Università degli Studi di Pisa U.O. Neurologia

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1 Università degli Studi di Pisa U.O. Neurologia Giornata dello Specializzando in Neurologia Roma, 15 Maggio 2018 Progressive nonfluent aphasia: a new mutation in exon 10 of MAPT Dr Paolo Libertini

2 Caso clinico: uomo di 68 anni Esordio caratterizzato da disgrafia (preminente) e inceppi nell eloquio Esame obiettivo neurologico, RM encefalo, PET cerebrale con FDG e PET cerebrale con tracciante per amiloide negativi La valutazione psicometrica rilevava un importante disgrafia e una sindrome disesecutiva Analisi genetica: ricerca mutazioni in PGRN, FUS, C9orf72, TDP-43 e MAPT Riscontro di mutazione a carico dell esone 10 del gene MAPT: 1915 G < A Gly304Ser

3 Caso clinico La demenza frontotemporale (FTD) come seconda forma di demenza (10-20% di tutte le demenze, 10-20% di quelle con esordio prima dei 65 anni) Una quota compresa tra il 20 e il 50% dei casi FTD è familiare, con mutazioni in C9orf72 (più comuni), MAPT e PGRN La demenza fronto-temporale riconosce 3 varianti: comportamentale e afasiche (semantica e agrammatica non fluente) In condizioni patologiche la proteina TAU può aggregare a formare grovigli neuro-fibrillari (AD, malattia a corpi di Pick) e inclusioni intra-neuronali (CBD, PSP, AGD, DM-1)

4 Caso clinico Il gene MAPT è presente sul braccio lungo del cromosoma 17, conta 16 esoni e codifica per la proteina TAU associata ai microtubuli Gli esoni 2 e 3 codificano per regioni del dominio N-terminale (ruolo nella stabilizzazione microtubulare, in meccanismi di segnale interneuronale, ecc) L esone 10 codifica per il dominio C-terminale (ruolo di legame e stabilizzazione della TAU ai microtubuli) L estremo C-terminale presente in due forme: TAU 3R e TAU 4R Le mutazioni del gene MAPT possono interessare le sequenze introniche ed esoniche

5 Alcune conclusioni Lo studio delle forme monogeniche aiuta nella comprensione dei meccanismi patogenetici coinvolti in tutte le forme, quale che sia l esordio e il fenotipo clinico. Il fenotipo clinico delle varianti monogeniche può discostarsi da quello classico (disturbi motori, crisi epilettiche, ecc) E necessaria un accurata selezione dei pazienti da sottoporre ad analisi genetiche (es.: la ricerca di mutazioni in MAPT dovrebbe essere proposta a familiari di soggetti nei quali l amnesia o un quadro di parkinsonismo atipico coosistano con disturbi comportamentali precoci o in soggetti con segni di interessamento motoneuronale negativi alla ricerca di mutazioni di C9orf72)

6 Grazie per l attenzione

7 Caso clinico 2: uomo di 51 anni Familiarità positiva per decadimento cognitivo su base degenerativa Esordio caratterizzato da disturbi mnesici; esame obiettivo neurologico e RM encefalo nella norma La valutazione psicometrica rileva una compromissione interessante le prove di apprendimento e memoria verbale e visuospaziale, la fluenza verbale su stimolo semantico, l attenzione sostenuta e una breve batteria per le funzioni frontali La PET cerebrale con FDG mette in evidenza un ipometabolismo a carico della corteccia parietale bilateralmente (precuneo), corteccia mesiale del polo temporale bilaterale Rachicentesi diagnostica: pattern liquorale tipo AD Ricerca mutazioni in APP, PSEN1 e PSEN2 Riscontro di mutazione a carico dell esone 4 del gene PSEN1: 296 C > A, Thr99Asn

8 Caso clinico 2 La malattia di Alzheimer come patologia neurodegenerativa estremamente complessa ed eterogenea con forme a esordio precoce (EO, < 65aa) e forme a esordio tardivo (LO, > 65 aa) Le forme di AD cosiddette monogeniche generalmente ad esordio precoce e presentazione familiare EOAD vede principalmente 3 geni coinvolti (alterazione del metabolismo della proteina amiloide): APP, PSEN1 (più frequenti) e PSEN2 LOAD: aplotipo ℇ4 di APOE come uno dei principali fattori di rischio

9 Caso clinico 2 Molte delle mutazioni patogenetiche in APP ricadono in corrispondenza di o in prossimità di siti di clivaggio per alfa-, beta- o gamma-secretasi Le mutazioni in PSEN1 rappresentano la principale causa di AD familiare (18-55% dei casi) Le PSENs sono coinvolte nel clivaggio gamma-secretasi-mediato di APP (alterato rapporto ABeta42/ABeta40) Il gene PSEN1 mappa sul cromosoma 1, consta di 12 esoni e codifica per una proteina trasmembrana di 467AA