Disponibilità di trasportatori del glucosio ESOCHINASI

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Ada Randazzo
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1 ESOCHINASI Disponibilità di trasportatori del glucosio Le esochinasi sono attivate dall elevato flusso di glucosio in direzione intracellulare (la loro attività è aumentata dalla concentrazione del substrato e inibita dalla concentrazione di prodotto (glucosio 6-fosfato). In condizioni di iperglicemia: le esochinasi I-III lavorano a velocità massima e viene attivata anche la glucochinasi L ingresso di glucosio è consentito da trasportatori specifici Nel fegato i GLUT2 lavorano costantemente anche ad alte concentrazioni di glucosio (hanno una Kdiss = mm) Nel muscolo e nelle cellule adipose lo stimolo dell insulina attiva i trasportatori GLUT4.

2 Attivazione della GLUCOCHINASI o ESOCHINASI IV nel fegato. 1) Ha una Km = 10 mm, quando la [glucosio] nel sangue e nel citosol degli epatociti aumenta sino a 10 mm e oltre (DOPO I PASTI), aumenta anche l attività della glucochinasi. 2) Il glucosio aumenta la disponibilità di glucochinasi nel citosol. Dopo un pasto ricco di carboidrati [Glc]> 5 mm: Entra nel nucleo Il Glc causa la dissociazione della proteina regolatrice Fuoriesce nel citosol Il F6P si associa alla prot. Regolatrice e l attiva In condizioni di digiuno [Glc] < 5 mm La prot. Regolatrice sequestra la glucochinasi nel nucleo

L insulina attiva il TRASPORTATORE PER IL GLUCOSIO GLUT4

I GLUT4, in condizioni di digiuno, sono sequestrati nella

In condizioni di elevate [Glc] la PKB, attivata dal

GLUT4 sulla membrana plasmatica (attraverso un processo

INSR attivato clatrina IRS-1 PI3K PDK PIP3 PKB Clatrina/

interno della cellula, che spinge i processi che

3 L insulina attiva il TRASPORTATORE PER IL GLUCOSIO GLUT4 (muscolo, tessuto adiposo). I GLUT4, in condizioni di digiuno, sono sequestrati nella membrana di vescicole citosoliche. In condizioni di elevate [Glc] la PKB, attivata dal segnale dell insulina, promuove il trasferimento dei GLUT4 sulla membrana plasmatica (attraverso un processo di endocitosi). INSR attivato clatrina IRS-1 PI3K PDK PIP3 PKB Clatrina/ vescicole -GLUT4 Aumenta la CAPTAZIONE del glucosio all interno della cellula, che spinge i processi che consumano glucosio (GLICOLISI e nei muscoli e fegato GLICOGENO-SINTESI) D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt, FONDAMENTI DI BIOCHIMICA 2/E, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2007

4 Attivazione dei GLUT4 tramite insulina

Controllo a breve termine sulla glicolisi/gluconeogenesi: PIRUVATO CHINASI L isozima L

nelle cellule renali e intestinali dei mammiferi Alta [glucosio] ematica INSULINA

attiva una PROTEIN- FOSFATASI che defosforila la piruvato chinasi ATTIVANDOLA Lo

5 Controllo a breve termine sulla glicolisi/gluconeogenesi: PIRUVATO CHINASI L isozima L subisce modulazione covalente reversibile sotto controllo ormonale negli epatociti e nelle cellule renali e intestinali dei mammiferi Alta [glucosio] ematica INSULINA Bassa [glucosio] ematica GLUCAGONE GLICOLISI GLUCONEOGENSI Lo stimolo insulinico attiva una PROTEIN- FOSFATASI che defosforila la piruvato chinasi ATTIVANDOLA Lo stimolo del glucagone attiva la proteina chinasi A (PKA) che fosforilata la piruvato chinasi INIBENDOLA

6 ATTENZIONE: NEL MUSCOLO LA PIRUVATO CHINASI (ISOZIMA M) NON E INIBITA DALL AUMENTO DELLA [camp] DOVUTO ALLA STIMOLAZIONE DEI RECETTORI β-adrenergici. NEL MUSCOLO LA PKA NON FOSFORILA LA PIRUVATO CHINASI. LA RISPOSTA CHE L ADRENALINA STIMOLA NEL MUSCOLO E LA DEMOLIZIONE DEL GLICOGENO E CONSEGUENTE GLICOLISI!!

PIRUVATO CHINASI = enzima regolato allostericamente in tutti i tessuti glicolitici 1) Inibita allostericamente dall ATP, da acidi grassi a catena lunga, e dall Acetil- CoA e dall alanina (acetil-coa

7 PIRUVATO CHINASI = enzima regolato allostericamente in tutti i tessuti glicolitici 1) Inibita allostericamente dall ATP, da acidi grassi a catena lunga, e dall Acetil- CoA e dall alanina (acetil-coa è presente in grande quantità nel citosol durante la sintesi degli acidi grassi. Viene inibita la glicolisi quando è intensa la sintesi di acidi grassi). Nel citosol segnalano che la cellula si trova in condizioni di elevato apporto energetico 2) Attivata allostericamente dal fruttosio 1,6-bisfosfato (prodotto dall azione della PFK-1, in modo che la regolazione della PFK-1 sia coordinata con quella della piruvato chinasi)

8 Controllo a breve termine sulla glicolisi/gluconeogensi: FOSFOFRUTTOCHINASI 1 FosfoFruttochinasi 1 glicolisi H gluconeogenesi Fruttosio 1,6- bisfosfatasi 1 β-d-fruttosio 1,6-bisfosfato (F1,6P) Una delle due vie deve prevalere sull altra altrimenti avremmo un ciclo futile. Quale delle due prevale è determinato regolando l attività dei due enzimi: Fosfofruttochinasi 1 (PFK1) Fruttosio 1,6-bisfosfatasi (FBPasi-1) Il MODULATORE che agisce è il FRUTTOSIO 2,6-BISFOSFATO Inibitore della FBPasi-1 Attivatore della PFK-1

9 PFK-1 = enzima allosterico regolatorio Modulatori allosterici della PFK-1: ATTIVATORE PRINCIPALE: FRUTTOSIO 2,6-BISFOSFATO (il cui livello è sotto controllo ormonale) Attivatori: AMP, ADP Inibitori: ATP, CITRATO (il citrato proviene dal mitocondrio, è trasportato nel citosol quando è attiva la sintesi degli acidi grassi)

10 Basse [ATP] e alte [AMP, ADP] = segnalano che la glicolisi deve essere incrementata per mandare avanti la produzione di ATP Vmax Curva cinetica della PFK-1 ½ Vmax Alte [ATP] e basse [AMP, ADP] = segnalano che la via glicolitica deve diminuire la sua attività K 0.5 K 0.5 Berg et al., BIOCHIMICA 6/E, Zanichelli editore S.p.A. Copyright 2007

12 La fosforilazione/defosforilazione dell enzima bifunzionale PFK2/FBPasi2 è sotto controllo ormonale Accelera la glicolisi PFK-1 è attiva Fruttosio 2,6- bisfosfato La PKA attivata dal glucagone fosforila PFK2/FBPasi2 attivando il dominio fosfatasico: LA GLUCONEOGENESI È STIMOLATA. La glicolisi rallenta La PFK-1 non è attiva Fruttosio 6- fosfato Fruttosio 6- fosfato L insulina attiva una fosfatasi che mantiene defosforilato PFK2/FBPasi2 e attiva il dominio chinasico: LA GLUCONEOGENESI È INIBITA Fruttosio 2,6- bisfosfato

La produzione di fruttosio 2,6-bisfosfato è controllata anche dallo xilulosio 5-P Pasto molto ricco di carboidrati Aumenta la produzione di glucosio 6-fosfato nel fegato PO 3 2- Glicolisi Via dei

13 La produzione di fruttosio 2,6-bisfosfato è controllata anche dallo xilulosio 5-P Pasto molto ricco di carboidrati Aumenta la produzione di glucosio 6-fosfato nel fegato PO 3 2- Glicolisi Via dei pentosio-fosfati Piruvato Acetil-CoA NADPH SINTESI DI ACIDI GRASSI Xilulosio 5-fosfato Attiva la fosfatasi PP2A che defosforila la PFK2/FBPasi2 stimolando la produzione di FRUTTOSIO 2,6 BISFOSFATO

CONTROLLO ORMONALE A LUNGO TERMINE DI GLICOLISI E GLUCONEOGENESI Regolazione dell

segnalazione di insulina e glucagone GLUCOCHINASI GLUCOSIO 6-FOSFATASI ESOCHINASI II

PIRUVATO CHINASI Stimola la sintesi INSULINA Inibisce la sintesi Stimola la sintesi

fattori di trascrizione che regolano l espressione di geni che codificano per enzimi

14 CONTROLLO ORMONALE A LUNGO TERMINE DI GLICOLISI E GLUCONEOGENESI Regolazione dell espressione genica di enzimi chiave dei due processi per mezzo dei meccanismi di segnalazione di insulina e glucagone GLUCOCHINASI GLUCOSIO 6-FOSFATASI ESOCHINASI II FOSFOENOLPIRUVATO CARBOSSI-CHINASI PFK-1 FRUTTOSIO 1,6 BISFOSFATASI PFK-2/FBPasi-2 PIRUVATO CHINASI Stimola la sintesi INSULINA Inibisce la sintesi Stimola la sintesi GLUCAGONE La via di segnalazione dell insulina o del glucagone attiva/inibisce specifici fattori di trascrizione che regolano l espressione di geni che codificano per enzimi coinvolti nella glicolisi, nella gluconeogenesi, nella via dei pentosio-fosfati e nel metabolismo degli acidi grassi

15 FATTORI DI TRASCRIZIONE COINVOLTI NEL METABOLISMO GLUCIDICO ChREBP (proteina che lega l elemento di risposta dei carboidrati) Attivata per defosforilazione da parte della PP2A, fosfatasi attivata allostericamente dallo XILULOSIO-5P (e quindi dall insulina che stimola la via dei pentosio-p). Entra nel nucleo e attiva la trascrizione di geni coinvolti nella glicolisi FOXO1 Attivo nella forma defosforilata stimola la sintesi di enzimi gluconeogenici (quando è attivo il segnale del glucagone). Sotto stimolo insulinico è fosforilato da PKB e degradato CREB (proteina che lega l elemento di risposta al camp) Attivo sotto stimolo del glucagone stimola la sintesi di enzimi gluconeogenici. Sotto stimolo insulinico è inattivata la sua sintesi. SREBP-1C (proteine che legano l elemento di regolazione degli steroli Sotto stimolo insulinico è attivata la sua sintesi, mentre è inibita sotto effetto del glucagone. Attiva la sintesi di enzimi glicolitici e inibisce la sintesi di enzimi gluconeogenici

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