Il risultato del test BRCA: quali implicazioni per le pazienti e per i soggetti sani della famiglia?

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1 Il risultato del test BRCA: quali implicazioni per le pazienti e per i soggetti sani della famiglia? Laura Cortesi SS di Genetica Oncologica Dipartimento di Oncologia ed Ematologia Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico di Modena

2 CGO nel tumore ovarico La proposta del test genetico BRCA nelle donne con tumore dell ovaio può essere un importante strumento nella presa di decisione terapeutica, soprattutto se gli specialisti che comunicano l informazione genetica: sono consapevoli della complessità della materia; sono in grado di contestualizzarla all interno della vita della paziente e dei suoi familiari.

3 Cosa bisogna tenere in considerazione Aspetti psicologici delle pazienti Il contesto comunicativo Le implicazioni terapeutiche Il significato del risultato del test genetico Le conseguenze sulle familiari

4 Cosa si sa del tumore ovarico Il killer silenzioso. Il tumore ovarico rappresenta la principale causa di morte per tumore ginecologico e la quinta per tumore nella popolazione di sesso femminile nei Paesi sviluppati. A fronte di un incidenza relativamente bassa il tumore ovarico è gravato da un alta mortalità. Purtroppo il tumore dell'ovaio non dà segni di sé fino a quando non ha raggiunto dimensioni notevoli e questo influenza pesantemente l'esito delle cure. Negli stadi avanzati la sopravvivenza a cinque anni scende al 25%.

5 Tumore dell Ovaio

6 Nella maggior parte dei casi ci troveremo di fronte ad una paziente che è incosapevole della possibilità di essere portatrice di mutazione genetica. Non conosce l argomento e non si aspetta di ricevere un informazione genetica Il motivo della consulenza è la possibiltà di cura.

7 Nella comunicazione diagnostica oncologica oggi si inserisce l informazione genetica In questo contesto tutta l attenzione della paziente è concentrata sulla possibilità di cura

8 Attenzione ad alcuni messaggi comunicativi ambigui Eseguire il test genetico ci permetterà di usare dei farmaci più efficaci nel caso in cui lei sia positiva! Allora avere la mutazione genetica è positivo perchè mi curano meglio!

9 Attenzione ad alcuni messaggi comunicativi Eseguire il test genetico ci permetterà di usare dei farmaci più efficaci nel caso in cui lei sia positiva! Quindi se non ce l ho le mie cure saranno meno efficaci?!

10 Attenzione ad alcuni messaggi comunicativi ambigui nella comunicazione del risultato Signora il suo test è negativo Allora il mio tumore non è genetico!

11 Conoscere è potere! Ora anche nel senso di possibilità terapeutiche Dare al risultato del test genetico un significato di AZIONE CONCRETA e di PRESA IN CARICO per la paziente e le sue familiari!

12 Conoscere la predisposizione genetica per offrire trattamenti mirati Eseguire il test genetico ci permetterà di comprendere quale trattamento possa essere il più adeguato per Lei Quindi in base all esito decideranno come curarmi

13 Implicazioni del test Domande e Emozioni? Potrà cambiare decisioni sul trattamento? Il risultato mi darà allarmi su altri rischi tumorali? Cosa implicherà nel FU, dopo il trattamento? Cosa significa per i miei figli o altri membri? Chi prende in carico me e i miei familiari?...

14 Bolton, JAMA 2012

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16 diagnosis Randomisation Study design SOLO 1 Platinum based chemotherapy <8 weeks Maintenance Oral Olaparib 300 mg/bd C1 C2 C3 C4 C5 C6 Screening BRCA mutation High grade serous or endometrioid cancer In complete or partial response Placebo bd until progression* or toxicity up to 2 years * Patients can continue the treatment after progression if in the investigator opinion patients are benefiting from the treatment

17 Solo 1

18 Informazioni sulle possibilità terapeutiche Se BRCA+ : Carbo+Taxolo e Olaparib di mantenimento 2 AZIONE: COG post test Comunicazione del risultato pz con nuova diagnosi di C.O. non mucinoso e non borderline 3 settimane analisi genetica (se acconsente) 1 AZIONE: COG informativa + COG pretest effettuata da oncologici o ginecologi con competenze oncologiche FORMATI

19 Identificazione di individui predisposti

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21 Author, PY BRCA1 Heimdal, 2002 Narod, 2002 Gronwald, 2006 Haile, 2006 Brohet, 2007 SRR % CI ( ) BRCA2 Narod, 2002 Haile, 2006 Brohet, 2007 SRR % CI ( ) BRCA1/2 SRR % CI ( ) Breast cancer RR and 95% CI Author, PY BRCA1 Runnebaum, 2001 Whittemore, 2004 Gronwald, 2006 McLaughlin, 2007 Antoniou, 2009 SRR % CI ( ) BRCA2 Runnebaum, 2001 Whittemore, 2004 McLaughlin, 2007 Antoniou, 2009 SRR % CI ( ) BRCA1/2 SRR % CI ( ) Ovarian cancer RR and 95% CI Forest plot and summary relative risk on the association between OC use and breast cancer (left) and ovarian cancer (right) in carriers. PY: publication year; SRR: Summary Relative Risk; CI: confidence intervals

22 Study population Surveillance Group (N=620) PBSO Group (N=41) Median age 50 (range 25-85) 47 (range 33-61) Tot (N=661) Median follow-up 112 months (range 1-263) BRCA ½ HNPCC/p53 High risk Intermediate risk Slightly increased risk (19%) (0.5%) (50%) (22%) (8.5%) (71%) (0%) (18%) (11%) (0%) Type of mutation BRCA-1 57 (49%) 14 (48%) 71 BRCA-2 44 (38%) 12 (41%) 56 UV 16 (13%) 3 (11%) 19 HNPCC/p53 3 (100%) - 3 Previous pregnancy 444 (72%) 30 (73%) 474 Previous breast cancer 85 (14%) 19 (46%) 104 Cortesi L, Oncology 2017

23 De Matteis, IJGC Ovarian/Falloppian Cancers 2 Endometrial Cancers 3 Primary Peritoneal Cancers 8 BRCA mutation carriers 2 Not BRCA mutation carriers Not BRCA mutation carriers BRCA mutation carriers 11 out of 146 (7.5%) Brca1/2 mutation carriers had ovarian/falloppian/peritoneal cancer 4 out of 515 (0.8%) not Brca1/2 mutation carriers had ovarian and endometrial cancer 2 out of 29 (6.9%) BrCa1/2 carriers undergone PBSO had primary peritoneal cancer Cortesi L, Oncology 2017

24 OVARIECTOMIA BILATERALE PROFILATTICA Riduzione del rischio di tumore ovarico del 80-96% e una riduzione del rischio di tumore mammario del 46-56%. Rebbek TR et al. J Natl Cancer Inst Rebbek TR et al. N Engl J Med Rebbek TR et al. J Natl Cancer Inst Marchetti et al. BMC Women's Health 2014

25 POPOLAZIONE GENERALE (<1%) BRCA (15-50%) -80% BRCA sottoposta a ovariectomia profilattica

26 Preventive oophorectomy was associated with an 80% reduction in the risk of ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer in BRCA1 or BRCA2 carriers and a 77% reduction in all-cause mortality. Finch APM, et al. JCO 2014

27 Kotsopoulos J, et al. JAMA Oncology 2018

28 Oophorectomy was associated with a statistically significant 82% reduction in breast cancer diagnosed prior to age 50 years among women with a BRCA2 mutation. Kotsopoulos J, et al. JNCI 2017

29 SABCS 2018

30 Features of subjects undergoing RRSO and specimens for BRCA1 (n=121) and BRCA2 (n=77) patients BRCA1 (n=121) BRCA2 (n=77) p Mean Age at surgery (range) 49.5 ±8.3 (34-79) 49.3±8.8 (22-75) 0.88 Median Age at surgery (range) 48.0 (34-79) 48.5 (22-75) 0.84 University hospital 62/121 (51.2%) 39/77 (50.6%) 0.93 Concomitant hysterectomies Ovarian/tubal invasive cancer 12/121 (9.9%) 5/77 (6.5%) (4.1%) 0 (0%) 0.07 STIC STIL 3 (2.5%) 3 (3.9%) (1.6%) 5 (6.5%) 0.07

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32 Easton DF, et al. N Engl J Med. 2015

33 HBOC BrCa1 300 T/G (Cys61Gly) Br:? d:? Ov:70 d: 80 d: 78 Ov:43 D:45 Br:66 d: Ov 49 D:57 Mastectomia Profilattica Br bil:59 d: 61 Pr:65 D: Ovariectomia Profilattica

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35 Ho preso la decisione di sottopormi a una mastectomia bilaterale profilattica. Negli ultimi anni sono stati compiuti grandi progressi in questo campo, e i risultati possono essere bellissimi. Spero che ogni donna che leggerà queste righe trovi conforto nel sapere di avere delle alternative. Voglio incoraggiare tutte le donne, soprattutto quelle che hanno dei casi di tumore al seno in famiglia, a informarsi e cercare degli esperti capaci di aiutarle, e a compiere delle scelte consapevoli.

36 Angelina Jolie Pitt: Diary of a Surgery 24 March 2015 Ho preso la decisione di sottopormi a una ovariectomia bilaterale profilattica. E una chirurgia meno complessa della mastectomia ma mette la donna in menopausa forzata Eseguivo ogni anno il dosaggio del Ca.125.Ma il Ca.125 ha il 50-75% di probabilità di non identificare un tumore ovarico in stadio precoce... Ecografia, PET e TC erano negative. Ho deciso che quello era il momento giusto per togliere gli annessi perchè ho una mutazione BRCA1 e perchè 3 donne nella mia famiglia hanno avuto il tumore ovarico.. Ho inserito una IUD a base di progesterone per aiutarmi a superare la menopausa e per prevenire il tumore dell utero.

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38 RISK PROFILE START US MX MRI Profile 1 Profile 2 Profile 3 (without detected mutations and BRCAPro<30%) Profile 3 (with detected mutations or BRCAPro>30%) 45 yrs 25 yrs (if familiar with EOBC) 36 yrs If suspected mammogram image > 41yrs if high breast density or suspected mammogram image 25 yrs yrs S From the mutation detection From the mutation detection-69 yrs S yrs A yrs B (Population Screening) yrs A yrs B (Population Screening) yrs A yrs B yrs A yrs B A = annual; B = biennial; S = six-monthly; EOBC = Early Onset Breast Cancer > yrs A

39 Rischio N TM Detection rate per 1000 (95%CI) TM attesi SIR p BRCA1/ * 37.9 ( ) ( ) <0.001 Alto ( ) ( ) <0.001 Intermedio ( ) ( ) <0.001 Totale ( ) ( ) <0.001 Due pazienti svilupparono tumori bilaterali Dati dal Registro Tumori di Modena appaiati nel periodo SIR = Standardized Incidence Ratio

40 BRCA1/2 (%) High Risk (%) Intermediate Risk (%) Total Population (%) P value Median age of diagnosis (range) US Sensitivity 48 (29-79) 53 (34-87) 50 (34-67) 51 (29-87) /44 (22.7) 39/116 (33.6) 13/51 (24.5) 62/211 (29.4) 0.07 N of BC by Age (%) < 50 y 5/22 (22.7) 17/51 (33.3) 7/19 (36.9) 29/92 (31.5) <0.001 > 50 y MMG Sensitivity 5/22 (22.7) 11/44 (25) 22/65 (33.8) 77/116 (66.4) 6/32 (18.2) 28/51 (56.6) 33/119 (27.7) 116/211 (55) <0.001 N of BC by Age (%) < 50 y 3/22 (13.6) 34/51 (66.7) 12/19 (63.1) 49/92 (53.3) <0.001 > 50 y MRI* Sensitivity 8/22 (36.4) 15/16** (93.7) 43/65 (66.1) 16/32 (50) 67/119 (56.3) /16 (93.7) NA*** N of BC by Age (%) < 50 y 6/6 (100) 6/6 (100) > 50 y Total Sensitivity 9/10 (90) 36/44 (81.9) 116/116 (100) 41/51 (80.4) 9/10 (90) 193/211 (91.5) <0.01 N of BC by age 50 y 14/22 (63.6) 51/51 (100) 19/19 (100) 84/92 (91.3) > 50 y 22/22 (100) 65/65 (100) 22/32 (68.7) 109/119 (91.6) Cortesi L., Int Journal Cancer 2018

41 % 67% % 21% % 10% 14% 0 Spain Italy France Australia Australia Austria USA Holland Razzaboni et al., Fam Cancer 2012

42 UNA METANALISI DEL 2015 HA RIPORTATO UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI AMMALARSI DI UN TUMORE MAMMARIO PARI AL 93%. De Felice F et al., Ann Surg Oncol. 2015

43 BRCA sottoposta a mastectomia profilattica POPOLAZIONE GENERALE (10%) BRCA (60-90%) -93%

44 La decisione di effettuare chirurgia profilattica deve prevedere: ed esecuzione preliminare del (genetista, oncologo, radiologo, senologo, chirurgo plastico, ginecologo) all intervento sia nella fase decisionale che successiva Formulazione di un che contenga una chiara ed esaustiva informazione soprattutto sulle complicazioni associate alla ricostruzione plastica mammaria, sull accettabilità e l impatto psicologico. Delibera ER 220/221, 2011

45 Primo 3 o + parenti affetti da neoplasia mammaria ( o 2 affetti da tumore mammario ed 1 da neoplasia ovarica) in 2 diverse generazioni Secondo 1 dei 3 casi deve essere parente di I grado degli altri 2. In caso di interposizione maschile ci può essere un rapporto di parentela diverso Terzo Almeno 1 caso di neoplasia mammaria deve essere diagnosticato prima dei 40 anni o deve essere bilaterale Federico et al., Breast Cancer Research and Treatment, 1999

46 1 3 parenti 2 Parentela di I grado 3 età 40 o TM bilaterale HBC / HBOC SHBC / SHBOC SHBC / SHBOC Criteri di Modena FBC / FBOC SFBC+ / SFBOC+ SFBC / SFBOC SFBC / SFBOC

47 TM diagnosticato a 35 anni TM and TO nella stessa paziente Tumore mammario maschile 2 parenti di I grado con TO in 2 generazioni 2 parenti con TO che non soddisfano I criteri per HOC EOBC BOC MBC HOC FOC

48 Federico M, BRCT 1999, Cortesi L., Genes, Chrom & Cancer 2000, Turchetti D, EJC 2000 CRITERI PER ACCEDERE AL TEST Breast Ovarian Cancer (BOC): Pazienti affette da BC e OC Hereditary Ovarian Cancer (HOC): 2 o più pazienti affette da OC, con parentela di I grado e su 2 diverse generazioni Sospetto ereditario per carcinoma mammario e/od ovarico (SHBOC): 3 o più pazienti affetti da BC e OC con parentela di I grado senza giovane età o bilateralità, oppure senza parentela di I grado e con giovane età o bilateralità Hereditary Breast/Ovarian Cancer (HBC/HBOC): 3 o più pazienti affetti da BC (e OC), di cui uno con BC entro i 40 anni o bilaterale e parentela di I grado tra i 3 individui Early Onset Breast Cancer (EOBC): Pazienti affette da BC entro i 35 anni di età Male Breast Cancer (MBC): Paziente affetto da BC maschile Familiare per carcinoma mammario e/od ovarico (FBOC): 3 pazienti affetti da BC ed OC senza essere HBOC o SHBOC Fortemente sospette per familiarità (SFBC+/SFBOC+/SFBOC): 2 parenti di I grado di cui 1 con età 40 anni o bilaterale oppure 1 paziente affetta da BC 40 anni o bilaterale e 1 da OC con familiarità di I grado oppure 1 BC e 1 OC con parentela di I grado Triple Negative Breast Cancer (TNBC) < 60 anni Carcinoma Ovarico Non Mucinoso e Non Border-line BRCAPRO o Tyrer-Cuzick > 40% in donna sana

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