OBESITA e BASSA STATURA. Claudia Giavoli U.O. Endocrinologia e Malattie Metaboliche Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico

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1 OBESITA e BASSA STATURA Claudia Giavoli U.O. Endocrinologia e Malattie Metaboliche Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico

2 OBESITA INFANTILE -definizione -prevalenza -eziologia -complicanze -strategie terapeutiche -il nostro percorso

3 OBESITA INFANTILE Disordine complesso, influenzato da molteplici fattori: -genetici -ambientali/psicosociali -metabolici/endocrini Più del 90% dei casi sono idiopatici, meno del 10% associato a patologie genetiche o endocrinologiche

4 OBESITA INFANTILE DEFINIZIONE BMI: indice di massa corporea, calcolato come peso (espresso in kg) diviso per il quadrato dell altezza (espressa in m2) Correla con la percentuale di grasso corporeo Valori normali per BMI - variano con età, sesso e stadio puberale - le curve standard rappresentano valori dal 5 al 95 centile -SOVRAPPESO: BMI compreso tra centile -OBESITA : BMI >95 centile Misure aggiuntive: plicometria (sede tricipitale e sottoscapolare), circonferenza vita

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7 (Barlow, Dietz et al).

8 McCarthy et al

9 OBESITA INFANTILE Prevalenza in aumento negli ultimi decenni, indipendentemente da sesso, etnia, stato sociale

10 OBESITA INFANTILE: prevalenza È sempre più preoccupante la situazione dell obesità in Italia: Il 23,6% dei bambini è sovrappeso, il 12,3% obeso Più di 1 bambino su 3 ha un peso superiore a quello che dovrebbe avere per l età.

11 OBESITA INFANTILE: rischio Avere uno od entrambi i genitori obesi è il fattore di rischio più importante per la comparsa dell obesità in un bambino. Un altro aspetto recentemente studiato, collegato allo sviluppo di obesità infantile, è l adiposity rebound età pediatrica, dopo l età di un anno, i valori di BMI diminuiscono per poi stabilizzarsi e riprendere ad aumentare mediamente solamente dopo l età di 5-6 anni. Un incremento dei valori di BMI prima dei 5 anni (adiposity rebound precoce) viene riconosciuto come un indicatore precoce di rischio di sviluppo di obesità.

12 OBESITA INFANTILE: eziologia Sindromi genetiche Prader-Willi Pseudoipoparatirodismo Laurence-Moon-Biedl (Bardet-Biedl) Sindrome di Down Sindrome di Turner Alterazioni ormonali Deficit di leptina/resistenza alla,leptina Sindrome di Cushing Sindrome dell ovaio policistico Ipotiroidismo-deficit di GH Farmaci Glucocorticoidi Risperidone Clozapina Valproato di Sodio

13 OBESITA INFANTILE: eziologia Sindromi genetiche Prader-Willi Pseudoipoparatirodismo Laurence-Moon-Biedl (Bardet-Biedl) Sindrome di Down Sindrome di Turner Alterazioni ormonali Deficit di leptina/resistenza alla,leptina Sindrome di Cushing Sindrome dell ovaio policistico Ipotiroidismo-deficit di GH Farmaci Più del 90% dei casi sono idiopatici Glucocorticoidi Risperidone meno del 10% associato a patologie Clozapina genetiche o endocrinologiche Valproato di Sodio

14 OBESITA INFANTILE: complicanze Per molti anni le complicanze legate all obesità sono state considerate rare in età infantile Tuttavia diversi problemi secondari all obesità possono colpire bambini e sopratutto adolescenti obesi, la maggior parte dei quali ha un impatto importante sulla qualità di vita.

15 OBESITA INFANTILE: complicanze ACUTE - DMT2/insulino-resistenza - Steatosi epatica - Ipertensione - Dislipidemia - Sleep apnea - Alterazioni ortopediche - Problemi psicologici: isolamento sociale, ridotta autositma -Sindrome metabolica

16 OBESITA INFANTILE e SINDROME METABOLICA

17 OBESITA INFANTILE: complicanze CRONICHE - Aumentato rischio di obesità in età adulta relative complicanze - DMT2 - Malattie cardiovascolari - Problemi psicologici

18 OBESITA INFANTILE: complicanze

19 OBESITA INFANTILE: complicanze APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE AL BAMBINO CON OBESITA

20 OBESITA INFANTILE: valutazione clinica Altezza, peso BMI plicometria, circonferenza vita, composizione corporea pubertà Eventuali segni di: - eccesso ormonale (S. di Cushing) - insulino-resistenza (acanthosis) Pressione arteriosa valuazione cardiologica Complicanze ortopediche (valgismo, piede piatto, atteggiamento scoliotico)

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22 OBESITA INFANTILE: esami Profilo lipidico (colesterolo tot, HDL, trigliceridi, APO A e B, Lp(a) Metabolismo glucidico (glicemia, HbA1c, insulina..ogtt) Funzione epatica Funzione tiroidea e altri esami ormonali Metabolismo calcio-fosforo (25OHVITD)

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24 OBESITA &ASMA I NOSTRI DATI - 83 bambini obesi, 46M - età : 10.5±2.5 anni ( ) - BMI >95 centile 18/83 asmatici 22% Nessuna differenza in termini di: Non asmatici (n=65) Asmatici (n=18) BMI SDS 2.5± ± 0.5 BF% 34 ±8 36 ±15 CV (cm) 85 ±11 84± 9

25 OBESITA INFANTILE: terapia Strategie nel paziente obeso - controllare aumento di peso e ridurre BMI - prevenire le complicanze a lungo e breve termine. - gestire le complicanze acute e/o croniche piano di cura che enfatizzi dieta ed esercizio fisico APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE - endocrinologo pediatra - nutrizionista -supporto della famiglia - assistenza psicologica e/o NPI Consulenze con: pneumologo, cardiologo, ortopedico, gastroenterologo.

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27 THE ACTIVITY PYRAMID

28 OBESITA INFANTILE: terapia palloncino intragastrico

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30 OBESITA INFANTILE: terapia chirurgia bariatrica

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32 OBESITA INFANTILE: il nostro percorso

33 OBESITA INFANTILE: il nostro percorso

34 BASSA STATURA -definizione -eziologia -deficit di GH -il nostro percorso

35 Crescita corporea -processo dinamico, continuo e non lineare che inizia al momento del concepimento e termina con la maturazione sessuale. - fenomeno influenzato da fattori endogeni (genetici, metabolici, ormonali) ed ambientali (nutrizionali, psico-affettivi, socio-economici )

36 FATTORI CHE INFLUENZANO LA CRESCITA potenziale genetico Non siamo tutti uguali.. Ci sono molte ragioni per cui alcuni bambini sono più alti e crescono più velocemente, mentre altri sono più bassi e crescono più lentamente. Gran parte del nostro aspetto deriva dalle istruzioni date dai geni, contenuti nei cromosomi in ciascuna cellula. L altezza, infatti, così come il colore dei capelli, degli occhi e della pelle, è un carattere ereditato attraverso i cromosomi trasmessi dai nostri genitori.

37 Calcolo della statura bersaglio MASCHI Statura padre + statura madre FEMMINE Statura padre + statura madre (valori medi ± 8.5 cm)

38 FATTORI CHE INFLUENZANO LA CRESCITA Le influenze sessuali A partire dall età di anni le bambine presentano una modalità di crescita diversa dai bambini Il picco di crescita puberale avviene a 11 anni nelle ragazze e a 13 anni nei ragazzi la velocità di crescita è di 9 cm/anno nelle ragazze e 10,3 cm nei ragazzi la statura finale è mediamente di circa 13 cm più bassa nelle ragazze rispetto ai ragazzi.

39 Ormoni che influenzano la crescita GH IGF-1 Insulina Ormoni tiroidei Androgeni ed estrogeni Paratormone e vitamina D Glucocorticoidi ed ormoni surrenalici

40 Cronologia d azione degli ormoni Curva della statura cm Or. Sessuali, GH e T4 GH e T4 T4 Insulina nascita adulto

41 BASSA STATURA Come si valuta la statura di un bambino? La statura è una variabile che dipende dall età e dal sesso. I percentili di crescita indicano la distribuzione dell altezza nelle varie fasce di età (da 0 a 20 anni). Esistono percentili specifici per i maschi e per le femmine.

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43 VCS: rapida durante il primo anno di vita, si riduce nel secondo anno, procede con andamento costante fino rallentamento 1-2 anni pre-pubertà, aumento considerevole durante la pubertà (growth spurt)

44 Bassa statura Statura inferiore al 3 percentile o a 2 DS

45 Strumenti di misura: lo statimetro

46 BASSA STATURA Disturbi di crescita -90% dei casi: varianti normali (bassa statura familiare, ritardo costituzionale di crescita) -10% dei casi: basse stature patologiche (anomalie cromosomiche, osteocondrodistrofie, malattie croniche sistemiche, malattie endocrine -15%-, sindromi da resistenza ormonale

47 Quale bambina necessita di un approfondimento diagnostico? Importanza della velocità di crescita

48 BASSA STATURA FAMILIARE Bassa statura pubertà in epoca normale altezza adulta inferiore alla norma Familiarità per bassa statura non necessita di alcuna terapia SOLO FOLLOW-UP E RASSICURAZIONE

49 RITARDO COSTITUZIONALE DI CRESCITA E DI SVILUPPO BASSA STATURA RITARDO OSSEO RITARDO PUBERALE FAMILIARITA ALTEZZA ADULTA NORMALE non necessita di alcuna terapia SOLO FOLLOW-UP E RASSICURAZIONE

50 CLASSIFICAZIONE DEI DEFICIT STATURALI Bassa statura con aspetto grossolanamente anormale Acondro- ed ipocondroplasia Sindrome di Down Progeria Ipotiroidismo congenito Sindrome di Cornelia De Lange Mucopolisaccaridosi Sindrome feto-alcolica Malattie del complesso TORCH Altre sindromi rare

51 CLASSIFICAZIONE DEI DEFICIT STATURALI Bassa statura con aspetto moderatamente anormale Sindrome di Turner Sindrome di Noonan Sindrome di Silver-Russel Alcune forme con interessamento scheletrico Altre sindromi rare

52 CLASSIFICAZIONE DEI DEFICIT STATURALI Bassa statura con aspetto generale normale Bassa statura costituzionale Pubertà ritardata costituzionale Pubertà precoce Nati piccoli per l età gestazionale Iposomia da deprivazione affettiva Ipopituitarismo-Deficit di GH Ipotiroidismo giovanile Iposomia da cause organiche (IRC) Iposomia da cause nutrizionali

53 Bambina di 9 anni con GHD Confronto fra 2 fratelli: a dx 3 anni (normale), a sinistra 6 anni (GHD)

54 Deficit di GH GHD si caratterizza per una combinazione di anomalie auxologiche, cliniche, biochimiche e metaboliche causate da un alterata secrezione di GH e dalla conseguente riduzione di ormoni e fattori di crescita GH-dipendenti La diagnosi del GHD in pediatria e un processo multifattoriale che richiede una valutazione clinica e auxologica integrata, combinata a test biochimici per la valutazione dell asse GH-IGF e una valutazione radiologica GH Reasearch Society, JCEM 85:3990; 2000

55 Deficit di GH Incidenza 1: :15000 bambini Eziologia Idiopatico (80%) Organico - congenito - acquisito Isolato In quadro di deficit ipofisari multipli

56 CRANIOFARINGIOMA Molitch et al., J Clin Endocrinol Metab 2006

57 Deficit di GH: età pediatrica Criteri diagnostici La diagnosi di deficit di GH si basa su criteri: clinico-auxologici e laboratoristici (indagini diagnostiche di 1 livello) ormonali (indagini diagnostiche di 2 livello mancata risposta a due test di stimolo specifici) neuroradiologici (indagini diagnostiche di 2 livello) (dopo aver escluso cause di bassa statura non dipendenti da alterazioni dell asse GH-IGF-I, attraverso indagini diagnostiche di 1 livello)

58 Deficit di GH: età pediatrica Criteri clinico-auxologici di deficit di GH Proporzioni corporee adeguate per ES, in assenza di dismorfismo Aspetto più giovanile vs. EC, massiccio facciale meno sviluppato vs. cranio, cute sottile pallida, ritardo nella dentizione decidua e permanente RX mano e polso: EO << EC La stima dell età ossea rappresenta la variabile più attendibile del grado di maturazione biologica raggiunto Nell ambito di una crescita normale corrisponde all età cronologica (EO = EC)

59 Deficit di GH: età pediatrica Nota AIFA 39 Determinazione n. 616/2014 modifica alla Nota AIFA 39 - Ormone della crescita (somatotropina) - di cui alla determinazione del 29 luglio 2010 ( GU 18 novembre 2010, n. 270). La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Università, Aziende Ospedaliere, Aziende Sanitarie, IRCCS, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni: Primi 2 anni di vita Al di sotto di 2 anni di vita non è necessario praticare i test farmacologici se la RMI ha dimostrato una anomalia della adenoipofisi associata a quella del peduncolo o/e della neuroipofisi in un bambino con decelerazione della velocità di crescita o segni clinici riferibili a ipopituitarismo e\o ipoglicemia. Età evolutiva Bassa statura da deficit di GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio:

60 Nota AIFA 39 I. Parametri clinico auxologici: a) statura -3 DS oppure b) statura 2 DS e velocità di crescita/anno <-1,0 DS per età e sesso valutata a distanza di almeno 6 mesi o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno nei bambini di età superiore a due anni. oppure c) Statura inferiore a -1,5 DS rispetto al target genetico e velocità di crescita/anno -2 DS o -1,5 DS dopo 2 anni consecutivi. d) velocità di crescita/anno -2 DS o -1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso altre forme morbose come causa del deficit di crescita; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS); oppure e) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuroradiologico;associate a II. Parametri di laboratorio: a) risposta di GH < 8 µg/l a due test farmacologici eseguiti in giorni differenti b) risposta di GH < 20 µg/l nel caso il test impiegato sia GHRH + arginina

61 Deficit di GH: età pediatrica Test farmacologici impiegati per la diagnosi di deficit di GH Farmaco Protocollo ITT Insulina regolare 0.1 UI/kg ev Prelievi a 0, 15, 30, 60, 120 Richiede costante supervisione medica. Glicemia <40 mg/dl. Picco GH >8 µg/l Arginina L-arginina monoidrocloruro 0.5 g/kg ev in 30 Prelievi a 0, 30, 60, 90 Picco GH > 8 µg/l Effetti collaterali trascurabili Clonidina 100 µg/m2 os in dose standard Prelievi a 0, 30, 60, 120 Picco GH > 8 µg/l Sonnolenza,ipotensio ne +/- Glucagone 30 mcg/kg im o sc, max 1 mg Prelievi a 0, 30, 60, 120, 180 Interpretazione Picco GH > 8 µg/l

62 Nota AIFA 39 Altre condizioni in cui è ammesso il trattamento con rgh in età pediatrica - sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata - deficit staturale nell insufficienza renale cronica - soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, geneticamente dimostrata, normale funzionalità respiratoria e non affetti da obesità severa (definita con BMI>95 centile), diabete mellito non controllato, sindrome dell apnea ostruttiva nel sonno esclusa mediante polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi attiva; - soggetti con alterata funzione del gene SHOX, geneticamente dimostrata; - bambini nati piccoli per l età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age). Per accedere al trattamento con GH in individui nati SGA è necessario rispondere ai seguenti criteri: - peso alla nascita -2 DS (<3 centile) per l età gestazionale, basato sulle tavole di Bertino e/o lunghezza alla nascita -2 DS secondo le tavole di Bertino - età al momento dell inizio della terapia con GH uguale o superiore ai 4 anni - statura inferiore o uguale a -2,5 DS e velocità di crescita inferiore al 50 centile.

63 Deficit di GH: età pediatrica Esami pre-terapia Glicemia insulina HbA1c LDH, ferritina RMN ipofisi con mdc Start rhgh

64 Deficit di GH: età pediatrica Terapia - Modalità di somministrazione Come Penna con GH miscelabile Penna con GH liquido Siringa usa e getta Dispositivi needle-free Quando La sera al momento di coricarsi Dose mg/kg/die Aumento in età puberale

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66 Terapia - Modalità di somministrazione

67 Deficit di GH: età pediatrica Terapia -Follow-up - Valutazione auxologica ogni 6 mesi (altezza, peso, calcolo VC, stadio puberale) -Esami di laboratorio: ogni 6/12 mesi IGF-I, glicemia, HbA1c, emocromo -Indagini strumentali: Rx mano e polso sx per EO STOP: -VC<2 cm/anno -Saldatura cartilagini epifisarie -Raggiungimento TH

68 BASSA STATURA: il nostro percorso SGA

69 BASSA STATURA: il nostro percorso GHD

70 GRAZIE PER L ATTENZIONE