L acido gamma-aminobutirrico dell acido glutammico acido glutammico decarbossilasi (GAD GABAα-chetoglutaricotransaminasi (GABA

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4 L acido gamma-aminobutirrico (GABA) fu identificato nel Esso rappresenta il neurotrasmettitore inibitore più abbondante presente nel cervello dei mammiferi ed ha un ruolo rilevante nel controllo di varie funzioni cerebrali e quindi nella fisiopatologia di numerose malattie mentali e neurologiche. La comprensione dei meccanismi molecolari che partecipano all azione del GABA a livello sinaptico ha permesso di identificare alcuni meccanismi biologici coinvolti nel controllo delle emozioni e dell eccitabilità neuronale. Il GABA viene sintetizzato a per decarbossilazione dell acido glutammico ad opera dell enzima acido glutammico decarbossilasi (GAD). La maggior parte del GABA e del glutammato derivano dalle riserve di glutammina presenti nelle cellule gliali. La principale fonte di glutammina e acido glutammico è il glucosio Viene immagazzinato in vescicole da un trasportatore specifico. Il GABA viene degradato dall enzima GABAα-chetoglutaricotransaminasi (GABA T) che lo deamina a semialdeide sccinica. Questa viene ossidata ad acido succinico ad opera di una semialdeide-succinico- deidrogenasi NAD-dipendente ed entra a far parte del ciclo di krebs. Il GABA è presente a concentrazioni millimolari in molte regioni cerebrali. In ordine decrescente: Substantia nigra Globus pallidum Corpi quadrigemi Corteccia cerebrale Cervelletto Ippocampo Ponte bulbo Sostanza bianca 6

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7 Esistono due differenti recettori per il GABA convenzionalmente denominati -Recettori GABA-A -Recettori GABA-B Questi differiscono tra di loro sia per la struttura molecolare che per il meccansimo di trasduzione del segnale che per la distribuzione, funzione e profilo farmacologico. I recettori GABA-A sono recettori canale permeabili allo ione cloro caratterizzati sa una elevata sensibilità alla bicucullina ed al muscimolo. Contengono diversi siti di legame tra cui : -BDZ -Barbiturici -Alcool -Neurosteroidi Che modulano il recettore per il GABA in modo allosterico, positivo o negativo I recettori GAAA media l azione inibitoria veloce( minore di 100 millisecondi) I recettori GABAA mediano l inibizione sinaptica lenta (maggiore di 100 millisecondi) sono accoppiati a proteine G inibitorie e sono attivati in maniera selettiva da un derivato del GABA il Baclofen che non si lega agli A. I recettori GABAB sono invece recettori accoppiati alle proteine G inibitorie attivati dall agonista baclofen. 9

8 Il sito di legame per il GABA si trova sulla subunità β. Quando il GABA si lega al suo recettore si determina l apertura del canale al Cl e conseguente iperpolarizzazione della membrana neuronale postsinaptica. con riduzione dell eccitabilità neuronale. Tuttavia in alcuni distretti, come ad esempio alcune terminazioni a livello del midollo spinale e dendriti di specifici neuroni ippocampali e corticali, il potenziale d equilibrio del Cl- sembra essere spostato verso livelli meno elletronegativi (probabilmente per carenza di sistemi d estrusione dello ione) e l attivazione del recettore causa una perdita di cariche negative e la conseguente depolarizzzazione può causare un potenziale d azione per attivazione dei canali al Na+ voltaggiodipendenti. L iperoplarizzazione postsinaptica è tipica dei neuroni encefalici, la depolarizzazione a livello presinaptico si attua nel midollo spinale attraverso sinapsi assoassoniche tra interneuroni GABAergici e le afferenze primarie eccitatorie che modulano l attività dei motoneuroni. 10

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10 FARMACODINAMICA DELLE BDZ Le tecniche di clonaggio molecolare dimostrano che il recettore GABA A è un pentamero costituito da almeno tre delle seguenti subunità glicoproteiche (α,β,γ,δ,ε). La varietà di classi di subunità che possono partecipare a formare il recettore GABA A e l esistenza di varie isoforme di una stessa subunità (almeno 6 alfa, 4 beta e 3 gamma) aventi ciascuna una propria distribuzione nelle diverse aree cerebrali, suggerisce che nel SNC dei mammiferi possano essere presenti numerosi sottotipi di recettori GABAA. I diversi sottotipi recettori differiscono per il loro profilo farmacologico. Dei vari sottotipi il più abbondante nel SNC murino è α 1 β n γ 2 presente nella maggior parte delle aree cerebrali. 12

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