FATTORI DI RISCHIO VASCOLARI, INCIDENZA DI MCI PROGRESSIONE VERSO LA DEMENZA

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1 49 Congresso Nazionale Società Italiana di Geriatria e Gerontologia - SIGG Firenze 3-7 Novembre 2004 FATTORI DI RISCHIO VASCOLARI, INCIDENZA DI MCI PROGRESSIONE VERSO LA DEMENZA THE ITALIAN LONGITUDINAL STUDY ON AGING Vincenzo Solfrizzi Università degli Studi di Bari Cattedra di Geriatria, Centro per lo Studio dell Invecchiamento Cerebrale, Memory Unit

2 SPETTRO DEL DECLINO COGNITIVO Normal DEMENZA Subjective ageing non cognitive sintomatica complaint MCI Lieve Moderato Severo Demenza spesso AD Rischio di sviluppare demenza

3 AMNESTIC MCI ETEROGENEITA DEL MCI Disturbi di memoria soggettivi Status cognitivo e funzionale non compromessi Non demente Disturbi di memoria oggettivabili con test neuropsicologici corretti per età e sesso MULTIPLE DOMAIN SLIGHTLY IMPAIRED MCI SINGLE NONMEMORY DOMAIN MCI Disturbi cognitivi soggettivi Status cognitivo e funzionale non compromessi Non demente Lievi disturbi cognitivi (memoria ed altre aree cognitive) oggettivabili con test neuropsicologici corretti per età e sesso Disturbi cognitivi soggettivi (non memoria) Status cognitivo e funzionale non compromessi Non demente Lievi disturbi cognitivi (non memoria) oggettivabili con test neuropsicologici corretti per età e sesso

4 Cattedra di Geriatria - Bari

5 ITALIAN LONGITUDINAL STUDY ON AGING - ILSA Segrate Genoa Impruneta Selvazzano and Rubano Fermo 1 st Survey ( ) 1993) 2 nd Survey ( ) 1996) 3.5 yrs follow-up Population-based sample of 5632 subjects (65-84 yrs) Eight Italian municipalities (each centre = 704 subjects) Naples Bari - Casamassima Catania Dati CNR-PF Invecchiamento

6 MILD COGNITIVE IMPAIRMENT (MCI) Criteri clinici per la diagnosi 1) Nessun sintomo clinico per la demenza; 2) Funzioni cognitive globali normali, valutate mediante il MMSE, cioè, con uno score più grande di 1.5 DS sotto la media dei punteggi al test corretti per età e scolarità; 3) Sintomi oggettivi di compromissione della memoria valutati mediante il Breve racconto di Babcock compresi nel 10 percentile più basso della distribuzione dei punteggi al test corretti per età e scolarità; 4) Indipendenza nelle attività di base del vivere quotidiano, misurate mediante le ADL. CATTEDRA DI GERIATRIA - BARI

7 MCI: flow-chart and criteria The Italian Longitudinal Study on Aging Non eligible N = 170 Sampling frame of registered population on March 1, 1992 N = 44,737 Selected sample size N = 5,632 Excluded N = 1,528 Demented plus Refusal to perform one and/or both neuropsychological tests plus Educational level unknown or doubtful Eligible N = 5,462 Participants N = 4,521 Non participants N = 941 Refusals 769 Deaths 47 Moved 19 Unreachable 102 Other 4 MMSE Adj And BRST Adj N = 2,963 ADL evaluation MMSE yes N = 3,425 MMSE no N = 1,096 BRST yes N = 3387 BRST no N = 1134 Normal N = 2,824 MCI N = 139 Department of Geriatrics - Bari

8 EPIDEMIOLOGIA DELLA DEMENZA IN ITALIA ITALIAN LONGITUDINAL STUDY ON AGING INCIDENZA (1000/ANNO) DEMENZA 12.5 PREVALENZA DEMENZA 6.4% Int J Epidemiol. 1997; 26(5): INCIDENZA (1000/ANNO) AD 6.6 INCIDENZA (1000/ANNO) DEMENZA VASCOLARE 3.3 Di Carlo et al JAGS. 2002; 50(1):41-8

9 EPIDEMIOLOGY OF DEMENTIA IN ITALY ILSA - ITALIAN LONGITUDINAL STUDY ON AGING AD PREVALENCE 6.4% Int J Epidemiol 1997; 26: MCI PREVALENCE 3.2% - MCI INCIDENCE 21.5 (1,000 person-year) Solfrizzi V, Panza F, Capurso A. et al - Neurology 2004

10 FATTORI DI RISCHIO VASCOLARI, INCIDENZA DI MCI PROGRESSIONE VERSO LA DEMENZA 20 THE ITALIAN LONGITUDINAL STUDY ON AGING Prevalence (%) Trend by age OR 3.27, 95% CI 2.80 to 3.81) Difference in sex OR 0.84, 95% CI 0.60 to 1.19) Sex MEN WOMEN Age (Years)

11 FATTORI DI RISCHIO VASCOLARI, INCIDENZA DI MCI PROGRESSIONE VERSO LA DEMENZA 40 THE ITALIAN LONGITUDINAL STUDY ON AGING Prevalence (%) Difference in education OR 0.04, 95% CI 0.03 to 0.07) Education (yrs) <= 3 > 3 Age (Years)

12 EPIDEMIOLOGY OF DEMENTIA IN ITALY ILSA - ITALIAN LONGITUDINAL STUDY ON AGING DEMENTIA INCIDENCE 12.5 (1,000 person-year) JAGS 2002; 50:41-48 PROGRESSION TO DEMENTIA 3.8 (100 person-year) - AD INCIDENCE 6.6 (1,000 person-year) JAGS 2002; 50:41-48 PROGRESSION TO AD 2.3 (100 person-year) Solfrizzi V, Panza F, Capurso A. et al - Neurology 2004

13 EPIDEMIOLOGY OF DEMENTIA IN ITALY ILSA - ITALIAN LONGITUDINAL STUDY ON AGING DEMENTIA INCIDENCE 12.5 (1,000 person-year) JAGS 2002; 50:41-48 PROGRESSION TO DEMENTIA 3.8 (100 person-year) - VaD INCIDENCE 3.3 (1,000 person-year) JAGS 2002; 50:41-48 PROGRESSION TO VaD 1.3 (100 person-year) Solfrizzi V, Panza F, Capurso A. et al - Neurology 2004

14 FATTORI DI RISCHIO VASCOLARI, INCIDENZA DI MCI PROGRESSIONE VERSO LA DEMENZA 70 THE ITALIAN LONGITUDINAL STUDY ON AGING Incidence rates (x 1,000 p-yrs) Age (years) Sex Men Women Trend by age RR 8.16, 95% CI 3.02 to 15.61) Difference in sex RR 0.76, 95% CI 0.5 to 1.1)

15 FATTORI DI RISCHIO VASCOLARI, INCIDENZA DI MCI PROGRESSIONE VERSO LA DEMENZA THE ITALIAN LONGITUDINAL STUDY ON AGING Incidence rates (x 1,000 p-yrs) Difference in education OR 27.1, 95% CI 14.2 to 51.7) Education (yrs) <= 3 > 3 Age (Years)

16 MCI INCIDENCE AND VASCULAR RISK FACTORS The Italian Longitudinal Study on Aging MCI/healthy subjects: 105/1524 Risk RR (IC 95%) Age, years 8.16 ( ) Coronary Artery Disease 1.42 ( ) Hypertension 1.44 ( ) Protection RR (IC 95%) Education, years 0.05 ( ) Serum total cholesterol,mg/dl 0.50 ( ) Cigarette smoking, pack-years 0.57 ( ) Department of Geriatrics - Bari

17 MCI INCIDENCE AND VASCULAR RISK FACTORS The Italian Longitudinal Study on Aging Fully-adjusted model age + education + pack-years cigarettes + CAD + TC + hypertension Risk RR (IC 95%) Age (years) 5.93 ( ) Protection RR (IC 95%) Education, years 0.06 ( ) Serum total cholesterol,mg/dl 0.67 ( ) Department of Geriatrics - Bari

18 MCI AND VASCULAR RISK FACTORS The Italian Longitudinal Study on Aging Progression to dementia at a 3.5-year follow-up RR (IC 95%) Age, years 0.59 ( ) Education, years 0.79 ( ) Gender 0.56 ( ) Coronary Artery Disease 1.74 ( ) Hypertension 1.71 ( ) Type 2 diabetes 0.54 ( ) Cigarette smoking, pack-years 0.46 ( ) Total cholesterol, > 230mg/dL 0.75 ( ) HDL cholesterol, > 54mg/dL 0.30 ( ) Stroke 4.00 ( )

19 STUDI A CONFRONTO Department of Geriatrics - Bari

20 Prevalenza del MCI in population-based studies Prevalence rate (%) Frisoni et al (2000) 15 Ritchie et al (2001) 3 Hanninen et al (2002) 5.3 Busse et al (2003) 3.1 Fisk et al (2003) 3.02 Lopez et al (2003) 6 Ganguli et al (2004) 3.2 Solfrizzi et al (2004) 3.2 Department of Geriatrics - Bari

21 Incidenza del MCI in population-based studies Incidence rate (per 1000 persons/year) Larrieu et al (2002) 9.9 Busse et al (2003) 12.2 Tervo et al (2004) Solfrizzi et al (2004) 21.5 Department of Geriatrics - Bari

22 Progressione verso la demenza del MCI in population-based studies Outcome in follow-up period Ritchie et al (2001) Larrieu et al (2002) Busse et al (2003) Solfrizzi et al (2004) 11% demenza 8.3% demenza 8.3% demenza 3.8% demenza Department of Geriatrics - Bari

23 RUOLO DEL COLESTEROLO Department of Geriatrics - Bari

24 POPULATION-BASED STUDIES ON THE RELATIONSHIPS BETWEEN CHOLESTEROL AND PRECLINICAL DEMENTIA Reference Setting and Study design Subjects Diagnostic Criteria Results and conclusions Kivipelto 2001 Longitudinal, Population-based (21 years) 1449 subjects aged from 65 to 79 years MCI (>1.5 SDs below the age-appropriate mean score on tests exploring memory or other cognitive cognitive function; CDR < 0.5) Serum cholesterol level 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) was a significant risk factor For MCI (OR, 1.9 CI 1.2 to 3.0) Kivipelto M et al Neurology 2001; 56:

25 RELATIVE RISKS AND 95% CONFIDENCE INTERVALS OF STUDIES OF ANY LIPID-LOWERING DRUG AND COGNITIVE IMPAIRMENT Observational study Pharmacotherapy 23(6): , 2003

26 RELATIVE RISKS AND 95% CONFIDENCE INTERVALS OF STUDIES OF STATINS AND COGNITIVE IMPAIRMENT Observational study Pharmacotherapy 23(6): , 2003.

27 COMMENTI Gli Autori conclusero che l uso delle statine, e probabilmente di altri farmaci ipolipemizzanti, sembrano ridurre il rischio di declino cognitivo, ma sottolineano la necessità di confermare questi dati attraverso trials randomizzati e controllati e rispondere alle domande relative al dosaggio, alla durata e agli effetti di questi farmaci sui diversi tipi di demenza. Essi inoltre suggeriscono che i benefici derivanti dall assunzione delle statine rispetto agli altri farmaci ipolipemizzanti siano indipendenti dall abbassamento del colesterolo, ma siano probabilmenti legati ad un effetto anti-ossidante o anti-infiammatorio. Questa ipotesi è supportata dall evidenza che in alcuni studi non vi era differenza significativa tra gruppi con diversa iperlipidemia nè vi erano differenze significative sulla base dei trattamenti farmacologici ipolipemizanti. Pharmacotherapy 23(6): , 2003.

28 STUDIES OF STATINS AND COGNITIVE IMPAIRMENT TRIALS CLINICI Due studi clinici di grandi dimensioni, quali l'hps (Heart Protection Study ) e PROSPER ( Prospective Study of Pravastatin in Elderly at Risk ) non hanno invece mostrato effetti deleteri della terapia con statine sulla funzione cognitiva. Heart Protection Study Collaborative Group, (2002) Lancet 360(9326):7-22 Shepherd J et al. (2002), (PROSPER). Lancet 360(9346):

29 VASCULAR RISK FACTORS, INCIDENCE OF MCI, AND PROGRESSION TO DEMENTIA THE ITALIAN LONGITUDINAL STUDY ON AGING V Solfrizzi 1, F Panza 1, AM Colacicco 1, A D Introno 1, C Capurso 2, F Torres 1, AM Gadaleta 1, F Grigoletto 3, S Maggi 4, A Del Parigi 5, EM Reiman 6, RJ Caselli 7, E Scafato 8, G Farchi 8, A Capurso 1, for the Italian Longitudinal Study on Aging Working Group 1 Cattedra di Geriatria, Centro per lo Studio dell Invecchiamento Cerebrale, Memory Unit, Università di Bari, Bari, Italy 2 Cattedra di Geriatria, Università di Foggia, Foggia, Italy 3 Istituto di Igiene, Università di Padova, Padova, Italy 4 National Research Council of Italy, CNR, Center on Aging, Padova, Italy 5 National Institutes of Health - National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Phoenix (AZ), USA 6 Department of Psychiatry, University of Arizona, Tucson (AZ), USA 7 Department of Neurology, Mayo Clinic, Scottsdale (AZ), USA 8 Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica, Istituto Superiore di Sanità, Roma, Italy

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31 SPECTRUM OF COGNITIVE IMPAIRMENT Normal Preclinical ageing AD Subjective cognitive MCI complaint Mild Moderate Severe Dementia more often AD Risk of development of a dementigen syndrome

32 MILD COGNITIVE IMPAIRMENT (MCI) Stato funzionale 1) Soggetti non compromessi nello stato funzionale (ADL=6); 2) Soggetti lievemente compromessi (ADL=7 o 8), ma con IADL non compromesse; 3) Soggetti con disabilità visiva, uditiva, o muscolo scheletrica (es. stroke) in grado di compromettere le ADL, senza impatto sulle abilità cognitive; 4) Soggetti con ADL compromesse da comorbilità (presenza di 2 o più malattie). CATTEDRA DI GERIATRIA - BARI

33 On the other hand, recent findings have demonstrated that vascular risk factors such as hypertension, smoking, diabetes mellitus and atrial fibrillation are significantly associated with late life cognitive decline and may influence the development of mild cognitive impairment (MCI) and dementia Panza F, Capurso A. et al J Neural Transm 2004;

34 AMNESTIC MCI ETEROGENEITA DEL MCI Disturbi di memoria soggettivi Status cognitivo e funzionale non compromessi Non demente Disturbi di memoria oggettivabili con test neuropsicologici corretti per età e sesso MULTIPLE DOMAIN SLIGHTLY IMPAIRED MCI SINGLE NONMEMORY DOMAIN MCI Disturbi cognitivi soggettivi Status cognitivo e funzionale non compromessi Non demente Lievi disturbi cognitivi (memoria ed altre aree cognitive) oggettivabili con test neuropsicologici corretti per età e sesso Disturbi cognitivi soggettivi (non memoria) Status cognitivo e funzionale non compromessi Non demente Lievi disturbi cognitivi (non memoria) oggettivabili con test neuropsicologici corretti per età e sesso

35 ETEROGENEITA NELLA PROGRESSIONE MCI AMNESTIC MCI MULTIPLE DOMAIN SLIGHTLY IMPAIRED MCI SINGLE NONMEMORY DOMAIN MCI Malattia di Alzheimer? Demenza vascolare Malattia di Alzheimer Demenza vascolare? Normal Aging Demenza Fronto-temporale Lewy Body Dementia Afasia Progressiva Primaria Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer Arch Neurol 2001;57: