la strategia degli antidepressivi nelle

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1 Dall ipotesi alla sintesi terapeutica : la strategia degli antidepressivi nelle sindromi dolorose sine materia Filippo Lanaia

2 L O.M.S. definisce il DOLORE: una spiacevole esperienza sensitiva ed emotiva associata a danno tissutale in atto o potenziale, o descritta in termini di danno. Il dolore è sempre un esperienza soggettiva!

3 Molte evidenze di carattere clinico, i psicopatologico i e fisiopatologico indicano un importante interazione tra sintomatologia depressiva e sintomatologia dolorosa, rappresentando quest ultima la prevalente, anche se non esclusiva, condizione di mascheramento dei sintomi depressivi. Le strutture operanti in tale meccanismo sono rappresentate dal sistema di controllo e regolazione del dolore, di cui il circuito i spino bulbo talamo cortico spinalecostituisce l i i l i i il fondamento neuroanatomofunzionale. (da Pancheri Ed. Masson)

4 Dolore acuto Dolore cronico Dolore globale

5 Dolore acuto: dolore finalizzato ad allertare il corpo sulla presenza di stimoli pericolosi o potenzialmente tali, presenti nell ambiente o nell organismo stesso. (sintomo UTILE) Dolore cronico : non rappresenta la sola estensione Dolore cronico : non rappresenta la sola estensione temporale del dolore acuto, ma va considerato una risposta da mal adattamento ad esso.

6 Nel dolore cronico, la condizione patologica che provoca dolore : a) è nota ma non aggredibile; b) è persistente nel tempo; c) la sua presenza continua comporta l instaurarsi di un circolo vizioso di depressione, ansia ed altri stimoli emotivi. i A tal punto il dolore è divenuto una sindrome A tal punto il dolore è divenuto una sindrome autonoma con pesante impatto sulla vita di relazione e sugli aspetti psicologici e sociali caratteristici della persona. (sintomo INUTILE)

7 Dolore globale: è il dolore cronico presente nelle malattie degenerative, neurologiche, oncologiche, specie nelle fasi avanzate di esse. E la sofferenza personale che trova nella propria etiopatogenesi, oltre che motivazioni fisiche, anche motivazioni psicologiche e sociali.

8 Dolore nocicettivo Dolore idiopatico o sine causa Dolore neuropatico

9 Dolore nocicettivo E per così dire il dolore fisiologico. In esso, i nocicettori (strutture periferiche finalisticamente dedicate alla rilevazione degli insulti e dei danni tissutali, presenti in strutture somatiche e viscerali), vengono attivati e trasmettono l impulso alle strutture centrali. L integrazione a vari livelli della nocicezione e la percezione finale da parte del Sistema Nervoso Centrale costituisce i il dolore accusato dal paziente. Il dolore è descritto come lancinante, penetrante, urente o gravativo se somatico; sordo, non localizzabile, crampiforme se viscerale; penetrante o lancinante se su membrane periviscerali.

10 Dolore idiopatico o sine causa/materia (psicogeno del passato) E il dolore la cui origine non è conosciuta. Per estensione si può considerare il.. dolore il cui livello di intensità riportata dal paziente non abbia una corrispondente immediata motivazione organica...

11 Dolore neuropatico E caratterizzato da danno o disfunzione del tessuto nervoso periferico o centrale che provoca stimolazioni nervose, croniche ed automantenentesi, che esitano in alterazioni della dll risposta dei neuroni del dlsistema somatosensoriale centrale o periferico. (Tali alterazioni, sulla base di studi recenti, poggerebbero su una cascata di modificazioni biologiche temporalmente correlate, successive al danno del sistema nervoso, che alla fine sfociano in una sensibilizzazione degli elementi nervosi coinvolti nell elaborazione della informazione). Questa plasticità del sistema nervoso si manifesta a diversi livelli del nevrasse, dal nocicettore periferico, al midollo spinale, alla corteccia cerebrale.

12 Componenti tidld del dolore Parte percettiva (la nocicezione) che costituisce la modalità sensoriale che permette la ricezione ed il trasporto al SNC di stimoli potenzialmente il lesivi per l organismo. Parte esperenziale (la vera e propria p esperienza del dolore) che è lo stato psichico collegato alla percezione di una cosa spiacevole.

13 L'esperienza del dolore è la somma dei seguenti fattori: dimensione affettiva e cognitiva esperienze passate struttura psichica fattori socio culturali Si tratta quindi essenzialmente di un meccanismo di difesa che sfrutta proprio p a tal fine le vie del sistema limbico, le quali conferiscono al dolore una forte componente emozionale. Il processo è tuttavia un po più complicato, in quanto vengono coinvolte altre strutture identificate nella corteccia somatoestesica primaria, nello stesso sistema limbico (ippocampo, ipotalamo ed amigdala), nella corteccia prefrontale, dove si integrano rispettivamente sensazioni, coscienti, influenze dell umore e del comportamento, e quelle legate alla personalità.

14 Neurofisiologia i i del dldolore La neuromediazione i algica avviene attraverso sistemi it i anatomici i e circuiti di attivazione che dal nocicettore primario trasmettono per via antidromica al neurone secondario midollare e da qui, per la via spino talamica, ascendono alle aree corticali somatosensitive primarie e secondarie, alla corteccia prefrontale e parietale. Questo passaggio avviene attraverso i nuclei cerebrali basali (LC, PAG, NMR) a trasmissione noradrenergica e serotoninergica e le vie dei due Sistemi Lemniscali. Di contro, a livello delle radici dorsali del midollo spinale, i due Sistemi subiscono il controllo delle fibre nervose discendenti dal tronco cerebrale e dai predetti nuclei.

15 SISTEMA LIMBICO (componente emotiva del dolore) TALAMO (relais) IPOTALAMO (componente vegetativa del dolore) VIA PALEOSPINOTALAMICA (dolore sordo) sostanza grigia g periacqueduttale alla CORTECCIA CEREBRALE formazione reticolare mesencefalica Vie nocicettive ascendenti Dolore Lento e Veloce VIA NEOSPINOTALAMICA (dolore acuto) tronco cerebrale sostanza gelatinosa corno dorsale tratti spinotalamici midollo spinale nervo spinale NOCICETTORI

16 Pain pathways pathways (ascendenti, afferenti) DN 1.3 P. Forster & B. Buser 16/10

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19 Vie nocicettive discendenti d Grigio periacqueduttale Locus coeruleus Nucleo del rafe magno serotonina noradrenalina Neuroni spinali

20 MODULAZIONE del DOLORE Midollo spinale A livello del midollo spinale sono stati descritti due sistemi di modulazione del dolore: 1. sistema dll delle vie inibitorie ibi i discendenti d i 2. sistema del Gate Controll (Melzack e Wall, 1965)

21 Sistema delle vie inibitorie ibi i discendenti Meccanismi inibitori centrali sono attivati per modulare il dolore a livello spinale attraverso levie discendenti. I neurotrasmettitori di queste vie sono la noradrenalina,, la serotonina,, le endorfine.

22 Pain pathways pathways (descendenti, efferenti) DN 1.3 P. Forster & B. Buser 22/10

23 Sistema del Gate Controll (Melzack e Wall, 1965)

24 Circonvoluzione postcentrale proiezione: il dente mi fa male da morire Sistema limbico elaborazione: è un dolore terribile Talamo riconoscimento: è una sensazione dolorosa Sostanza grigia periacqueduttale Formazione reticolare Locus coeruleus Altri centri di modulatorî Fibre A e C Vie noradrenergiche e serotoninergiche discendenti Tratti spinotalamici Origine, Conduzione e Integrazione degli Stimoli Nocicettivi

25 MIDOLLO SPINALE Neurotrasmettitori che possono facilitare o inibire lo stimolo doloroso Neurotrasmettitori eccitatori Neurotrasmettitori inibitori Aminoacidi Glutammato GABA Neuropeptidi Monoamine Sostanza P Neurokinina A Peptide correlato al gene della calcitonina Β-endorfina Leu-encefalina Dinorfina Serotonina Noradrenalina

26 Noradrenalina e Serotonina, quindi, rappresentano i neuromediatori chimici coinvolti nella trasmissione del dolore. La loro maggiore concentrazione si osserva rispettivamente a livello del Locus Coeruleus (NA) e del NRM e del PAG (5 HT). A livello di queste stazioni anatomo funzionali, q agiscono gli antidepressivi nel trattamento del dolore sine materia.

27 SISTEMA LIMBICO (componente emotiva del dolore) alla CORTECCIA CEREBRALE TALAMO (relais) IPOTALAMO (componente vegetativa del dolore) VIA PALEOSPINOTALAMICA (dolore sordo) VIA NEOSPINOTALAMICA (dolore acuto) Antidepressivi Triciclici Agonisti Adrenergici sostanza grigia g periacqueduttale tronco cerebrale sostanza gelatinosa corno dorsale formazione reticolare mesencefalica tratti spinotalamici midollo spinale FARMACI CON-TRO CONTRO IL DOLORE: Anestetici Locali e altri Adiuvanti FANS Oppioidi Antiemicranici nervo spinale NOCICETTORI

28 Gli antidepressivi nel trattamento del dolore sine materia

29 L utilità terapeutica degli antidepressivi nel controllo del dolore viene riportata dai dati di una metanalisi di Onghena (1992). Nonostante alcune obiezioni sulla metodologia dello studio, da questa metanalisi i sono stati tti evidenziati i alcuni aspetti clinici, ed in particolare : 1) che esiste un ampia rilevanza clinica di una significativa efficacia antalgica, nel 74% dei soggetti trattati, degli antidepressivi rispetto al placebo. 2) che gli antidepressivi i i triciclici iiliih hanno dimostrato un efficacia clinica più marcata rispetto agli antidepressivi eterociclici (mianserina, trazodone, etc).

30 3) la maggiore efficacia i degli antidepressivi i i è stata osservata nei casi di dolore con localizzazione cefalica. fli 4) gli effetti della terapia con antidepressivi non hanno evidenziato i differenze significative ifi tra soggetti con dolore organico rispetto a quelli con dolore psicogeno. 5) che la misura dell effetto antalgico è sembrata indipendente d dalla presenza/assenza di depressione, sia mascherata che manifesta.

31 TCA Negli ultimi 40 anni i farmaci antidepressivi triciclici (TCA) hanno avuto ampio impiego nella gestione del dolore cronico con riguardo a : a) loro utilizzazione sulle espressioni cliniche del dolore cronico. b) valutazione della risposta antalgica in corso di dolore neuropatico indotto sperimentalmente o secondario ad organicità. c) valutazione degli effetti in acuto sulla soglia algica, attraverso lo studio dei meccanismi di blocco dei riflessi di alcuni nervi.

32 Amitriptilina i ili versus clorimipramina i i Diversi studi dimostrano la efficacia significativa della amitriptilina rispetto al placebo nel ridurre la sintomatologia dolorosa di patologie con dolore non organico (dolore funzionale neuropatico e sperimentale), e e), con dosaggi tra i 25 ed i 75 mg/die (dosaggi minori rispetto a quelli richiesti per il trattamento del disturbo depressivo) e della cefalea tensiva. Minore è l evidenza clinica riportata in letteratura della clorimipramina sulla efficacia clinica nella terapia del dolore. I migliori risultati si osservano lì dove il dolore è in comorbilità con una notevole componente depressiva. In questi casi, tuttavia, ci si trova di fronte a dolore con componente etiologica funzionale.

33 Desimipramina, imipramina, nortriptilina Questa classe di farmaci ha fatto osservare una efficacia terapeutica valida sul dolore organico cronico (neuropatia diabetica o post erpetica o da dolore indotto con fattori fisici) rispetto al dolore acuto. Venlafaxina, duloxetina, SSRI Sostanze che agiscono positivamente sul dolore neuropatico (n. diabetica o in tumori della mammella) e nel dolore cronico associato a s. depressiva. Sull efficacia i del controllo del dolore neuropatico e del dolore cronico dopo trattamento con SSRI, sono riportati in letteratura tre recenti lavori.

34 PAIN xxx (2008) Eur J Clin Pharmacol (2011) PAIN 152 (2011) Escitalopram in painful polyneuropathy: A randomized, placebo controlled, cross over trial Marit Otto,* Flemming W. Bach, Troels S. Jensen, Kim Brøsen, Søren H. Sindrup. (Denmark) A candidate gene study of serotonergic pathway genes and pain relief during treatment with escitalopram in patients with neuropathic pain shows significant association to serotonin receptor2c (HTR2C) Charlotte Brasch Andersen, Malik U. Møller et Al. (Denmark) Escitalopram is associated with reductions in pain severity and pain interference in opioid iddependent d patients with depressive symptoms Judith I. Tsui, Debra S. Herman, Malyna Kettavong, Bradley J. Anderson, Michael D. Stein (USA)

35 Correlati neurobiologici o og tra tadepressione ess e e dolore o Il meccanismo d azione degli antidepressivi è ravvisabile in : Incremento dell effetto inibitorioibit i sul dolore di Noradrenalina e Serotonina, rilasciate dalle vie discendenti inibitorie del midollo spinale Riduzione di ansia e depressione, frequentemente associate a condizioni di dolore cronico Proprietà analgesiche indipendenti dagli effetti antidepressivi ed ansiolitici

36 Tale comune substrato neurologico poggerebbe su risultati di valutazioni psicobiologiche quali alterazioni di alcuni fattori ormonali, di neurotrasmettitori, processi fisiopatologici i i i simili. ili In particolare, la riduzione dei tassi plasmatici ed urinari di melatonina, l aumento della secrezione di cortisolo, la riduzione del 5 HIAA, l alterata secrezione della sostanza P e del fattore di liberazione della corticotropina (CRF), alterazioni del sonno.

37 I due peptidi dimostrano di regolare sia il sistema endogeno dell analgesia che lo stato affettivo. Gli antidepressivi con profilo recettoriale inibitorio selettivo della ricaptazione per la noradrenalina e la serotonina innalzerebbero la soglia del dolore sia in contesti clinici che sperimentali. Su queste premesse da sempre si è ritenuto che gli antidepressivi i i agissero con meccanismo indiretto di potenziamento del sistema degli oppioidi endogeni.

38 . tuttavia.. Recenti acquisizioni sperimentali portano a ritenere che i farmaci antidepressivi abbiano effetti specifici e indipendenti sul dolore, attraverso un meccanismo di attivazione contemporanea, all interno del midollo spinale, dei recettori serotoninergici e noradrenergici, determinando analgesia. A questo meccanismo si aggiunge quello di una interazione significativa dei due sistemi NA e 5HT nel controllo del dolore a livello del SNP, oltre una loro attività sui canali di membrana per sodio e calcio, gli stessi coinvolti nel potenziale di membrana e quindi nella trasmissione dello stimolo nocicettivo lungo le fibre nervose.

39 In sintesi

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41 Grazie per l attenzione