6 modulo didattico- Le malattie genetiche non mendeliane,

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1 6 modulo didattico- Le malattie genetiche non mendeliane, diagnosi e terapia.

2 CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GENETICHE Malattie monogeniche ( 1%) Autsomiche dominanti Autosomiche recessive Legate al sesso dominanti Legate al sesso recessive Malattie cromosomiche (0,6%) Alterazioni numeriche Alterazioni strutturali Malattie mitocondriali Malattie multifattoriali tt i li o complesse (5%) Interazione geni-ambiente

3 LE MALATTIE MITOCONDRIALI sono causate da alterazioni del DNA mitocondriale interessano soprattutto il sistema nervoso e muscolare hanno una preferenza per questi due organi data la straordinaria richiesta di energia di questi tessuti durante lo sviluppo. possono coinvolgere virtualmente qualsiasi organo incluso il midollo osseo, fegato, reni, strutture ghiandolari, o il tratto gastrointestinale. la presentazione clinica in età infantile è particolarmente varia. la presentazione può avvenire anche in età adulta La diagnosi delle malattie mitocondriali è molto difficile e la chiave per una corretta diagnosi include un alto indice di sospetto e una conoscenza dlli dell'incredibile dibil complessa varietà di sintomi iclinici. liii

4 EREDITA MITOCONDRIALE descrive la trasmissione dei geni contenuti nei cromosomi mitocondriali Ogni cellula l contiene da 2 a 100 mitocondri i Ogni mitocondrio contiene da 5 a 10 cromosomi circolari i Un cromosoma circolare è lungo 16,5 kb Il genoma mitocondriale codifica per 2RNA ribosomiali 22 RNA transfer 13 proteine che fanno parte di complessi enzimatici coinvolti nella fosforilazione ossidativa coinvolti nella fosforilazione ossidativa L eredità è matrilineare

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7 Mutazioni del DNA mitocondriale La frequenza di mutazione del DNA mitocondriale è 20 volte più elevata rispetto a quella del DNA nucleare (presenza di radicali liberi dell ossigeno mutageni) La mutazione viene trasmessa dalla madre ai figli di entrambi i sessi In uno stesso tessuto vi possono essere cellule con diverse proporzioni di DNA mitocondriale alterato In tessuti diversi vi possono essere proporzioni diverse di DNA mitocondriale alterato (eteroplasmia)

8 Fenomeno dell eteroplasmia

9 MALATTIA A TRASMISSIONE MITOCONDRIALE: eredità matrilineare

10 Esempi di malattie mitocondriali malattia segni clinici mutazione trasmissione Atrofia ottica Perdita acuta puntiforme materna ereditaria della vista e segni neurologici MERRF Epilessia mioclonica puntiforme sporadica Kearns-Sayre Retinopatia, Delezione- sporadica blocco cardiaco, duplicazione atassia, MELAS Encefalopatia, episodi di ictus puntiforme sporadica

11 Patologie complesse o multifattoriali L analisi i della segregazione in famiglie, gli studi su gemelli e sui figli adottati permettono di asserire che nella patologia complessa vi è una determinazione genetica Questa componete genetica non si trasmette come carattere mendeliano semplice, ma poligenico caratteri con variabilità continua Caratteri poligenici con effetti additivi caratteri con variabilità discontinua Caratteri poligenici con effetto soglia Geni maggiori di suscettibilità

12 INCIDENZA DI ALCUNE MALFORMAZIONI CONGENITE NELLA POPOLAZIONE GENERALE E NELLE FAMIGLIE PER VALUTARE IL PESO DELLA COMPONENTE GENETICA MALFORMAZIONE Popolazione generale MZ 1 grado 2 grado 3 grado Labioschisi 0,001 x400 x40 x7 x3 Piede equino varo 0,001 x300 x25 x5 x2 Difetti del tubo neurale Lussazione congenita dell anca 0,002 x8 x2 0,002 x200 x25 x3 x2 Stenosi congenita 000 0,005 x80 x10 x5 X1,5 del piloro

13 STUDI FAMIGLIARI SULL INCIDENZA DELLA LABIOSCHISI Parenti % parenti affetti 1 grado Fratelli 4,1 X40 Figli 3,5 x35 2 grado Zie e zii Nipoti 0,7 08 0,8 X7 x8 3 grado Primi cugini 0,3 x3 Incidenza relativa rispetto alla popolazione generale

14 CONCORDANZA TRA GEMELLI MONO E DIZIGOTICI PER MALFORMAZIONI E MALATTIE COMUNI carattere concordanza MZ % DZ Labioschisi i 40 4 Stenosi 22 2 pilorica Schizofrenia Diabete 30 6 mellito

15 Evidenziare la componente genetica di una malattia multifattoriale significa individuare i geni di suscettibilità e poter così Identificare individui a rischio Definire la patogenesi della malattia Intervenire con terapie mirate alla patogenesi, in base alla funzione biochimica/cellulare alterata

16 Variabilità genetica L i bilità ti è ll b d ll La variabilità genetica è alla base della diversità fenotipica all interno di una stessa specie Identico corredo genetico, ma più forme alleliche dello stesso gene La variabilità allelica contribuisce alla variabilità continua e discontinua all interno della variabilità allelica risiede la predisposizione genetica verso le malattie comuni

17 I polimorfismi genetici SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) Frequenza: 1 ogni 350 nucleotidi > Cosa sono: variazioni i i puntiformi i della sequenza di DNA non codificante e codificante dei geni > Come si trasmettono: tt come caratteri mendeliani i semplici i > Cosa servono: per studiare la componente genetica delle malattie complesse (la predisposizone, i la suscettibilità) > Come si studiano: analizzando il DNA in famiglie o in popolazioni

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19 MUTAZIONE PRESENTE SOLO NEGLI AFFETTI ALTERAZIONE DELLA SEQUENZA GENICA ALTERAZIONE DELLA PROTEINA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE EFFETTO NEL FENOTIPO MALATTIA MONOGENICA POLIMORFISMO PRESENTE NELLA POPOLAZIONE GENERALE CAMBIAMENTO NUCLEOTIDICO PROTEINA FUNZIONALMENTE NORMALE INTERAZIONE CON ALTRI GENI INTERAZIONE CON FATTORI AMBIENTALI EFFETTO SUL FENOTIPO MALATTIA COMPLESSA

20 Eredità multifattoriale nel diabete mellito di tipo 1 locus maggiore di suscettibilità: HLA Polimorfismo: sostituzione aa negli antigeni HLA DQ e DR Cambiamento di funzione: processi di autoimmunità mediata da linfociti T Locus di suscettibilità: insulina Polimorfismo: variazione nel numerodi VNTR (variable nucleotide tandem repeat) nel promotore del gene Effetto sulla trascrizione del gene

21 malattia Locus di rischio Allele di rischio Rischio relativo Diabete 1 HLA-DR DR3, DR4 15 Spondilite HLA-B B27 80 anchilosante Infarto ACE D 2,5 (DDvsII) miocardio Ipertensione AGT M235T 1,6 essenziale osteoporosi VDR B 4,4 (BBvsbb) Tumore al seno BRCA1 Vari alleli 146

22 I TEST GENETICI procedure di laboratorio per l'individuazioni di determinati genotipi che possono causare la malattia genetica o predisporre ad essa a seconda delle finalità per cui vengono utilizzati si possono distinguere in TEST DIAGNOSTICI TEST PRESINTOMATICI TEST PER L INDIVIDUAZIONE DELL ETEROZIGOTE TEST PREDITTIVI TEST FARMACOGENETICI a seconda della popolazione bersaglio i test genetici si possono distinguere in TEST PRENATALE TEST NEONATALE TEST DEGLI ETEROZIGOTI IN ETA' ADULTA

23 Test diagnostici: si effettuano sulle persone che hanno, o si sospetta che abbiano, una particolare malattia; il quesito che tentano di risolvere è se il paziente abbia o non abbia una determinata malattia, e non se la svilupperà in un certo momento della sua vita. Test presintomatici: identificano il rischio di sviluppare una malattia in futuro in una persona non affetta al momento dell'analisi e che appartiene ad una famiglia nella quale uno o più individui hanno una malattia ad esordio tardivo. Un risultato patologico dell'analisi indica che quella persona è destinata a sviluppare la malattia ad un certo momento della sua vita, ammesso che viva sufficientemente a lungo (ad es. Corea di Huntington). Quest'informazione è importante, in quanto consente di attivare interventi preventivi, che possono incidere sulla morbilità e sulla mortalità, e, soprattutto, consente alle famiglie di razionalizzare la loro pianificazione. I familiari che invece non hanno la mutazione eliminano lo stato d'ansia ed evitano indagini inutili.

24 Test per la identificazione dei portatori: individuano le persone che presentano un rischio riproduttivo aumentato per alcune malattie recessive comuni, sia attraverso gli screening di popolazione (ad es. talassemia nell'area del Mediterraneo), sia con gli screening a cascata, sui familiari dei pazienti affetti da malattie comuni in certe popolazioni (ad es. fibrosi cistica nei Caucasici) o nelle consanguinee, non affette, dei maschi con malattie recessive legate all'x (ad es. ritardo mentale da FRAXA). Test genetici predittivi: riguardano numerose affezioni comuni, nelle quali il rischio di malattia è aumentato o ridotto, ma con un livello di accuratezza molto più basso, rispetto a quello degli altri test genetici (ad es. ApoE4 e malattia di Alzheimer, polimorfismi del recettore delle chemochine hi e AIDS) Test farmacogenetici: Identificano variazioni di sequenza del DNA utili a predire la risposta individuale ai farmaci in termini di efficacia

25 I test genetici possono essere: Analisi biochimiche (dosaggi enzimatici, dosaggi di componenti plasmatici o delle urine) Analisi del DNA Analisi i citogenetiche ti L analisi del DNA consente di trovare le alterazioni del DNA che sono causa (nelle malattie monogeniche ) o possono predisporre (nelle malattie multifattoriali) i li) alla malattia genetica

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30 AMPLIFICAZIONE GENICA

31 FEROGRAMMA

32 1284 Controllo Mutazione 1284 G>A 1284

33 La terapia genica Il termine terapia genica è usato per descrivere il trattamento di una malattia umana attraverso il trasferimento di materiale genetico (DNA o RNA) nel paziente. Benchè la terapia genica sia stata inizialmente diretta verso alcune malattie monogeniche, si può sperare che nel futuro essa verrà estesa al trattamento delle comuni malattie aa multifattoriali a come il cancro c e le malattie aa cardiovascolari. Anche se la terapia genica manterrà tale promessa per il futuro, è comunque importante t ricordare che i successi ottenuti finora sono pochi e rimangono confinati al campo della medicina sperimentale

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