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1 APPUNTI DI IGIENE E MEDICINA PREVENTIVA 1

2 1. Metodologia Epidemiologica Fonti dei dati epidemiologici I dati possono essere disponibili direttamente perché servono per adempiere a obblighi di legge, disponibili parzialmente o non disponibili (e necessitare di sistemi di raccolta ad hoc). Possono essere in forma aggregata (descrivono un fenomeno in un gruppo o in una popolazione) o individuali (riguardano misurazioni fatte su individui). Le fonti principali sono: Censimento Schede di morte Schede di nascita Notifica di malattie infettive Registri di patologia SDO Registri ospedalieri Dati socio-economici di popolazione Infortuni sul lavoro e malattie professionali Invalidità Assenze lavorative e scolastiche Parametri ambientali Ai fini epidemiologici, per rendere paragonabili i dati di incidenza e prevalenza delle malattie dei vari studi, è in uso la classificazione internazionale delle malattie. L OMS ha adottato la ICD X, che in Italia non viene ancora usata (dal 2000 è in uso la IX) per le difficoltà tecniche dell aggiornamento. E un sistema basato in classi e sottoclassi. Censimento Ogni 10 anni. Possono essere de jure (riguardano la residenza della popolazione) o de facto (riguardano la reale domiciliazione delle persone al momento della raccolta dati). Enorme massa di dati e soddisfano esigienze statistiche demografiche di qualunque natura. Schede di morte Compilate dal medico che accerta il decesso e contengono informazioni su: Tipo di morte (naturale o violente) Cause di morte (dalla remota alla ultima). E importante ai fini epidemiologici la causa iniziale di morte più che le terminali (quasi sempre cardiorespiratorie). Si utilizzano le codifiche ICD per permettere omogenità dei dati. Schede di nascita Complilate obbligatoriamente dopo ogni parto, e contengono sia informazioni personali e familiari, sia inerenti il parto (settimana di gestazione, peso, apgar, presentazione, malattie accertate). Compliate anche per i nati morti permettono di calcolare i tassi di mortalità infantile e le cause di morte infantile. In Italia è obbligatorio per il sanitario che assiste al parto e si chiama CedAP (Certificato di Assistenza al Parto), ultima revisione con DM 349/2001 Notifica di malattie infettive Prevista in italia fin dal 1934, è obbligatoria anche nel solo sospetto per una lista diffusa dal ministero della salute e periodicamente aggiornata. Serve sia per la gravità e l'importanza ai fini di una gestione sanitaria effice di alcune malattie rapide, sia per evidenziare l'andamento di forme epidemiche. 2

3 Fino al 1990 erani 71 patologie e incluse in una sola lista. Dal 1990 ci sono 5 classi con diverse modalità di segnalazione: Classe I: 13 patologie gravi peste, difterite, tetano, colera, polio, tifo...) o epidemiologicamente particolarmente interessanti (es. influenza con isolamento virale). Richiesta immediata (entro 12 ore dal sospetto) segnalazione alla USL e da qui al Ministero con dati circostanziati. Classe II: 25 patologie rilevanti perchè frequenti e passibili di interventi di controllo (meningiti, epatiti, CEI, parotite, alcune parassitosi). Segnalare entro 2 giorni Classe III: 5 patologie con particolari documentazioni richieste (AIDS, lebbra, malaria, Tbc, micobatteriosi non tbc) ognuna con particolari modalità di segnalazione Classe IV: tigna, pediculosi e scabbia, e tutte le tossinfezioni alimentari da segnalare solo se in forma epidemica Classe V: alcune malattie localmente previste dalle ASL e dalle polizie veterinarie solo se in forma epidemica. A questo sistema è affiancata, per patologie rilevanti, una serie di "sistemi sentinella" che effettuano controlli continui per esempio per le forme epidemiologiche degli esantemi infantili e diffondono continuamente i risultati. Meningiti e malattie veneree sono sottoposte a questi controlli. Fonti ospedaliere Cartella clinica: da molte informazioni nei singoli casi riguarda tutti i ricoveri ospedalieri. Deve essere conservata per almeno 20 anni. Sono spesso però poco attendibili per la soggettività di certe diagnosi e per la scarsità anamnestica. Si usano per lo più in medicina legale piuttosto che per la ricerca epidemiologica. SDO: dal 502/92 per le prestazioni DRG più affidabili per le indagini epidemiologiche, obbligatoriamente sottoposte al ministero della sanità. Riguardano gli acuti in assistenza ospedaliera, in DH e riabilitazione. Documento ufficiale per dimostrare le prestazioni erogate al paziente e ottenere il rimborso. Registri ospedalieri: raccolgono i dati delle prestazioni erogate da vari reparti (sale operatorie, sale parto...) e sono utili per raccogliere dati dettagliati su attività molto specifiche. Sono utili anche per analizzare fenomeni epidemici ospedalieri. Registri di patologia sistemi centralizzati per raccolta dati di una singola patologia. Il più importante è il registro tumori che in Italia è attivo su base provinciale. Occorre un sistema molto dettagliato e analitico di dati che permettono di evitare di includere due volte lo stesso caso (inserimento solo al primo ricovero) e di evitare di perdere dei casi. Altri registri di malattia attivi presso l`iss sono: Registro AIDS Registro assuntori ormoni della crescita Registro ipotiroidei congeniti Registro nazionale legionellosi Registro Creutzeldt-Jackob e malattie correlate Registro malattia di Gaucher Registro malattie rare Registro nazionale e regionale del sangue e del plasma Sistema epidemiologico integrato dell'epatite virale acuta Il sistema può ovviamente essere utilizzato per qualunque malattia. Reti Sentinella Sono utilizzate in supporto agli altri sistemi di notifica per malattie ad alta incidenza ma a bassa frequenza di segnalazione, e si basano sul coinvolgimento (in genere volontario) di figure come i medici di famiglia e i pediatri di base. Sono attive per esempio nei confronti dell influenza, del morbillo, dell Epatite B. Altre fonti di dati 3

4 Registri infortuni INAIL Dati INPS Dati delle assicurazioni private Dati assenze scolastiche Dati dei medici e dei pediatri di base Dati di altro genere raccolti da ISTAT ed enti statistici pubblici e privati. Le misure epidemiologiche Tipi di misure Descrittive: termini assoluti di eventi che si verificano di un dato fenomeno. Rapporto: relazione fra un evento e un altro. Odds: rapporto fra le probabilità di due eventi' Proporzione: rapporto in cui il numeratore è incluso nel denominatore e varia da zero a uno. Tasso: proporzione che si riferisce ad uno specifico intervallo di tempo. Incidenza e prevalenza Prevelenza: rapporto fra i casi presenti e la popolazione esistente in un dato momento. Prevalenza puntuale: numero di casi di malattia esistenti / popolazione residente in quel momento. Proporzione. Prevalenza periodale: numero di soggetti che sono stati ammalati in (un qualsiasi momento di) un intervallo di tempo / popolazione media di quel periodo Proporzione (non ha il t al denominatore); a differenza dell'incidenza prende in considerazione anche i casi già noti all'inizio del periodo. Incidenza: numero di nuovi casi di una malattia in un periodo t/ numero di persone a rischio in un periodo t Tasso. Le persone a rischio sono solo quelle suscettibili di ammalare, nell'incidenza non si considerano i già malati (nella prevalenza si). Nell'incidenza si considerano solo i casi insorti dopo l'istante t0 (nella prevalenza anche quelli già presenti). Tipi di incidenza Incidenza cumulativa: incidenza di un gruppo (coorte) a rischio seguito per un tempo t. Detta anche rischio di malattia. E' una proporzione e non un tasso perchè il denominatore è dato solo dal numero delle persone all'inizio del follow up non dalle persone / tempo. Incidenza persona/tempo: incidenza di malattia in una coorte dinamica (ossia in un gruppo di persone che possono entrare e uscire dal follow up durante lo studio). Si calcola con il numero di nuovi casi osservati / numero totale di periodi di osservazione. Cioè se si hanno 3 casi su 10 persone che sono state osservate 5 per 1 anno e 5 per 2 anni, si ha una incidenza persona/tempo di 3/15 (0,2). Significa che in ogni unità di tempo ogni persona ha il 20% di possibilità di ammalarsi. Tasso di attacco: numero di nuovi casi di malattia infettive in un tempo t pari al periodo di incubazione massimo / esposti al contagio. Rapporti fra I e P Incidenza è l'andamento del fenomeno nel tempo, prevalenza è la situazione statica. Un incremento di prevalenza significa che ci sono più malati di quella malattia, ma se non c'è un contemporaneo aumento di incidenza significa un miglioramento della prognosi per riduzione della mortalità. Tuttavia lo stesso effetto si ottiene quando si ha un miglioramento dei sistemi diagnostici che permette un incremento della prevalenza per la scoperta di casi che prima sfuggivano. Durata = Prevalenza / Incidenza (purché il tasso di incidenza sia stabile, e la malattia sia cronicodegenerativa con percentuale trascurabile di guarigione) 4

5 Il rapporto P/I è indicativo della durata media in anni delle malattie (purchè l'incidenza sia stabile). La morbosità incidente e la morbosità prevalente sono sinonimi di incidenza e prevalenza. Morbilità rapporto fra giornate di assenza per malattia e giornate lavorative effettuate in % Tassi di mortalità Tasso grezzo di mortalità: numero di morti in un tempo t / popolazione a metà del tempo t Tasso specifico di mortalità : come il tasso grezzo ma con numero di morti per una causa specifica. Tasso di mortalità infantile: morti di età inferiore ad un anno / nati vivi nello stesso anno x 1000 Tasso di mortalità neonatale morti nei primi 28 gg / nati vivi nello stesso anno x 1000 Precoce: morti nella prima settimana Tardiva: dalla prima alla quarta settimana Tasso di mortalità perinatale (Nati morti dopo la 28' settimana + morti nella prima settimana di vita) / nati (morti e vivi) nello stesso anno x 1000 Tasso di mortalità post-neonatale Morti fra il 29' giorno e l'anno di vita / nati vivi nello stesso anno x 1000 Tasso di natimortalità nati morti > 28 settimane / nati morti e vivi nello stesso anno x 100 Tasso di sopravvivenza Numero di pazienti ancora vivi dopo n anni dalla diagnosi di una determinata malattia / numero di casi diagnosticati della stessa malattia x 100 Tassi di fecondità e riproduttività Tasso di natalità Numero di nuovi nati in un anno / popolazione a metà anno x 1000 Tasso di fecondità generale numero di nati vivi / popolazione fertile femminile (15-49 anni) Tasso di fecondità specifica Numero di nati vivi / popolazione femminile in una determinata fascia di età Tasso di fecondità totale Sommatoria dei tassi di fecondità specifici per ogni anno compreso fra 15 e 49 e fornisce il numero di figli per donna fertile. Tipi di tassi Grezzi: non tengono conto delle caratteristiche specifiche della popolazione (età, sesso, razza...) Specifici: si riferiscono ad uno specifico sottogruppo, o ad una causa di morte, o ad un gruppo di cause. 5

6 Tassi standardizzati: tassi adattati per poter confrontare i tassi relativi a due gruppi di popolazione diverse. Tavole di mortalità Studio ecologico di popolazione che segue un gruppo di persone dalla nascita alla morte, annotando il numero di sopravvissuti: Età N vivi N morti Prob. vita Prob. morte ,4 15, ,0 2, ,5 1, ,3 6, ,7 827,3 90 > ,0 La probabilità di morte fino all intervallo successivo è data dal rapporto fra il numero di morti nell intervallo considerato e la numerosità della popolazione all inizio dell intervallo. La probabilità di vita fino all intervallo successivo è data dal rapporto fra il numero di vivi alla fine e all inizio dell intervallo. La somma delle due probabilità è ovviamente 1. Standardizzazione delle misure epidemiologiche Metodica che permette il confronto di due misure dello stesso parametro riferite a due diversi gruppi eliminando l'influenza di fattori derivanti da altre differenze nei due gruppi. Standardizzazione diretta Verifica del numero di morti per malattia che si avrebbero se la distribuzione per età fosse la stessa. Si procede calcolando il tasso di mortalità per fasce d'età delle popolazioni A e B, e moltiplicando poi i tassi per il numero standard (fornito in apposite tabelle dall'oms) di popolazione per ogni classe e si ottengono i casi attesi per fascia d'età. Si effettua poi la somma dei casi attesi di tutte le classi, si divide per la somma totale della popolazione standard e si ottiene il tasso standardizzato di mortalità. Standardizzazione indiretta Il metodo è identico, ma per calcolare i casi attesi per ogni fascia d'età si utilizzano i tassi standar per singole classi d'età e la numerosità delle fasce reali delle popolazioni A e B. Utilizzando i casi attesi calcolati con il metodo indiretto si può fare il rapporto standardizzato di mortalità (casi osservati / casi attesi). Questo indicatore è una misura della differenza fra la mortalità della popolazione attualmente osservata e quella che si osserverebbe sulla stessa popolazione se i tassi di mortalità per fasce di età fossero quelli della popolazione di riferimento (standard). Indicatori Sanitari Per Indicatore si intende: una caratteristica misurabile di un individuo, ambiente o popolazione che è associata ad un fenomeno non direttamente misurabile. Le variazioni del fenomeno sono descritte in maniera proporzionale dalle variazioni dell indicatore. L OMS ha definito i seguenti indicatori: Di sopravvivenza: o speranza di vita alla nascita 6

7 o Tutti i tassi di mortalità descritti sopra Dello stile di vita: o consumo di alcool e tabacco o percentuale di non fumatori per età, sesso e classi sociali o uso di droghe o percentuale di gravidanze prima dei 15 anni o incidenza di malattie sessualmente trasmissibili o numero di persone iscritte ad associazioni sportive Di qualità della vita: o proporzione di invalidi per età o incidenza di malattie a trasmissione oro-fecale o indici che valutano lo stato delle abitazioni, in relazione a: acqua potabile, energia elettrica, smaltimento dei rifiuti o percentuale di persone esposte a livelli determinati di inquinanti ambientali o percentuale di bambini sotto determinati livelli di nutrizione per età o peso alla nascita (in gruppi selezionati) o assenteismo da scuola e dal lavoro o criminalità o tassi di educazion o percentuale di soddisfazione del livello di salute o percentuale di persone sopra i 70 anni con basso livello di dipendenza o QUALY (aspettativa di vita di un soggetto (in anni) x coefficiente di qualità della vita. Il coefficiente è zero considerando la morte, 1 se si considera la perfetta salute, negativo se si considera uno stato di malattia. Questo indice valuta contemporaneamente la qualità e la quantità della vita. o DALY (disability adjusted life year) complesso indicatore che esprime la quantità di vita in salute perduta per tutte le cause, dalla morte alla disabilità. Esprime quindi il tempo in salute perduto sia per mortalità precoce che per disabilità (numero di anni di vita in buona salute persi per mortalità precoce o per disabilità) Del livello socio-economico o PIL o proporzione del PIL per la spesa sanitaria o Distribuzione dei redditi o percentuale di spese sanitarie sostenute da governo, assicurazioni, privati, altro o Percentuale di persone in condizioni di povertà o Disoccupazione Dell assistenza sanitaria o Tasso di ospedalizzazione (ricoveri in un anno / popolazione residente x 1000) o Durata media della degenza (giornate effettive di degenza / ricoveri in un anno) o Tasso di occupazione dei posti letto (giornate di degenza in un anno / numero di posti letto x 365) o indice di rotazione del posto letto (intervallo di turnover): periodo di tempo, in giorni, che intercorre fra la dimissione di un paziente e la successiva ammissione di un altro. (Giornate di degenza teoriche giornate di degenza effettive) / numero di ricoverati o indice di case mix: frequenza relativa di pazienti con determinate caratteristiche sul totale degli assistiti in un intervello di tempo L Organizzazione Mondiale della Sanità, al fine di raccogliere dati sullo stato di salute delle popolazioni e di verificare i risultati raggiunti dai programmi di intervento, ha distribuito agli Stati (1990) un prospetto di Indicatori della Salute con voci dettagliate e significative. 7

8 INDICATORI DI PROGRESSO NEL CAMPO DELLA MEDICINA DI PRIMO INTERVENTO: Percentuale di popolazione che ricorre al Sistema Sanitario Nazionale passando attraverso la medicina di primo intervento; Percentuale di primi contatti con gli specialisti attraverso la medicina di primo intervento; Numero di medici operanti esclusivamente nei servizi di medicina di primo intervento; Numero di personale non medico, distinto in categorie (infermieri, operatori sociali, ecc.) operanti nella medicina di primo intervento; Percentuale di infermieri che lavorano esclusivamente in ospedale; Percentuale della spesa sanitaria assorbita dai prodotti medicinali di primo intervento. DISPONIBILITÀ DEI SERVIZI: Rapporti tra risorse e popolazione (medici, infermieri, ambulatori, posti letto); Disponibilità media giornaliera dei servizi di medicina di primo intervento; ACCESSIBILITÀ DEI SERVIZI: Tempo medio tra il verificarsi di una emergenza (incidenti, infarto, ecc.) e l intervento sanitario appropriato; Percentuale di popolazione con possibilità di accesso a centri di medicina di primo intervento, distinta in base alla distanza da questi (15, 30, 60 minuti o più); Indicatori di intasamento dei servizi (numero di persone in lista di attesa). UTILIZZAZIONE DEI SERVIZI: Tassi di occupazione per tipo di servizio; Percentuale di bambini vaccinati contro malattie specifiche; Durata della degenza ospedaliera; Costo per unità di servizio Rapporti di causa ed effetto Relazioni causali Associazione: grado di dipendenza statistica di due fenomeni osservati. Può essere: 1. Non causale (anche detta spuria o artificiale). Circostanza esterna o fattore di confondimento 2. Secondaria o indiretta. Due eventi in relazione fra loro perchè entrambi originati da uno stesso fattore causale. Esempio; BPCO e cancro al polmone, entrambe originate dal fumo. Mancano infatti fra l'una e l'altro una linea temporale adeguata. 3. Causale diretta: rapporto di causa effetto certo che corrisponde a ben determinate caratteristiche: sequenza temporale: il fr deve sempre precedere l'insorgenza della malattia plausibilità biologica (anche se alcuni meccanismi non sono del tutto conosciuti e non si può escludere la causalità in assenza di spiegazione certa del fenomeno). Forza dell'associazione: rapporto di causa ed effetto, misurato in genere con il RR, che è anche proporzionale alla probabilità di relazione causale di malattia. Consistenza: presenza di un rapporto di associazione positivo in diverse condizioni (vari studi, vari ambienti). In genere viene valutata con la meta-analisi, e osservando se ci sono bias o distorsioni Relazione dose risposta (strettamente legata alla forza di associazione), ma non quantificabili per variabili dicotomiche (tutto o nulla, come il sesso o la razza) Reversibilità: dove possibile riduzione o regressione del rischio alla rimozione del fattore 8

9 Assenza di fattori di confondimento Specificità dell associazione Coerenza di più studi epidemiologici Era stata prevista anche la specificità di azione ossia la caratteristica per un fr di avere un solo effetto sulla salute, ma questo vale quasi solo per le malattie infettive. Caratteristica dei fattori causali è di essere fattori eziologici (necessari e sufficienti a produrre una conseguenza) oppure dei fattori di rischio. Questi in genere non sono nè necessari nè sufficienti specialmente per quanto riguarda le patologie cronicodegenerative multifattoriali. I fattori di rischio sono associazioni causali di una malattia, non eziologiche, che possono essere: predisponenti: aumentano la suscettibilità verso una patologia Precipitanti: facilitano il definitivo instaurarsi di una patologia in un individuo suscettibile Rinforzanti: aggravano una condizione di malattia già esistente o ne condizionano la durata e la prognosi La valutazione del rapporto causa effetto di associazioni di vari fattori di rischio richiede metodologiche complesse come l'analisi multivariata. I fattori di rischio associandosi possono avere effetti di sinergismo di rischio sia positivo (la forza dell'associazione dei due insieme è maggiore della somma aritmetica delle due forze isolate) che negativo (la forza di associazione combinata non raggiunge la sommatoria delle signole). Rischio assoluto Incidenza di una malattia all'interno di un gruppo esposti ad un fattore di rischio. (Iexp) Rischio relativo (RR) E' il rapporto fra l'incidenza degli esposti ad un fattore di rischio e l'incidenza dei non esposti ad un fattore di rischio. E' una misura della forza di una associazione. A seconda del tipo di studio si potranno avere rapporti fra incidenze cumulative, persona tempo, o fra tassi di mortalità. (Iexp/Inex) Misure di impatto negli esposti Rischio attribuibile individuale (RAI o RA) Rischio aggiuntivo che hanno gli esposti rispetto ai non esposti. Si misura come incidenza degli esposti - incidenza nei non esposti È una misura dell'impatto di un fattore di rischio nella popolazione degli esposti. (Iexp Inex) Rischio attribuibile negli esposti (RAE) Come il RAI ma espresso come percentuale rispetto all'incidenza negli esposti (Iexp - Inonex) / Iexp E misura la quota percentuale di malati che potrebbero essere evitati fra gli esposti dalla rimozione del FR. Numero Necessario da Trattare (NNT) Inverso del RA (1/RA). Numero di soggetti da trattare con il trattamento considerato (l assenza del quale produce un determinato RA) per risparmiare un caso. Misure di impatto nella popolazione Rischio attribuibile di popolazione (RAP) Numero totale di casi evitabili nell'intera popolazione rimuovendo il fattore di rischio. E' semplicemente il prodotto del RAI x P (prevalenza del FR nella popolazione) 9

10 Frazione eziologica del rischio (FE) Rapporto fra RAP / I totale nella popolazione Rappresenta la frazione di malati di una malattia in tutta la popolazione dovuta al fattore di rischio in esame. Odds Ratio (OR) È un metodo per calcolare la forza della associazione quando lo studio in esame non consenta di calcolare l'incidenza nel tempo (studi di prevalenza o caso/controllo). Si misura tramite il rapporto fra: (mal exp x nonm nonexp) / (non mal exp x mal non exp). Le categorie al denominatore sono quelle che supportano l'ipotesi dell'associazione causale fra malattia e FR (esposti che si sono ammalati e non esposti che non si sono ammalati). Al denominatore i casi che sono discordi. Sia il RR che l'or possono essere valutati con i loro intervalli di confidenza per valutare la loro significatività statistica. L OR e il RR sono paragonabili per malattie poco diffuse nella popolazione. L OR varia fra 0 e infinito, essendo un rapporto di probabilità. Il RR invece varia fra o e infinito perché è un rapporto di incidenze. Tali intervalli di confidenza devono avere un limite superiore > 1 per essere significativi. Misura dell intervallo di confidenza dell OR ES = a b c d Y = loge OR (1,96 ES) Z = log OR + (1,96 ES) IC = e y e e z Il parametro ES è l errore standard dell OR considerato. 1,96 è il valore della distribuzione per alfa = 5%, si può prendere un valore diverso sulle apposite tavole. ODDS di esposizione Probabilità dei casi di essere stati esposti e dei controlli di essere stati esposti in uno studio casocontrollo. Si calcolano: A/C = odds dei casi B/D = odds dei controlli 10

11 Gli studi epidemiologici Modalità di classificazione Sperimentali: lo sperimentatore induce delle variabili (terapeutiche o di altro tipo) in un gruppo e non in un altro (controllo) allo scopo di verificare l'effetto di tali variabili. Prevedono sempre un gruppo di controllo. Possono essere: Sperimentazioni cliniche: valutazione dell'effetto di un intervento terapeutico in pazienti affetti da una o più determinate patologie Sperimentazioni sul campo: valutazione di uno o più interventi preventivi rivolti a gruppi piccoli di soggetti sani Sperimentazione su comunità: interventi preventivi su comunità Osservazionali: lo studio non prevede variazioni delle condizioni originali dei due gruppi ma solo osservazione Nell'ambito degli studi osservazionali si distinguono: Ecologici (una volta detti descrittivi), analisi di dati aggregati (ossia di un gruppo esteso, non di una singola persona) derivati da statistiche di popolazione. Su mortalità, incidenza e distribuzione dei fattori di rischio. Tutti gli altri studi osservazionali si basano su dati individuali e sono detti analitici Trasversali o di prevalenza: indagini istantanee sulla prevalenza di un fattore o di una malattia sulla popolazione o su un gruppo ristretto di popolazione. Caso-controllo: valutazione dei fattori di rischio delle malattie attraverso la selezione di due gruppi: malati (casi) e sani (controlli), e la valutazione della pregressa esposizione a fattore di rischio. A coorte (follow-up): selezione di un gruppo di esposti e di un gruppo di non esposti e valutazione dell'incidenza di una malattia. Possono essere prospettivi o retrospettivi (riferiti a dati passati, coorti storiche). Studi epidemiologici ecologici Semplici analisi dei dati aggregati derivanti dalle comuni statistiche e fonte dei dati. I dati aggregati sono anonimi e non creano problemi di privacy. Sono distinguibili in studi descrittivi semplicemente, o in studi di correlazione (ad esempio fra dati di incidenza / prevalenza e distribuzione dei fattori di rischio). Servono per analizzare la situazione prima di procedere con uno studio ad hoc su dati individuali. Si chiama analisi per coorti la presentazione di dati riguardanti riferiti ad una popolazione nata in un determinato intervallo. Altro tipo diffuso sono gli studi su popolazioni migranti che servono per verificare il diverso impatto dei fattori genetici e ambientali sullo sviluppo di una malattia, o anche il rapporto fra determinati fattori ambientali e comportamentali (variabili climatiche VS stili di vita). Viene in genere effettuata valutando l'andamento dell'incidenza nella popolazione migrante in riferimento all'incidenza della popolazione residente. Naturalmente va tenuto conto dell'età della migrazione, del livello di adeguamento agli stili di vita, del tempo trascorso... Gli studi ecologici rappresentano in genere un primo approccio che serve a formulare ipotesi da verificare con successivi studi. Sono facilmente eseguibili e di basso costo, i dati sono disponibili in grandi quantità e spesso molto accurati, ma c'è alto rischio di bias, non c'è modo di verificare i dati a livello individuale, ed è impossibile verificare i dati. 11

12 Studi epidemiologici trasversali Detti anche di prevalenza. Analisi della situazione statica di un gruppo definito per la distribuzione di una condizione specifica al suo interno. Rapido, poco costoso e immediato. Poco utile per condizioni rare nella popolazione, oppure che durano poco (malattie infettive) mentre è molto usato per le malattie croniche degenerative. In genere si calcola la prevalenza puntuale e non quella periodale (che si usa negli studi longitudinali) ma esistono studi di prevalenza con raccolta di informazioni a ritroso per il periodo di interesse. Hanno poco valore nel rilevare associazioni fra malattia ed esposizione a fattori di rischio, proprio per la loro natura di indagine localizzata nel tempo. Però assumono valore quando si considerano dei fattori di rischio stabili e costituzionali (fenotipo, particolari genotipi...), e in questi casi si procede come per uno studio caso/controllo. Il rischio relativo non si può calcolare negli studi di prevalenza e quindi si stima con l'or. Censimenti e campagne di screening sono anch'essi studi trasversali. Studi caso controllo Analisi "retrospettiva" dell'effetto di un fattore di rischio sull'insorgenza di malattia. Si usano per ottenere dati più rapidamente e con minor costo rispetto agli studi longitudinali, e per malattie anche poco frequenti data la possibilità di selezionare i casi. Si considerano sempre i due gruppi (i casi e i controlli), ed è essenziale la selezione corretta e omogenea dei due gruppi, attraverso dati attendibili e criteri oggettivi e dettagliati di inclusione ed esclusione. Si preferisce selezionare i casi incidenti (nuovi casi) piuttosto che quelli prevalenti (perchè i casi di lunga durata potrebbero essere tali per particolari caratteristiche di malattia che la rendono meno grave). Il matching è il metodo in cui ad ogni caso si associa un controllo il più omogeno possibile per età, sesso, luogo di nascita, abitudini e stile di vita ma che non abbia la malattia. Questo è molto più importante che la rappresentatività di casi e controlli rispetto alla popolazione generale. Ovviamente le variabili appaiate fra casi e controlli non potranno essere studiate come possibili fattori coinvolti nello sviluppo della malattia. In genere quindi si usa un gruppo di controllo che ha caratteristiche globali simili a quelle del gruppo casi (stessa età media, stessa distribuzione dei sessi) ma diverso nelle condizioni presupposte correlate con la malattia. Il rapporto fra casi e controlli può essere di 1:1 ma anche 2 o 4 a 1 a seconda delle circostanze. I casi e i controlli in genere sono presi in ospedale, per via della disponibilità maggiore di dati e la presenza fisica dei pazienti da intervistare; in alternativa si usano controlli della stessa famiglia o dello stesso gruppo sociale e locale. I casi dovrebbero essere idealmente un sottoinsieme dei controlli, in quanto i controlli dovrebbero essere soggetti a rischio di quella malattia ma non malati. Migliore riduzione della variabilità campionaria si ha quando i controlli sono 5-6 volte i casi. L'analisi consiste nel vedere come casi e controlli siano stati esposti in passato ai fattori di rischio (esposizione qualitativa se variabile tutto o nulla, o quantitativa, ad esempio numero di sigarette fumate). Il confronto anche qui è un confronto di prevalenze e quindi si calcola con l'or per variabili qualitative, oppure per il confronto fra medie (t di student) per variabili quantitative. Rispetto agli studi longitudinali sono meno affidabili per la possibilitàdi verificare correttamente i dati passati e di esposizione, per l'interpretazione soggettiva dei dati, e per la difficoltà dovuta all'impossibilità di effettuare misurazioni di incidenza e di rischioo relativo. Studi epidemiologici a coorte (longitudinali) 12

13 Sono gli unici che calcolano le misure che includono il tempo come misura (incidenza, rr, tassi di mortalità). Due gruppi diversi per la caratteristica o fattore di rischio in studio vengono seguiti per un periodo di tempo adeguato e si misura l'incidenza della malattia in quel periodo di tempo. Bisogna controllare attentamente che il tipo e livello di esposizione rimanga stabile durante lo studio. Non vanno bene per malattie poco frequenti o con lunghissimo periodo di latenza fra esposizione e sviluppo clinico. Per risolvere questi problemi di lungheza temporale esistono gli studi a coorti storiche, in cui si considera l'esposizione già avvenuta e l'incidenza si misura durante lo studio. I dati principali riguardanti le esposizioni lavorative sono i registri di fabbrica. Quando la coorte non è stabile si calcola l'incidenza persona / tempo, ossia relativa al numero di casi riferito al totale dei periodi di controllo dei soggetti. Sono i migliori per stimare con esattezza il rischio relativo e le associazioni fra un fattore e la malattia. Sono tutavia costosi e durano a lungo, richiedono costante sorveglianza e omogeneità di rilevazione dei dati per lungo periodo. Non vanno bene per malattie rare. Studi sperimentali preventivi sul campo: interventi preventivi su soggetti non malati ma esposti ad un fattore di rischio. Possono avere un gruppo di controllo che sia il più omogeneo possibile sul quale non verrà effettuato nessun intervento preventivo. L'assegnazione ai due gruppi dovrà essere randomizzata. A differenza degli studi su comunità l'intervento preventivo viene effettuato sui singoli pazienti e non sulla comunità. Di comunità: identico ai precedenti ma l'intervento viene effettuato a livello di comunità (esempio clorazione delle acque, o campagne mirate di prevenzione sanitaria). La randomizzazione non è attuabile, ma si sceglie di confrontare regioni che abbiano una distribuzione simile della malattia in studio. Studi sperimentali terapeutici (sperimentazioni cliniche) Indagini su volontari sani o malati per confrontare la diversa efficacia di trattamenti terapeutici o procedure di intervento, fra loro o contro placebo. A questi studi appartiene la sperimentazione sul campo dei nuovi farmaci, che si articola in 4 fasi: 1. Primi studi limitati su volontari sani allo scopo di determinare le caratteristiche farmacologiche della molecola in questione, sicurezza, stabilire i dosaggi ottimali 2. Studi terapeutici pilota su un piccolo campione di volontari malati. Validare gli schemi terapeutici e defiire il rapporto dose/risposta e la posologia efficace 3 Sudi randomizzati su gruppi di pazienti numerosi, comparazione con altri trattamenti già in uso, definizione degli effetti collaterali. In genere sono randomizzati e in doppi cieco e forniscono la sperimentazione clinica controllata vera e propria. Precedono la commercializzazione del farmaco. 4. Studi di farmacosorveglianza e miranti ad identificare nuove vie di somministrazione e nuove indicazioni, oltre all'identificare effetti collaterali. In Italia le procedure di registrazione dei farmaci inclusa la sperimentazione è subordinata all'aifa. Se le condizioni etiche e scientifiche lo consentono i pazienti di un gruppo possono non venire sottoposti a nessun trattamento o assumere placebo. Quando il paziente non è al corrente se sta assumendo farmaco o placebo si chiama studio in singolo cieco. Doppio cieco è quando nè il medico nè il paziente sono a conoscenza del gruppo di trattamento o di controllo. Triplo cieco è quando non è al corrente della distribuzione per gruppi nemmeno chi elabora i dati. La valutazione etica degli studi clinici sul farmaco sono subordinate all'aifa e ai comitati etici delle ASL. Sono condizioni imprescindibili: 13

14 Presenza di buone ragioni scientifiche per iniziare a sperimentare un nuovo trattamento rispetto al precedente, in assenza di una sicura evidenza di superiorità di un trattamento rispetto ad un altro. Paziente informato e consensiente, con formulazione di un consenso informato scritto Se emerge che un trattamento è migliore dell'altro durante la sperimentazione questa si conclude e a tutti i pazienti viene garantito equo accesso al trattamento migliore Ragionevole certezza che il trattamento non sia nocivo Rispetto delle comuni norme morali ed etiche di rispetto del paziente (privacy, comfort, sicurezza). Aspetti e modalità di esecuzione degli studi epidemiologici Ogni studio epidemiologico prevede diverse fasi sequenziali: Disegno Conduzione analisi dei risultati conclusioni Pubblicazione e diffusione dei risultati Gli obbiettivi della ricerca devono essere chiari e univoci, così come dettagliata deve essere la descrizione di tutte le procedure operative routinarie e in caso di eventi avversi o particolari che si possono prevedere nel corso dello studio. Definizioni: Popolazione bersaglio: popolazione alla quale verranno estrapolati i risultati conclusivi dello studio Popolazione base dello studio: popolazione omogenea a quella bersaglio fra cui si scelgono i soggetti da campionare Campione: popolazione che emerge al termine del campionamento Partecipanti: soggetti sui quali si esegue lo studio (popolazione campionata meno i soggetti inadatti allo screening iniziale o che non hanno dato il consenso) Le popolazioni in esame possono essere chiuse se non subiscono nessuna variazione durante lo studio (eccetto abbandono o morte), dinamiche se i partecipanti entrano ed escono dallo studio durante il suo svolgimento. Il campionamento è la definizione del campione da utilizzare per lo studio. Si deve considerare sia la popolazione intera per la quale le conclusioni dovranno essere applicabili sia le caratteristiche del campione da selezionare. Si deve avere un metodo che consenta paritariamente a tutti i membri della popolazione di riferimento di essere ammessi nel campione con la stessa probabilità. Tale procedura si chiama randomizzazione. Il campione random può essere: Semplice: tutti gli individui vengono inclusi nel campione con la stessa probabilità Stratificato: la popolazione viene divisa in sottogruppi (esempio classi di età) e da essi vengono estratti i campioni in proporzione uguale a quella dei sottogruppi nella popolazione generale A cluster: dividere la popolazione in gruppi più semplici da raggiungere (abitanti di una via o di un edificio). Si randomizza scegliendo a caso un numero di queste unità. Meno affidabile ma più facile Esiste anche il campionamento sistematico che consiste nel prendere ad esempio tutte le persone con un iniziale del cognome, qualora la randomizazione non sia fattibile. Maggiore è la numerosità del campione maggiore sarà la significatività statistica dello studio. Modalità di raccolta dei dati 14

15 Utilizzo di documenti già esistenti (cartelle cliniche o registri ospedalieri) che permettono di raggiungere anche soggetti non accessibili. Sono possibili problemi di accurateza, codifica e completezza delle informazioni. Misurazioni personali e ambientali: i parametri utili allo studio vengono direttamente ricavati dalla persona (analisi del sangue o esami strumentali) e dell'ambiente. C'è sempre una certa soggettività nelle misure qualitative che dipende dall'operatore. Questionari postali: economici e veloci ma poco affidabile con un 20-30% di adesioni. Possibile che chi non risponde abbia caratteristiche dissimili a quelle degli altri, mancanza di controllo sulla attendibilità delle risposte Intervista faccia a faccia; maggior rispondenza per il ruolo attivo dell'intervistatore, ma è macchinoso e costoso e non sempre i dati sono oggettivi Intervista telefonica è un buon compromesso fra i due metodi con buona rispondenza e costi contenuti. Consegna del questionario e ritiro da parte di un incaricato. Altro sistema per incrementare l'affidabilità del questionario senza elevare troppo i costi Studi pilota Studio eseguito su un campione ridotto prima di uno studio definitivo allo scopo di collaudare le procedure di indagine e di raccolta dati ed evidenziare possibili probelmi. Si usa per studi impegnativi e costosi soprattutto quando non si sono mai fatti prima indagini simili. È dispendioso ma garantisce una migliore affidabilità dei risultati. Aspetti etici e privacy Consenso esplicito, rispetto delle leggi e normative vigenti, codici deontologici e prescrizioni di eventuali organi di vigilanza. La legge 675/96 sul trattamento dei dati perosonali prevede adempimenti particolari sulla conservazione e l'accessibilità dei dati così detti sensibili (dati personali, riguardanti lo stato di salute e il comportamento personale), necessità di consenso informato anche quando qualcuno non è direttamente coinvolto, protezione degli archivi informatici e possibilità di chiedere in qualunque momento la cancellazione dei dati. Sono state successivamente previste delle semplificazioni in particolare in relazione alla necessità di ottenere l'autorizzazione da tutti i soggetti coinvoli negli studi con dati aggregati che non è necessaria (dl 281 e 282 /99) per gli studi previsti dal psn o da leggi regionali. I comitati etici locali sono stati istituti già dal 1997 in tutte le ASL e sono composti da esperti multidisciplinari nominati dal direttore sanitario. Esprimono parere vincolante e richiesto sull'opportunità o meno dei protocolli di ricerca. Dal dl 211/2003 è entrato in vigore l'applicazione delle norme di buona pratica clinica nella sperimentazione clinica dei medicinali. Il processo si articola nelle seguenti fasi: identificazione degli obiettivi scelta del tipo di metodologia conduzione dello studio analisi dei risultati conclusioni pubblicazione Analisi dei dati epidemiologici Variabili qualitative: è presente un parametro non numerico e quindi che può essere divisibile in altre categorie (tipo i colori) oppure tutto o nulla. Variabili quantitative: siesprimono con un parametro numerico 15

16 Variabili continue: possono assumere qualunque valore in una scala anche decimale Variabili discrete: composte di unità minime non separabili (numero di pazienti) Archiviazione dei dati epidemiologici Oggi è esclusivamente informatizzata. Sono divisi in file ognuno dei quali contiene le osservazioni effettuate sottoforma di record (uno per osservazione). È improtante che esista un sistema di codifica univoco e omogeneo per le variabili da inserire in modo che i dati possano in seguito essere confrontati ed analizzati. Valutazione dei dati epidemiologici Validità: o accuratezza, vicinanza della misura rispetto al valore reale da misurare. Quella interna riguarda la vicinanza della misura rispetto alla realtà del campione studiato, quella esterna riguarda la possibilità di generalizzare i dati su altre realtà non prese in considerazione (dipende dal campionamento) Precisione: livello di dettaglio con cui la misura descrive il fenomeno Riproducibilità: assenza di variazione allorquando si ripete la misura. Esistono poi degli importanti parametri per la valutazione dei test di screening: Sensibilità Proporzione fra positivi e realmente malati: p / (vp + fn). Test sensibile fa pochi falsi negativi Specificità Proporione fra negativi e realmente sani; n / (vn + fp). Test specifico fa pochi falsi positivi. Le distribuzioni fra i malati e i non malati si sovrappongono quando si prende in considerazione un parametro per effettuare il test. La sensibilità e la specificità sono quindi inversamente proporzionali e il loro rapporto dipende anche la scelta del cut off che consente di assegnare al gruppo positivo un risultato. Questo dipende molto anche dal tipo di malattia che si considera, quando è più o meno auspicabile avere dei falsi positi piuttosto che dei falsi negativi. Valore predittivo positivo Quale percentuale dei positivi è effettivamente malata (stima della prevalenza). VPP = vp / tutti i p (vp + fp) Il valore predittivo positivo esprime anche la probabilità post-test di malattia, dato un risultato positivo. Questo valore tende, per valori di sensibilità e specificità costante, ad aumentare quanto maggiore è la prevalenza della malattia. Vale a dire che, se la malattia è molto diffusa nella popolazione, un risultato positivo nel test è molto verosimile, quindi il suo valore predittivo positivo è maggiore. Valore predittivo negativo Quale percentuale fra i negativi è effettivamente sana (1-stima della prevalenza) VPN = vn / tutti i n (vn + fn) 1-VPN esprime la probabilità post test di malattia, dato il risultato negativo. Anche questo valore tende ad aumentare con la prevalenza di malattia, per gli stessi motivi discussi sopra. Effetto del risultato del test: All aumentare e al diminuire della prevalenza, per valori estremi, la probabilità a priori diventa ovvia: se la prevalenza della malattia nella popolazione è del 100% tutti sono ammalati, se è dello 0% tutti sono sani. Quindi il VPP e 1-VPP tendono ad essere del 100% nella situazione di prevalenza = 1, e dello 0% nella 16

17 situazione di prevalenza uguale a zero. Per questi estremi, la prevalenza vera e il valore predittivo del test assumono lo stesso Per valori intermedi di prevalenza, si ha il massimo disaccordo fra la prevalenza reale e quella stimata dal test: in questi casi si ottiene il massimo valore dei parametri indicati nella figura successiva con A e B, che rappresentano rispettivamente l effetto del test positivo e l effetto del test negativo. Questi parametri rappresentano una misura di quanto un risultato, positivo o negativo, fa variare il percorso clinico sul paziente che era stato programmato sulla base della probabilità a priori. Limiti di confidenza Limiti entro i quali è compreso il parametro misurato con una certa percentuale P di sicurezza. L'ampiezza dell'intervallo di confidenza dipende dalla variabilità campionaria e quindi dalla numerosità del campione. Meta-analisi Tecnica che consente di sommare i risultati di più studi epidemiologici per ottenere un risultato cumulativo. Ovvia al limite che i singoli studi, per riduzione del campione, hanno di significatività statistica. Sui risultati delle varie meta-analisi si basano i criteri della EBM. cercare studi con protocolli di indagine simile. Si deve fare una revisione strutturata della letteratura per Si rappresentano graficamente tutti gli studi come una linea orizzontale di ampiezza pari all'intervallo di confidenza della misura considerata, con un segno centrale in corrispondenza del valore presentato, e una linea verticale che corrisponde al cut-off per il quale uno studio dimostra una ipotesi o no. Ogni studio può includere anche un altro simbolo che indichi la grandezza del campione utilizzato e comuque questa viene considerata per la valutazione finale che considera oltre al risultato anche il peso del singolo studio. Alla fine tutti gli studi vengono sintetizzati in un singolo valore che ha ovviamente un intervallo di confidenza più stretto. L OR che si ottiene da una metanalisi si chiama Overall OR e si calcola così: OR = a d n b c n dove ogni valore di a X d e b X c di uno studio viene diviso per il n totale di partecipanti a quello studio. Gli IC di questo OR si calcolano nel modo convenzionale usando come ES la radice della somma dell inverso delle sommatorie di a, b, c, d. Analisi multivariata Analisi che tiene conto dell'effetto di più variabili su un determinato fenomeno, e consente di valutare anche la relazione che esiste fra le singole variabili e la malattia. Medicina basata sull'evidenza 17

18 Termine introdotto nel 1992 per uniformare le procedure terapeutiche e cliniche a sicuri criteri di evidenza scientifica. La EBM prevede vari livelli di evidenza sulla base degli studi clinici o delle altre evidenze da cui viene ricavato il dato. La gradazione attuale è basata su 4 livelli sulla base del tipo di studi da cui proviene il dato. Un tipo di approccio analogo è la prevenzione basata sull'evidenza che consiste nel selezionare degli interventi preventivi di provata efficacia. Caratteristiche di un test di screening Ha un senso intraprendere una campagna di screening quando: Malattia di rilevanza sociale Elevata prevalenza nella popolazione Possibilità di diagnosi precoce Evidenza che la diagnosi precoce possa incidere positivamente in termini di morbosità e mortalità Presenza di un test di screening con caratteristiche adeguate, ossia: o di basso costo o efficacia (alta sensibilità e specificità) o semplicemente effettuabile e facilmente riproducibile, non operatore dipendente o non invasività o assenza di conseguenze psicologiche su falsi positivi (legato al tipo di malattia) La valutazione dell efficacia di una campagna di screening si basa sulla effettiva variazione di incidenza e mortalità prodotta dalla campagna stessa. Si possono distinguere tre casi: Test di screening che identificano la presenza di condizioni di rischio: in questo caso si verificherà una riduzione sia dell incidenza che della mortalità se la campagna è efficace Test di screening che identificano la malattia in fase precoce: si otterrà inizialmente un aumento di incidenza in relazione alla identificazione di casi che prima sfuggivano alla diagnosi, e una riduzione di mortalità conseguente alla possibilità di trattare più efficacemente i casi individuati precocemente Test di screening che agiscono in entrambi i fattori: variazioni più complesse di incidenza e mortalità, che a lungo termine tendono ad una diminuzione di entrambe. Sempre più spesso la valutazione dell efficacia di una campagna di screening viene fatta anche sulla base del risparmio effettivo, al netto delle spese sostenute per essa, dei costi sanitari delle patologie risparmiate. I bias statistici Condizioni che tendono a dissociare i dati dalla realtà del fenomeno in esame. Errori dovuti alla varianza campionaria Detti anche errori casuali o random errors e sono quelli dovuti al fatto che necessariamente ogni campione della popolazione in esame è diverso dall'altro e dalla popolazione intera. Si possono avere due tipi di errore casuali: L ipotesi nulla è che NON è presente significatività statistica, e la variabilità osservata è dovuta al caso. Rifiutare l ipotesi nulla quando questa è vera significa dire è significativamente diverso invece non è così. Di prima specie (alfa): l'ipotesi nulla rifiutata ma è vera. Si ottiene cioè la presenza di una associazione quando non c'è. Questo è il livello di significatività Di seconda specie (Beta) prendere l'ipotesi nulla quando questa è falsa. Ossia esiste una associazione ma il test non la mette in evidenza. 1/beta è la potenza del test 18

19 Definire a priori l'errore di prima specie è essenziale per definire il livello di significatività con il quale dovranno essere interpretati i dati elaborati. Il livello di significatività è anche detto valore p ed è di solito richiesto che sia almeno inferiore a 0,05. Questo significa che ci sono non più del 5% di probabilità che la diversità statistica e la significatività dell'associazione sia dovuta al caso. L'unico modo di eliminare completamente gli errori casuali è di utilizzare come campione l'intera popolazione. Errori sistematici Detti anche bias e possono essere di selezione (errori nella modalità con cui viene incluso il campione) o di informazione (distorsioni dovute ad erronea o non precisa raccolta dei dati) Tutti questi tipi di errore sono virtualmente annullabili con la correttezza delle procedure dello studio, a differenza degli errori casuali che sono sempre presenti. Alcuni dei più comuni sono: Bias di partecipazione: i soggetti si autoselezionano sulla base di precise caratteristiche (per cui partecipare diviene più allettante che per altri) Bias di sorveglianza: la sorveglianza per l'esecuzione corretta dello studio è diversa fra i due gruppi, in particolare riguardo all'insorgenza della patologia che in un gruppo viene identificata meglio e prima che nell'altro. Si elimina omogeneizzando la raccolta dei dati di patologia e i criteri di definizione di insorgenza di essa. Conoscenza dell'esposizione: i medici o i pazienti conoscono la differenza di trattamento fra i due gruppi. Si elimina con il cieco. Recall bias: tipico degli studi caso-controllo, un caso è molto più dettagliato rispetto ad un malato nel ricostruire la storia clinica. Viene annullata dagli studi longitudinali. Fattori di confondimento Fattore che si ritrova associato sia alla malattia che al fattore di rischio vero e proprio. È quindi possibile che si prenda per buona una associazione fra un fattore associato al fattore di confondimento e la malattia, quando il rischio è dovuto al fattore di confondimento. Si possono rimuovere in fase di elaborazione dei dati se sono noti e se sono stati studiati durante lo studio. 19

20 2. Malattie infettive Prevenzione generale delle malattie infettive Sono ancora la prima causa di morte nel mondo (30%); solo vaiolo eradicata (1980). Recente patomorfogenesi per: Comparsa resistenza ad antibiotici Immunodeficienza (trapianti e AIDS) Comparsa di nuovi patogeni (legionella, pseudomonas, AIDS) Infezioni nosocomiali Italia: mortalità 0,4% sul totale. Incremento patologie da importazione. Interventi PSN 98-00: AIDS TBC Infezioni ospedaliere Vaccini Storia naturale delle malattie infettive Il modello dell interazione ospite parassita può essere assimilato ad una situazione di equilibrio dinamico in cui i fattori di aggressività del parassita e quelli di resistenza dell ospite si bilanciano continuamente. Dal punto di vista temporale tale equilibrio può essere diviso in diverse fasi: Fase libera Esposizione al parassita e contagio Incubazione Periodo prodromico Malattia conclamata Evoluzione Remissione, convalescenza e guarigione Cronicizzazione Morte L evoluzione di una patologia infettiva acuta può quindi evolvere verso la predominanza del parassita e quindi la morte dell ospite, o viceversa verso la guarigione, con eliminazione del parassita dall ospite. Più raramente si può avere la persistenza per un periodo di tempo significativamente più lungo della fase acuta di malattia del patogeno all interno dell ospite, con la presenza di sintomi di malattia più o meno evidenti, o in certi casi del tutto assenti. Lo stato di cronicizzazione, tipico di alcune patologie come l epatite virale di tipo C, può ancora evolvere verso la guarigione o la morte in seguito a modificazioni delle condizioni dell ospite o del parassita (vedi portatore sano). Portatore sano Definizione: un soggetto che alberga al suo interno il parassita in uno stato quiescente, e che quindi non ha segni di malattia. L infezione è in uno stato latente, ossia non da sintomi evidenti. Durante le varie fasi della relazione ospite-parassita si possono avere vari tipi di infezioni latenti, e quindi si distinguono vari tipi di portatore: Portatore in incubazione: Soggetto contagioso, in assenza di sintomi, che svilupperà la malattia(es. morbillo) Portatore latente: Soggetto che ha superato la malattia acuta, ma che rimane ospite del parassita, il quale in determinate circostanze torna a manifestarsi 20