24 h; Dose: mg/die in 2-3 somministrazioni Effetti collaterali: ipotensione ortostatica tachicardia congestione nasale aneiaculazione
40 Doxazosina Inibitore competitivo Inibitore selettivo alfa1 Cp da 2 o 4 mg; in commercio in Italia Emivita: 20 h; Dose: 8-32 mg/die in 3-6 somministrazioni Effetti collaterali: ipotensione ortostatica
41 α2 α1 - NA DA2 - NA β1 costrizione dilatazione + β2 A é frequenza é contrattilità
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