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1 Cannabis Cannabis sativa var. indica foglie e infiorescenze femminili marijuana resina hashish

2 Cannabinoidi 9-tetraidrocannabinolo 8-tetraidrocannabinolo cannabinolo cannabidiolo

3 Farmacocinetica THC alta liposolubilità vie di somministrazione orale, inalatoria rapido inizio d azione durata effetti 3-8 ore Redistribuzione tessuto adiposo emivita 1-3 giorni metabolizzazione CYP2D6 11-idrossi-THC più attivo analgesia 11-norcarbossi-THC, inattivo urine e plasma 2-3 giorni successivi cannabidiolo 1 mese se uso cronico inattivo, modifica metabolismo

4 Agonisti endogeni Arachidoniletanolamide (anandamide) 2-Arachidonilglicerolo rilascio da fosfolipidi di membrana presenti in alimenti latte, cacao minore affinità recettoriale rispetto a THC

5 Biosintesi anandamide

6 Biosintesi 2-arachidonilglicerolo

7 Inattivazione endocannabinoidi Ricaptazione neuronale Diffusione facilitata Rapida degradazione idrolitica Anandamide FAAH Inibita da FANS COX-2 Ruolo minore 2-arachidonilglicerolo Monoacilglicerolo lipasi FAAH ruolo minore

8 Meccanismo d azione Inibizione retrograda Diffusione da neurone postsinaptico Recettori presinaptici

9 Recettori cannabinoidi CB 2 sistema emo-linfatico CB 1 SNC adenilil-ciclasi PKA canali Ca 2+ canali K + MAP chinasi, ERK Recettore vanilloide TRPV1

10 Recettore TRPV1 Agonisti Capsaicina Anandamide

11 Altri recettori ed enzimi fluidificazione membrana modulazione allosterica nicotinici oppioidi, NMDA, 5-HT attivazione fosfolipasi liberazione acido arachidonico aumento produzione eicosanoidi acido THC-11-oic ciclossigenasi

12 Siti di legame nel SNC Neocortex Gangli della base striato a. tegmentale ventrale n. accumbens Ippocampo Ipotalamo Cervelletto

13 Effetto euforizzante VTA GABA, glutammato

14 Altri effetti SNC alterazioni psicomotorie rilassamento distorsioni percettive, allucinazioni, stati d ansia disturbi memoria, coordinazione motoria (guida) analgesia persistenti nei 2 giorni successivi recettore CB1 attivazione vie discendenti noradrenergiche stimolazione oppioidi endogeni dinorfina recettori possibile interazione recettore vanilloide VR1 capsaicina sensibilità termodolorifica attività anticonvulsivante inibizione presinaptica neuroni glutammergici aumento dell appetito

15 Tossicità cronica SNC effetti non dose dipendenti alterazioni cognitive, deficit memoria glutammato, acetilcolina apoptosi neuroni ippocampo accumulo ceramide graduale ripresa dopo astinenza sindrome amotivazionale schizofrenia

16 Altre tossicità cardiovascolare possibile tossicità acuta vasodilatazione, tachicardia cautela in cardiopatici iperemia congiuntivale sistema immunitario inibizione linfociti T e B fumo disturbi respiratori tumori sistema endocrino ridotta produzione testosterone ridotta spermatogenesi, fertilizzazione gravidanza e allattamento basso peso alla nascita alterato sviluppo psicomotorio

17 Tolleranza e dipendenza Tolleranza internalizzazione recettori alterazioni proteine G Crisi da astinenza poco rilevante lunga emivita cannabinoidi sperimentalmente indotta da antagonisti CB1 camp irritabilità, insonnia, nausea, crampi, vampate di calore dopo uso cronico Dipendenza polimorfismi FAAH più frequente nei lenti metabolizzatori

18 Potenziali usi terapeutici analoghi nonpsicotropi dronabinolo, nabilone, levonantradolo antiemetico analgesico dati contrastanti oressizzante antagonisti anoressizzanti rimonabant antiblastico miorilassante sclerosi multipla anticonvulsivante cannabidiolo attivo dexanabinolo blocca recettori NMDA antiglaucomatoso

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