FARMACI INNOVATIVI QUALITA' EFFICACIA APPROPRIATEZZA RICERCA E SVILUPPO: NUOVE SPERANZE PER I PAZIENTI. 25 Ottobre 2010

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1 Ematologia ECULIZUMAB: UN FARMACO ORFANO PER UNA MALATTIA RARA, L EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA (EPN) Anna Paola Iori FARMACI INNOVATIVI QUALITA' EFFICACIA APPROPRIATEZZA RICERCA E SVILUPPO: NUOVE SPERANZE PER I PAZIENTI 25 Ottobre 2010

2 RICERCA E SVILUPPO: NUOVE SPERANZE PER I PAZIENTI Ematologia Inibitori delle tirosin chinasi (glivec glivec) Anticorpi im Monoclonali li( (anti ticd20) Farmaci differenzianti (acido retinoico) Vecchi farmaci per nuovi usi (arsenico, acido valproico, Talidomide)

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4 Rituximab + chemioterapia (CHOP) nei pazienti con Linfoma B a GrandiCellule l Post rituximab Pre rituximab 0.2 p= Years Sehn LH, et al. J Clin Oncol 2005;23:

5 Malattia rara Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN)

6 Incidenza e Prevalenza 1. Pochi dati disponibili 2. Prevalenza dei pazienti con cloni EPN: 15 per milione Incidenza: 1 per milione (popolazione totale)

7 Emoglobinuria parossistica notturna (EPN) Patologia clonale della cellula staminale emopoietica anemia, insufficienza midollare, trombofilia Mutazione acquisita iit delgene PIG A Mancata espressione delle proteine GPIanchored sulla membrana della cellula staminale emopoietica

8 Proteine GPI Linked nelle cellule ematiche CD59, CD90, CD109 CD59 CD55 CD58 RBC Stem Cell B cells CD48 CD24 CD73 CD55 CD58 CD59 CD108 CD55 CD58 CD59 CD109 CD24 CD66b CD16 CD66c CD87 CD55 CD58 CD59 CD48 CD109 CD157 PMN Platelets Monocytes CD14 CD55 CD58 CD59 CD48 CD52 CD87 CD109 CD157 CD16 T cells NK cells CD48 CD52 CD73 CD55 CD58 CD59 CD87 CD108 CD109 CD48C D55 CD58 CD59 CD52

9 Targeting Complement Inhibitors Classical Pathway Activation Antibody/Antigen Complexes Lectin Pathway Activation (MBL) Weak Anaphylatoxin C1q Activated C1 C3 Convertase C5 Convertase C4+C2 C4b2a C4b2a3b C3a C5a Potent Anaphylatoxin Chemotaxis Cell Activation Immune Complexes and Microbial Opsonization C3 C3b C5 C5b C6 C7 C8 C9 C5b-9 C3, C3H 2 O C3b Factor B+D C3bBb C3 Convertase Alternative Pathway Activation Microbiological i l membranes Bacterial LPS Immune Complexes Mammalian Cell Membranes C3bBb3b C5 Convertase Cell Activation Lysis

10 Attivazione del complemento C9 C9 x C5 C5a C6 C7 C5b C6 C5b C8 C6 C5b X C6 C5b X C6 C5b onvertase onvertase C7 C7 CD59 C7 CD59 C7 C5 c C5 c C8 C8 C9 C8 C5b 9 C5b,6,7 C5b 8 Adattato da Cellular and Molecular Immunology AK Abbas, AH Litchman and JS Pober, 3 rd Edition WB Saunders; Philadelphia.

11 Fisiopatologia L emolisi i nell EPN I globuli rossi normali sono protetti dall attaco del complemento dalle proteine GPI-ancorate CD55 e CD59 I globuli rossi EPN, non essendo protetti, vengono lisati Attivazione del complemento Emolisi intravascolare GR intatti Riduzione dei GR Emoglobinemia Anemia

12 Fisiopatologia L emolisi i nell EPN ANEMIA Emolisi intravascolare LDH, Bil indir, reticolociti aptoglobina Emosiderinuria Eccessiva perdita di ferro Emoglobinemia Emoglobinuria TROMBOSI Deplezione del NO (ossido nitrico) Dolore addominale Disfagia Disfunzione sessuale Ipertensione polmonare Danno renale Insufficienza acuta Tossicità tubulare Danno interstiziale Insufficienza cronica

13 Alterata qualità di vita 96% Stanchezza cronica Apatiap Senso di malessere Continuo disagio Dolori addominali

14 Terapia Trapianto di cellule staminali emopoietiche (aplasia midollare, eventi trombotici) Trattamento curativo Nessuna terapia target Terapia Immunosoppressiva (aplasia midollare) Trasfusioni Vitamine Terapia marziale Corticosteroidi Anticoagulanti orali o eparina per le complicanze trombotiche Terapia di supporto

15 Soliris è un anticorpo monoclonale anti C5 umanizzato: Componente strutturale di origine umana Regione ipervariabile Ponte Regioni di legame di origine murina Regione costante di origine umana (IgG2) CH2 CH3 Regioni i costanti ti di origine i umana (IgG4)

16 SOLIRIS Blocca la parte terminale dl del complemento Complesso Costitutiva/ Microrganismi Antigene-anticorpo Microrgani Lectina Classica Alternativa SOLIRIS Pross simale termin nale C3 C3b C5 C5b C3a C5a C5b-9 Causa di emolisi nell EPN Figueroa, et al. Clin Microbiol Rev. 1991;4: Walport. N Engl J Med. 2001;344:1058. SOLIRIS (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; SOLIRIS si lega con alta affinità al C5 L attività terminale del complemento viene bloccata Le funzioni prossimali del complemento rimangono intatte Complesso immune e rimozione dei corpi apoptotici Opsonizzazione microbica

17 ECULIZUMAB PNH CLINICAL PROGRAM Pilota Alexion Pharmaceuticals Studio di estensione 11 pazienti i 3 mesi TRIUMPH R 87 pazienti 6 mesi SHEPHERD 97 pazienti 12 mesi Maggio Nov Maggio Nov Maggio Nov Maggio Nov Maggio Marzo 2007, US: FDA approvazione Maggio 2007, Italia: legge 648

18 TRIUMPH: Risultati Percentuale di pazienti con livelli di emoglobina stabilizzati: Placebo N = 44 Soliris N = PRBC transfuse in corso di studio (mediana) Pazienti liberi da trasfusione: (%) LDH alla conclusione (mediana, U/L) LDH AUC alla conclusione (mediana, U/L al giorno) Emoglobina libera alla conclusione ( mg/dl) 62 5 Soliris (eculizumab) [Summary of Product Characteristics]. Cheshire, CT: Alexion Pharmaceuticals; 2007.

19 TRIUMPH: miglioramento del punteggio relativo di astenia (FACIT F) Punteg ggio med dio FAC CIT - affaticab bilità Placebo Soliris * * FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy. Settimane *P<0.001; P<0.01; Hillmen P, et al. NEJM. 2006;355:

20 Efficacia sull astenia nei pazienti trasfusione- indipendenti e non-indipendenti Un incremento superiore a 3 punti nel sistema FACIT è considerato clinicamente i significativo ifi e ent in gue Score mproveme ACIT-Fati Im FA P<.001 P<.001 No trasfusioni P=.007 Si trasfusioni Placebo Eculizumab Eculizumab (n=44) (n=43) (n=22) Eculizumab (n=21) In analisi multivarita la riduzione dell emolisi emolisi è un fattore predittivo del miglioramento dell astenia rispetto all incremento dei valori di emoglobina

21 Eventi tromboembolici nei pazienti con e senza eculizumab i) mbolici enti ann romboem 100 patie Eventi tr ntsi per % (eve (P< ) 1.07 Pre eculizumab eculizumab 85% di riduzione delle trombosi La riduzione è stata osservata in tutte le coorti di pazienti

22 Overall Survival Classification N Pts Classic PNH 113 Inter PNH: HA + at least 1 cytopenia 93 AA PNH 224 Total 460 De Latour RP, Blood 2008

23 Survival by subcategories OS by subcategories OS in AA-PNH according to time period

24 Independent prognosis factors in 3 subcategories of PNH

25 Conclusioni degli studi clinici Importante e prolungatoeffetto sull emolisi e sull anemia (10 54 mesi); Importante riduzione i del numero di pazienti i dipendenti da trasfusione e della quantità di trasfusioni; i Miglioramento significativo della qualità della vita. Riduzione degli eventi tromboembolici.

26 Potrà l Eculizumab cambiare la prognosi dei paz con EPN? attualmente te non ci sono o risposte comunque: Riduce le trombosi L impiego dell eculizumab nei paz con danni renali da emolisi migliora la funzionalità renale e riduce i danni do organo Hillmen P et al, AJH 2010 Somministrazione dell Eculizumab nei paz con ipertensione polmonare (IP) riduce la deplezione dell NO, il tono vasomotorioi e la dispneae si associa con miglioreamento clinico Hill A, BJH 2010 è ragionevole supporre di sì

27 Gravi eventi avversi (SAEs) Studio TRIUMPH: SAEs in 4 pazienti SOLIRIS e 9 pazienti placebo SAEs : infezioni Nessun decesso 1evento trombotico nel gruppo placebo Studio SHEPHERD: 1 decesso per trombosi Studio di Extension : 16% SAEs Infezioni virali Cfl Cefalea Anemia Febbre

28 Attenzione Il SOLIRIS aumenta il rischio di infezioni da meningococco Vaccinazione prima di iniziare il farmaco Rivaccinare periodicamente secondo le linee guida per la vaccinazione meningococcica Monitoraggio del paziente per segni precoci di infezione (terapia antibiotica) Somministrare i con cautela nei pazienti icon infezioni i i in atto I pazienti che sospendono il SOLIRIS devono essere strettamente controllati per valutare l insorgenza di emolisi grave (16/196 pazienti in studio: no problemi)

29 Problemi emergenti Emolisi extravascolare Splenectomia Risitano A, Blood 2008 Risitano A, Blood 2009 Corticosteroidi Berzuini A, NEJH 2010 Sovraccarico diferro chelazione Paz Non rispondenti Dosi più elevate di farmaco Intervalli di somministrazione più brevi EPO

30 Indicazioni all uso del Soliris EPN Pazienti con: asintomatici: Watchful waiting Dipendenza Trasfusionale per emolisi* Aplasia Midollare grave: Trapianto allogenico Astenia disabilitante Episodi frequenti di dolore Danni d organo comseguenti all emolisi Trombosi AA/PNH: Eculizumab + Trombosi Terapia Immunosoppressiva? GU n 290 del 12/12/2008 «trattamento dell'emolisi emolisi intravascolare dei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna (EPN) che non abbiano effettuato precedenti trasfusioni».

31 Costi?i.e i costi? Elevati!!!!! /anno/paziente

32 Problematica reale per una singola azienda

33 2010: sviluppi Associazione dei pazienti con EPN Sito: Registro citofluorimetrico Registro nazionale (ISS)

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35 Gravidanza ed EPN Mortalità materna % (tromboembolismo ed infezioni) Aumento della mortalità fetale % ( nati prematuri) Fieni S et al. Obstetrical and Gynecological Survey. 2006;61: Spencer JAD. British Journal of Obstetrics and Gynecology. 1980;87: Ray JG, Burows RF, Ginsberg JS, Burrows EA. Haemostasis. 2000;30: Tichelli A, Socie G, Marsh J et al Annals of Internal Medicine. 2002;137:

36 + donna di 29 anni: Nessuna complicanza, parto naturale a 38 settimane Bambino sano; Marasca R et al. BJH 2010 Kelly R et al, BJH 2010

37 17 ottobre 2003 designato Farmaco Orfano in Europa SOLIRIS (Eculizumab) iter registrativo nell EPN 28 maggio 2007 Inserimento nella lista 648 in Italia per il trattamento dei pazienti affetti da EPN 20 giugno 2007 Autorizzazione all immissione in commercio in Europa 7 agosto 2008 Pubbicazione del Decreto con il regime di rimborsabilità e prezzo di vendita in Italia (Registro AIFA) 12 di b dicembre 2008 Inserimento nella lista 648 per il trattamento dell emolisi intravascolare nei pazienti con EPN che non abbiano effettuato precedenti trasfusioni

38 Eculizumab: Esperienza italiana Risposta clinica i Risposta Normalizzazione i Hb 13 (39%) Completa Risposta Maggiore Risposta parziale No trasfusioni Persistenza dell anemia Riduzione > 50%delle trasfusioni 13 (39%) 5 (15%) No risposta Segni e sintomi invariati 2(6%)* Totale pts 33 Aplasia Midollare

39 2010,95(6) MA 15 pts/ric 11 pts Graft failure 8% TRM 42% (26% Ma vs 63% RIC) DFS : 73% MA vs 47% RIC 15 pts alive (11 MA; 4RIC), no evidence of PNH clone Median FU 131 mon(30-240)

40 SOLIRIS :EFFETTI COLLATERALI Comuni Molto Comuni (>5 <10 /100pts) (>1 /10pts) 1. Cefalea Nasofaringiti 2. Gastroenterite Infezioni urinarie 3. Dolori muscolari Infezioni vie aeree sup. 4. Nausea Capogiro 5. Piressia Cefalea 6. Prurito Nausea 7. Arrossamento della cute Diarrea 8. Crampi muscolari Mal di schiena 9. Dolori arti Febbre 10. Affaticamento Brividi 11. Herpes simplex Dolori articolari

41 Classification N Pts Classic PNH 113 Intermediate PNH: 93 Hemolitic anemia + at least one cytopenia AA PNH 224 Total 460

42 CLASSIFICATION OF PNH Parker et al, Blood 2005 Classic PNH Clinically evident intravascular hemolysis (increased LDH and indirect bilirubin, hemoglobinuria, reticulocytosis, anemia) No evidence of any underlying bone marrow abnormality (including karyotype) PNH in the setting of another specified bone marrow disorder (e.g., AA, MDS) Clinically i ll evident intravascular hemolysis (as in classic PNH) Concomitant or past bone marrow abnormality Aplastic anemia Myelodysplastic syndrome Myelofibrosisy Subclinical PNH in the setting of another specified bone marrow disorder (e.g., AA, MDS) No evidence of hemolysis Minor RBC and/or WBC PNH clone

43 Supporto della regione.

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45 Segni e sintomi clinici (%) Anemia 89% 7 Insufficienza midollare 10 45% 2 5 Trombosi 40% 1 Emoglobinuria 26% 7 Dolore addominale 57% 6 Disfagia 41% 6 Disfunzione erettile 47% 6 Insufficienza renale (GFR<60/ml/min) 30% 8 1. Hillmen, et al. N Engl J Med. 1995;333: Johnson & Hillmen. J Clin Path: Mol Pathol. 2002;55: Wang, et al. Blood. 2002;100: Iwanga, et al. Brit J Haem. 1998;102: Maciejewski, et al. Brit J Haem. 2001;115: Meyers G et al. Abstract submitted to ASH 2007 for fatigue. 7. Rosse. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria In: R Hoffman; EJ Benz; SJ Shattil et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 3rd ed. New York: Churchill-Livingstone; 2000: Clark DA, et al. Blood. 1981;57:83-89.

46 Thrombosis Malignant disease Bicytopenia/pancytopenia

47 fosfatidilinositolo acetilato 3 6 Glycan Core 7 Biosynthetic pathway 1. Molecola di fosfatidilinositolo. 2. N acetilglucosamina è trasferita all inositolo da una acetilglucosaminiltransferasi.* 3. Acetilazione dell inositolo. 4. Unprimo mannosio viene aggiunto. 5. Secondo mannosio. 6. Terzo mannosio. 7. Fosfoetanolamina viene aggiunta. 8. Il gruppo carbissilico COOH di una proteina viene aggiunto all etanolamina. glucosamina mannosio fosfoetanolamina NH 2 8 *Questo step richiede la presenza dl del prodotto enzimatico del gene PIG A.

48 TRIUMPH: Riduzione dell LDH Placebo LDH Leve el (U/liter) P<0.001 (mixed model analysis) Soliris Screening Settimane Hillmen P, et al. NEJM. 2006;355:

49 Livelli di LDH nei pazienti TRIUMPH, SHEPHERD ed Extension LD DH (U/L) TRIUMPH Placebo/extension TRIUMPH Soliris /extension SHEPHERD Soliris Settimane I pazienti dello studio TRIUMPH sono transitati nell extension dopo le 25 settimane. Data on file. Cheshire, CT: Alexion Pharmaceuticals; 2007.

50 Effetto dell Eculizumab sull anemia Fabbisogno trasfusionale e stabilizzazione dell emoglobina emoglobina stabilization End-points primari Mediana trasfusioni P < zstabilizzazione livelli Hb (% Patienti) P < Pre- Trial Pre- Trial 0 Placebo Eculizumab Placebo Eculizumab

51 TRIUMPH: Soliris riduce la necessità di trasfusioni indipendentemente dal fabbisogno al basale: li rossi tra asfuse Unità di globu 20 Placebo Soliris Totale N=87 6 0* 0* 4 14 Unità N=30 2* Unità N= * >25 Unità N=22 Unità trasfuse nei 12 mesi precedenti lo studio Endpoint primario *P < Wilcoxon s rank sum test. Data on file. Cheshire, CT: Alexion Pharmaceuticals; 2007.