Acromegalia. Società Italiana di Endocrinologia

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1 Società Italiana di Endocrinologia Le informazioni presenti sul sito non intendono sostituire il programma diagnostico, il parere ed il trattamento consigliato dal vostro medico. In caso di condizioni di interesse medico o quesiti medici consultate sempre il vostro medico o lo specialista. Acromegalia L Acromegalia è la crescita eccessiva dei tessuti corporei che causa accentuazione ed ingrossamento dei tratti del viso ed ingrossamento delle mani e dei piedi. Essa è causata da una produzione continua ed eccessiva di ormone della crescita (GH). In condizioni nomali GH, prodotto dalle cellule somatotrope dell ipofisi, viene veicolato dal sangue a tutti i tessuti fra cui le ossa ed i muscoli dove esercita la propria azione. Nel bambino GH stimola la crescita ed è importante per lo sviluppo corporeo, nell adulto influenza il livello di energia, la forza muscolare, la salute dell osso ed il senso di benessere. L eccessiva produzione di GH nel bambino causa il gigantismo che è una condizione estremamente rara; nell adulto l acromegalia è una condizione che colpisce uomini e donne di mezza età. La causa più comune della malattia è un tumore benigno (adenoma) delle cellule somatotrope ipofisarie, le cellule produttrici di questo ormone. L Acromegalia non è una malattia comune: risulta che siano colpite non più di 3 o 4 persone su un milione ogni anno. Il decorso è generalmente così lento che la malattia viene riconosciuta solo quando è presente da molti anni. L acromegalia è una malattia che può essere trattata con successo ma, se non trattata, può causare gravi complicanze ed anche la morte. Sintomi Complicanze Diagnosi Trattamento Monitoraggio Informazione sui farmaci in uso Informazioni di carattere amministrativo Sintomi L eccessiva produzione di ormone della crescita stimola la produzione, pure eccessiva, di un altro ormone, chiamato insulin-like growth factor-1 (IGF-1). IGF1 stimola la crescita del tessuto cutaneo, del connettivo, della cartilagine, degli organi e diversi altri tessuti nel corpo. Anche le ossa sono stimolate a crescere, ma dopo lo sviluppo puberale la crescita non è più in lunghezza ma in larghezza. Possono essere presenti anche sintomi causati dalla presenza dell adenoma ipofisario che, crescendo, comprime le strutture circostanti. Le manifestazioni più visibili e caratteristiche dell acromegalia

2 derivano dalla crescita di tessuti molli, delle cartilagini e ossa del viso, delle mani e dei piedi. Viso naso, orecchie, labbra e fronte diventano più larghi e accentuati, anche la lingua si ingrossa; la mandibola s ingrossa e si estende causando aumento dello spazio fra i denti e difetto di opposizione. Aumenta anche la crescita dei peli del viso (un problema che sarà sentito particolarmente dalle donne). L eccessiva crescita dei tessuti molli della gola e del laringe (l organo della voce) causa un abbassamento ed arrochimento della voce e può essere causa di sleep apnea (una condizione di arresto temporaneo del respiro durante il sonno, che causa abbassamento del tenore di ossigeno nel corpo e disturbo del sonno). Può essere presente un gozzo (ingrossamento della tiroide). La crescita di mani e piedi causa la necessità di cambiare la dimensione dell anello, dei guanti e delle scarpe. La crescita dei tessuti ai polsi comprime i nervi diretti alle mani causando formicolii e dolore alle dita (la sindrome del tunnel carpale). La pelle si ispessisce, compaiono dei fibromi (polipi fibroepiteliali, skin tags), la sudorazione è eccessiva e presente anche a riposo. La crescita eccessiva dell estremità delle ossa causa danni alle cartilagini vicine ed è causa di artrosi. Complicanze I pazienti con acromegalia presentano un rischio aumentato di avere tumori benigni, soprattutto se non ottengono il controllo della concentrazione di ormone della crescita: le donne sono più spesso colpite da fibromi uterini ed entrambi i sessi sono esposti a maggior rischio di polipi del colon, che possono degenerare se non asportati. La acromegalia comporta un aumento delle malattie cardiache, verosimilmente come conseguenza dell aumento di volume del muscolo cardiaco che ne ostacola il normale funzionamento (la cosiddetta cardiomiopatia). E comune l ipertensione arteriosa e qualche paziente soffre di problemi alle valvole cardiache. Se la acromegalia non è curata si può arrivare allo scompenso cardiaco. L eccessiva produzione di ormone della crescita può causare aumento della concentrazione di zucchero nel sangue al di sopra dei valori di norma (diabete) perché determina resistenza all azione dell insulina (l ormone che riduce il livello di zucchero nel sangue). Infatti il diabete è più comune fra gli acromegalici. Si è valutato che la prospettiva di vita è ridotta di circa 10 anni nei pazienti acromegalici che non ottengono il controllo della malattia e soffrono di diabete e cardiopatia. Se la malattia è invece controllata la prospettiva di vita è normale. Se l adenoma ipofisario diventa voluminoso (più di 2 cm) può causare sintomi dovuti all aumento di pressione sulle strutture circostanti; se l adenoma cresce verso l alto, può causare uno stiramento dei nervi ottici (chiasma ottico) ed un difetto visivo, prevalentemente nella visione periferica (ai lati).

3 Diagnosi Nel caso di sospetto di acromegalia basato sull aspetto di un soggetto, è indispensabile confermare la diagnosi mediante determinazione della concentrazione di IGF1 e/o GH. La determinazione di IGF1 può essere effettuata in ogni momento della giornata mentre la concentrazione di GH deve essere determinata su diversi campioni di sangue prelevati sia prima che dopo aver bevuto una soluzione di glucosio (carico orale di glucosio). In condizioni normali il carico di zucchero induce l ipofisi ad interrompere la secrezione di GH e la concentrazione di ormone nel sangue si riduce; al contrario un adenoma che produce GH non interrompe la produzione di ormone e quindi il livello di GH nel sangue non si riduce. Se la diagnosi di eccesso di GH viene confermata è necessario effettuare la risonanza magnetica della regione ipofisaria per determinare se è rilevabile un adenoma nell ipofisi. Trattamento Il trattamento della acromegalia è volto al controllo dell eccessiva secrezione di GH per evitare le complicanze della malattia, anche in assenza di particolari sintomi. L obiettivo è quello di riportare le concentrazioni di GH ed IGF1 all interno del range di normalità; in questo modo le modificazioni dei tessuti molli regrediranno nel corso di diversi mesi ed il rischio di morte anticipata regredirà. Talora un solo tipo di trattamento non è sufficiente a controllare la malattia e ne sono necessari altri. Ci sono tre tipi di terapia possibile dell acromegalia: chirurgica, medica e radioterapia. Terapia chirurgica La chirurgia è completamente curativa se è possible la completa rimozione dell adenoma ipofisario: questo è possibile in genere nei pazienti il cui adenoma non si estende al di fuori dei limiti dell ipofisi. La chirurgia è anche la terapia di prima scelta nei casi di adenoma che, essendo molto grosso, compromette o minaccia la vista. L intervento chirurgico viene effettuato microchirurgicamente con una via di accesso attraverso il naso e passaggio attraverso il seno sferoidale (cavità ossea posta al di sotto dell ipofisi). L intervento può essere effettuato utilizzando un endoscopio (un tubo molto sottile dotato di illuminazione e fotocamera) durante tutte le fasi dell intervento. Nella chirurgia ipofisaria è dimostrata una relazione fra l esperienza del neurochirurgo ed il successo degli interventi effettuati; i pazienti che devono essere sottoposti ad intervento dovrebbero rivolgersi quindi ad un chirurgo esperto in questo tipo di chirurgia. Dopo chirurgia la concentrazione di GH ed IGF1 si riduce ma non sempre normalizza; la probabilità di normalizzazione è correlata alle dimensioni dell adenoma ipofisario. Nei casi di microadenoma (inferiore ad 1 cm) la normalizzazione della concentrazione di ormoni si ottiene all incirca nell 80% dei casi; al contrario nei casi di macroadenoma, adenoma di

4 dimensione superiore al centimetro con estensione al di fuori dell ipofisi, la probabilità di normalizzazione dei livelli ormonali è solo del 30% circa. Quando l adenoma viene completamente rimosso, la concentrazione di GH si normalizza entro poche ore mentre la normalizzazione di IGF1 richiede settimane o mesi. Le possibili gravi complicazioni dell intervento microchirurgico, quali il peggioramento della vista, la meningite o la rinoliquorrea (perdita di liquido spinale attraverso la breccia chirurgica) sono rare se il chirurgo è esperto (inferiori al 5%), la comparsa di deficit ormonali ipofisari che conducono a difetto della funzione tiroidea, surrenalica, ovarica e testicolare si verifica in meno del 10% dei casi. Terapia medica Attualmente sono disponibili tre classi di farmaci per il trattamento dell acromegalia Analoghi di somatostatina (octreotide, lanreotide) Farmaci dopaminergici (bromocriptina, cabergolina) Antagonista del recettore dell ormone di crescita (pegvisomant) Analoghi di somatostatina questi farmaci inibiscono la secrezione di GH da parte delle cellule ipofisarie che producono l ormone (cellule somatotrope). Octreotide esiste in forma a breve durata d azione che deve essere somministrato tre volte al giorno ed a lunga durata con somministrazione di una dose ogni 4 settimane. Lanreotide è disponibile in forme a lunga durata d azione che sono somministrate ogni 2-4 settimane. Questi farmaci sono utilizzati sia come trattamento iniziale (terapia primaria), soprattutto nei casi in cui si debba trattare un grosso adenoma con bassa probabilità di asportazione chirurgica completa, che dopo un intervento chirurgico (terapia secondaria) nei pazienti in cui persistono tessuto adenomatoso ed elevata concentrazione di GH dopo intervento chirurgico. Gli analoghi di somatostatina riducono in qualche misura i livelli di GH e IGF1 nella maggior parte dei pazienti, mentre la normalizzazione dei livelli ormonali si ottiene in circa il 40-50% dei pazienti. Gli analoghi di somatostatina possono ridurre il volume del tumore. La terapia è generalmente ben tollerata se si escludono disturbi intestinali, quali dolori addominali, senso di gonfiore e diarrea che in genere si risolvono dopo le prime settimane di trattamento. Nel 20% circa dei pazienti trattati si sviluppano calcoli alla colecisti, ma raramente causano sintomi o rendono ncessaria l interruzione della terapia. Antagonista del recettore dell ormone di crescita (pegvisomant) blocca gli effetti dell ormone di crescita legandosi al recettore dell ormone, diminuendo la produzione di IGF1 e quindi diminuendo gli effetti di crescita. Deve essere somministrato quotidianamente mediante iniezioni sottocutanee. Questo trattamento, riservato in Europa a pazienti già sottoposti a trattamento chirurgico e/o radiante, ma con persistenza di valori sopranormali di GH/IGF1, si è

5 dimostrato efficace nel normalizzare la concentrazione di IGF1 in oltre il 70% dei pazienti trattati. Tra gli effetti indesiderati del farmaco vanno ricordate le alterazioni reversibili di alcuni indici di funzione del fegato, che si verificano occasionalmente e che ne rendono necessario il periodico monitoraggio. L adenoma ipofisario, che è causa della secrezione eccessiva di GH, può continuare ad accrescersi durante terapia con Pegvisomant per cui è necessario controllarne annualmente lo stato attraverso risonanza magnetica. Farmaci dopaminergici I farmaci dopamino agonisti o dopaminergici possono inibire la produzione di GH e quindi diminuire secondariamente la produzione di IGF1, ma non sono altrettanto efficaci come le altre classi di farmaci prima elencate. Alcuni endocrinologi hanno rilevato efficacia di cabergolina (farmaco dopamino agonista) nel normalizzare le concentrazioni di GH e IGF1 in un terzo dei loro pazienti, ma la maggior parte non concorda su una tale efficacia. Nei pazienti che si dimostrano responsivi, questa forma di trattamento è molto vantaggiosa perché può essere assunta per via orale ed è molto ben tollerata. La Bromocriptina è un altro farmaco dopaminergico, meno efficace e meno ben tollerato di cabergolina e quindi non più utilizzato. Gli effetti indesiderati più comuni legati all uso di questi farmaci sono la nausea (più frequente con bromocriptina), abbassamento della pressione arteriosa nel passaggio alla stazione eretta con senso di stordimento, talora disturbi del tono dell umore, stanchezza, congestione nasale. Molti effetti indesiderati possono essere controllati assumendo il farmaco con i pasti o al momento di coricarsi ed assumendo dosi iniziali basse per poi aumentare gradualmente. Radioterapia E stata molto utilizzata nel passato per il trattamento degli adenomi ipofisari, inclusi quelli secernenti ormone della crescita. La terapia radiante può essere generata da diverse sorgenti: Un acceleratore lineare Una sorgente di cobalto (raggi gamma) Un ciclotrone (radiazione protonica) La radioterapia può essere somministrata in un unica grossa dose o in dosi più piccole frazionate; in ogni caso viene diretta al bersaglio attraverso un programma computerizzato in guida tridimensionale (stereotassica). La radioterapia è in genere efficace sia nel frenare la crescita del tumore ipofisario che la eccessiva produzione di GH e di IGF1; la riduzione però si manifesta molto lentamente nel tempo e così pure il miglioramento clinico. Pertanto anche 10 anni dopo la radioterapia solo una piccola percentuale di pazienti ha raggiunto valori ormonali normali. Tra gli effetti collaterali della radioterapia alcuni, che si manifestano durante o subito dopo il trattamento quali nausea, stanchezza, caduta dei capelli e riduzione del senso del gusto e

6 dell olfatto regrediscono nel corso di settimane o qualche mese. La neurite ottica che deriva da un danno al nervo ottico (che trasmette la vista) può esitare in perdita della vista nell occhio colpito, ma è un evento estremamente raro. Prima che la terapia radiante venisse effettuata con la guida stereotassica che si utilizza attualmente, era possibile un danno alla parete dei vasi cerebrali che si manifestava anni dopo la radioterapia. L effetto collaterale più comune dopo radioterapia è la comparsa di deficit di uno o più ormoni ipofisari (quelli che controllano la tiroide, i surreni, le ovaie ed i testicoli) che si manifesta entro 10 anni dal trattamento in circa il 50% dei pazienti. Monitoraggio I pazienti affetti da acromegalia devono essere seguiti per tutto il corso della vita per controllare l efficacia dei trattamenti e gli eventuali effetti collaterali e per trattare le complicanze della malattia. Il paziente per primo deve rilevare se la terapia è efficace attraverso l evidenza della riduzione della cefalea, della sudorazione eccessiva, dello spessore dei tessuti molli del viso, delle mani e dei piedi (avvertita dal paziente ma evidente anche agli altri). Le concentrazioni di GH e IGF1 devono essere monitorate con regolarità per verificare l efficacia del trattamento prescelto. Il paziente deve vigilare sulla eventuale presenza e ricevere trattamento per la sleep apnea (che può essere presente per tutto il tempo che la concentrazione di GH e IGF1 è superiore alla norma) Il paziente acromegalico dovrebbe sottoporsi dopo i 50 anni a colonscopia, da ripetere ogni 3-4 anni, per il rischio aumentato di polipi al colon (particolarmente i pazienti con numerosi skin tags). I pazienti trattati con chirurgia o radioterapia sono a rischio di sviluppare deficit ormonali ipofisari per cui le concentrazioni di ormoni tiroidei, surrenalici e testicolari dovrebbero essere periodicamente monitorate, e la presenza di regolari cicli mestruali accertata, ed eventuali deficit corretti mediante terapia sostitutiva. In corso di terapia è importante valutare (mediante risonanza magnetica) se il trattamento in corso ha indotto la riduzione di volume dell adenoma ipofisario. Se il trattamento iniziale non è stato sufficiente a controllare la malattia il paziente deve essere consapevole che sarà necessario fare trattamenti aggiuntivi perché solo con il controllo completo della malattia si ottiene la riduzione del rischio di complicazioni ed una normale sopravvivenza. Gravidanza Non vi sono molti dati sulla gravidanza nella acromegalia pur essendo chiaro che una donna acromegalia può condurre a termine una normale gravidanza. Se la paziente ha desiderio di gravidanza dovrebbe discutere questo progetto con l endocrinologo curante per essere informata sulla necessità di

7 interrompere alcuni farmaci che stesse eventualmente assumendo. Se la paziente è portatrice di un adenoma ipofisario di volume superiore ad 1 cm, dovrebbe controllare il campo visivo in corso di gravidanza e sottoporsi a risonanza magnetica in caso di comparsa o peggioramento del difetto del campo visivo. La risonanza magnetica è considerata sicura per la gestante e per il feto. Informazione sui farmaci in uso Lanreotide ed octreotide (nelle varie forme presenti in commercio) vengono prescritti dal medico specialista su apposito piano terapeutico che ha validità massima di un anno ed è rinnovabile. Ai fini dell erogazione dei farmaci in regime di esenzione, copie del piano terapeutico dovranno essere fatte pervenire al medico curante (Medico di Medicina Generale o Pediatra di Libera Scelta) e alla ASL di residenza dell assistito. A seconda dei casi la fornitura dei farmaci può avvenire tramite il Presidio Ospedaliero, tramite la ASL di appartenenza del paziente o tramite le farmacie aperte al pubblico. Il medico curante può prescrivere i farmaci indicati nella Scheda per la Prescrizione dei Farmaci sul ricettario regionale, indicando sulla ricetta il codice della patologia (acromegalia) della quale il paziente è affetto. Somavert è un farmaco di classe H che viene fornito gratuitamente ai pazienti; a seconda dei casi la fornitura dei farmaci può avvenire tramite il Presidio Ospedaliero o tramite la ASL di appartenenza del paziente. Informazioni di carattere amministrativo La diagnosi di Acromeglia da diritto all esenzione dalla partecipazione al costo delle prestazioni sanitarie correlate (Decreto 28 maggio 1999 n. 329, aggiornato dal d.m. 21 maggio 2001, e dal regolamento delle malattie rare d.m. 18 maggio 2001). Il codice di esenzione ticket è 001. Per ottenere il rilascio del tesserino di esenzione il paziente deve disporre di certificazione attestante la patologia invalidante rilasciata da una struttura ospedaliera pubblica (ASL o Aziende Ospedaliere) o da un medico specialista ambulatoriale dell Azienda Sanitaria. Non è ammessa la certificazione rilasciata da specialisti di struttura privata ambulatoriale, anche se accreditata. Il rilascio del tesserino è immediato Per chiarimenti visita: