Indice. PARTE PRIMA Patologia cellulare 9 CAPITOLO 1. Il lungo cammino verso il paziente elementare 11

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1 Indice Presentazione alla seconda edizione italiana Presentazione alla prima edizione italiana Prefazione alla seconda edizione Ringraziamenti II edizione Ringraziamenti I edizione XIII XIV XV XVIII XX Introduzione 1 Che cos è la malattia? 1 Vita, morte e vita sospesa 3 Lo scopo della Patologia Generale 6 Il gergo della Patologia: alcuni termini basilari 6 Topografia delle malattie 6 Decorso delle malattie 7 BIBLIOGRAFIA 7 CAPITOLO 1 PARTE PRIMA Patologia cellulare 9 Il lungo cammino verso il paziente elementare 11 BIBLIOGRAFIA 14 CAPITOLO 2 Adattamenti cellulari 15 Rigenerazione: l era delle cellule staminali 17 Due livelli di rigenerazione 17 Che cosa spinge le cellule a rigenerare? 34 Ipertrofia, iperplasia e poliploidia 37 Meccanismi di ipertrofia e di iperplasia 37 Si possono stimolare le cellule fino all esaurimento? 41 Biologia della poliploidia 41 Atrofia 42 Meccanismi di atrofia 43 Cause di atrofia 46 È reversibile l atrofia? 54 Modulazione e metaplasia 54 Modulazione 55 Metaplasia 55 Attivazione 60 BIBLIOGRAFIA 63 CAPITOLO 3 I sintomi di malattia della cellula: gli accumuli intracellulari 75 Accumulo di liquidi 75 Vacuoli 75 Rigonfiamento cellulare 79 Accumulo di lipidi 81 Steatosi: accumulo di trigliceridi e/o acidi grassi 82 Accumulo di esteri del colesterolo 92 Accumulo di glicogeno e sostanze affini 96 Accumulo di pigmenti 98 Pigmenti esogeni nella vita quotidiana: alcuni esempi 98 Pigmenti endogeni 101 Ferritina ed emosiderina 109 Patologia del sovraccarico di ferro 113 BIBLIOGRAFIA 120 CAPITOLO 4 Patologia degli organuli 127 Preludio: una nuova categoria di malattie, il misfolding delle proteine 127 Patologia della membrana cellulare 128 Lesioni traumatiche: la guarigione delle ferite cellulari 128 Vescicolazione 128 Scompenso delle pompe di membrana (rigonfiamento cellulare acuto) 131 Modificazioni della fluidità della membrana cellulare 131 Perforazioni multiple della membrana cellulare 132 Alterazioni dei recettori di membrana 133 Alterazioni congenite dei recettori di membrana 134 Alterazioni congenite della membrana cellulare 134 Canalopatie congenite e acquisite 135 Patologia dei mitocondri 136 Un inizio drammatico: la paziente che sudava 136 DNA mitocondriale 136 Encefalomiopatie mitocondriali 136 Mitocondri e invecchiamento 137 Mitocondri e morte cellulare 137 Mitocondri e metabolismo lipidico 137 Anomalie ultrastrutturali dei mitocondri 137 Patologia del reticolo endoplasmatico e dell apparato di Golgi 138 Patologia del reticolo endoplasmatico collegata alla sintesi proteica 138 Patologia del reticolo endoplasmatico collegata alla detossificazione 141 Patologia dell apparato di Golgi 143 Patologia dei lisosomi e dei perossisomi 145 Liberazione massiva di enzimi lisosomiali nella cellula 146 Liberazione massiva di enzimi lisosomiali nello spazio extracellulare 146 Lisosomi e parassiti: insuccessi funzionali 146 Lisosomi congenitamente anormali (malattie da accumulo lisosomiale) 147 Malattie lisosomiali indotte da farmaci (iatrogene) 152 Patologia dei perossisomi 154 Patologia del citoscheletro 155 Patologia dei filamenti sottili 155 Patologia dei filamenti intermedi 156 Patologia dei microtubuli 157 Patologia delle ciglia 158 Dai corpi inclusi ai prioni 161 Aggresomi 161 Corpi inclusi nelle malattie neurodegenerative 163 Patologia del nucleo 166 Microscopia del nucleo 166

2 VI INDICE ISBN Studio dei cromosomi: la citogenetica 168 Biologia molecolare: gli animali transgenici 169 Genetica molecolare: i metodi della patologia molecolare 169 L avvento dei microarray 171 BIBLIOGRAFIA 175 CAPITOLO 5 Danno cellulare e morte cellulare 185 Risposta cellulare allo stress 185 Ferite cellulari 190 Ferite nelle cellule isolate 190 Danno cellulare e patologia da radicali liberi 192 Qual è il rapporto tra radicali liberi e malattia? 193 Cosa sono i radicali liberi? 193 L ABC delle reazioni dei radicali liberi nei sistemi biologici 195 Esempi di malattie da radicali liberi 198 Morte cellulare: oncosi e apoptosi 200 Morte cellulare con rigonfiamento: l oncosi 202 Morte cellulare con restringimento: l apoptosi 209 Morte cellulare programmata come morte a tempi prefissati 217 Altre modalità di morte cellulare 218 Dopo la morte della cellula: la necrosi 220 Deposizione di calcio 221 Figure mieliniche 223 Molecole rilasciate dalle cellule lese, morenti e morte 224 Morte di grandi quantità di batteri 227 Morte cellulare e necrosi nei tessuti specializzati 227 Autolisi 230 Come le cellule si uccidono tra loro 232 Uccisione da parte dei linfociti 232 Uccisione da parte dei macrofagi 233 BIBLIOGRAFIA 235 CAPITOLO 6 Calcificazione patologica 245 Dal calcio plasmatico all apatite: alcune regole fondamentali 246 Caratteristiche istologiche della calcificazione 247 Due vie per la calcificazione patologica 249 Calcificazione distrofica 249 Calcificazione metastatica 254 Crescita ed evoluzione delle calcificazioni 256 Calcificazione: questioni in sospeso 257 BIBLIOGRAFIA 260 CAPITOLO 7 Patologia extracellulare 263 Il mondo extracellulare 263 Patologia del collageno 264 Difetti genetici del collageno 266 Difetti acquisiti del collageno 269 Patologia dell elastina 273 Difetti genetici delle fibre elastiche 274 Difetti acquisiti delle fibre elastiche 276 Patologia delle membrane basali 277 Patologia dei proteoglicani 281 Alterazioni patologiche causate dal glucosio 283 Amiloide 285 BIBLIOGRAFIA 296 PARTE SECONDA Infiammazione 303 CAPITOLO 8 Introduzione all infiammazione 305 Una definizione operativa 305 Le due fasi della risposta infiammatoria: innata e adattativa 306 Infezione e infiammazione a confronto 307 Terminologia dell infiammazione 307 Comprendere l infiammazione: una storia che dura da 5000 anni 307 L infiammazione confusa con la malattia 308 L infiammazione come reazione utile 308 Le stelle di mare e i fagociti 309 Entrano in scena gli anticorpi 311 Nascita del sistema reticolo-endoteliale 311 Esame del sistema reticolo-endoteliale 312 Mappatura del SRE mediante iniezione endovenosa di particelle colloidali 313 Mappatura del SRE mediante iniezione locale di particelle colloidali 316 Mappatura del SRE con l uso di coloranti solubili iniettati per via endovenosa 317 Alcuni fondamenti della fisiologia del SRE 317 Continuo sviluppo del concetto di infiammazione 318 Infiammazione neurogena 318 Infiammazione generalizzata 319 Infiammazione: una panoramica illustrata 319 BIBLIOGRAFIA 328 CAPITOLO 9 L infiammazione: i protagonisti e la loro lingua 331 I protagonisti dell infiammazione 331 (1) Neutrofili: gli specialisti battericidi 331 (2) Eosinofili: i killer dei vermi 335 (3) Macrofagi: la mente direttiva 337 (4) Piastrine 339 (5) Mastociti e basofili 340 (6, 7) Linfociti T e B 344 (8) Cellule natural killer 345 (9) Cellule dendritiche 345 (10) Cellule endoteliali 345 (11) Fibroblasti 345 Mediatori: il linguaggio chimico dell infiammazione 346 Origine dei mediatori infiammatori endogeni 347 (1) Amine vasoattive 348 (2) Peptidi vasoattivi 349 (3) Complemento: una versione semplificata 351 (4) Cascata coagulativa e fibrinolitica 356 (5) Mediatori derivati dai fosfolipidi 356 (6) Citochine 361 (7) Agenti chemiotattici (chemiotassine) 364 (8) Radicali liberi 367 (9) Enzimi lisosomiali 367

3 ISBN Indice VII (10) Fattori nucleari 367 (11) Peptidi battericidi 367 (12) Componenti cellulari 367 Mediatori esogeni dell infiammazione 368 Mediatori: problemi da risolvere 368 BIBLIOGRAFIA 372 CAPITOLO 10 I quattro segni cardinali dell infiammazione 381 Meccanismi del rossore, del calore e del dolore 381 Reazione triplice della cute 383 Calore e dolore 383 Ci può essere infiammazione acuta senza rossore? 384 Ci può essere infiammazione acuta senza dolore? 384 Edema infiammatorio: i meccanismi della permeabilità vascolare 385 Dinamiche dell essudazione 385 Tipi di permeabilizzazione vascolare 391 Questioni sollevate dalla permeabilizzazione vascolare 396 BIBLIOGRAFIA 398 CAPITOLO 11 Il richiamo del leucocita all azione: le fasi della fagocitosi 401 Chemiotassi 401 Biologia della chemiotassi 401 Chemiotassi e infiammazione 405 Attivazione dell endotelio e rotolamento del leucocita 406 Attivazione e arresto del leucocita 407 Diapedesi 408 Seconda ondata di marginazione e diapedesi 410 Diapedesi inversa 411 Riconoscimento e adesione 413 Fagocitosi 414 Come i batteri vengono uccisi dai leucociti: aspetti metabolici della fagocitosi 416 Meccanismi antibatterici ossigeno-dipendenti 417 Meccanismi antibatterici ossigeno-indipendenti 419 Induttori dell attivazione fagocitaria 419 Funzione delle molecole adesive 420 BIBLIOGRAFIA 422 CAPITOLO 12 L essudato infiammatorio 427 Sequenza delle cellule e sue radici nell evoluzione 427 Evoluzione e infiammazione 428 Funzioni dell essudato infiammatorio 431 Trasudati ed essudati 432 Linfatici nell infiammazione 435 BIBLIOGRAFIA 438 CAPITOLO 13 L infiammazione cronica 441 Infiammazione cronica: difesa a un prezzo 441 I molti aspetti dell infiammazione cronica 445 L organizzazione : riassorbimento asettico 445 Ascesso 446 Ulcere 449 Aderenze: infiammazione delle superfici sierose 450 Infiammazione granulomatosa 452 Storia delle cellule giganti 461 Fibrosi 464 Perché si sviluppa la fibrosi? 465 Cause di fibrosi 466 Fine dello spettacolo 468 Qualche volta non c è una fine dello spettacolo 469 BIBLIOGRAFIA 470 CAPITOLO 14 La guarigione delle ferite 477 Guarigione per prima intenzione: ferite asettiche a margini ravvicinati 477 Emostasi: da secondi a minuti 478 Infiammazione: da minuti a ore 480 Formazione dell escara 480 Migrazione delle cellule residenti: 24 ore 480 Rigenerazione: 3 giorni 481 Cicatrice iniziale: 7-10 giorni 481 Maturazione della cicatrice: 1 mese-2 anni 482 Cellule e mediatori della guarigione delle ferite 483 Guarigione per seconda intenzione: la contrazione delle ferite 484 Guarigione delle ferite infette 484 Contrazione delle ferite aperte 484 Modelli sperimentali di guarigione delle ferite 490 Camera dell orecchio del coniglio 490 Spugne e cilindri 490 Lesioni oculari 490 Sacca d aria (sacca alla Selye) 490 Gel di collageno 490 Velocità del processo di guarigione 493 Alterazioni del processo di guarigione 494 Infezione delle ferite 494 Cicatrici ipertrofiche e cheloidi 497 BIBLIOGRAFIA 498 CAPITOLO 15 Effetti sistemici del danno locale e della flogosi 505 Proteine di fase acuta 505 Aumento della velocità di eritrosedimentazione 507 Febbre 509 Patogenesi della febbre 509 A cosa serve la febbre? 509 Confronto con l ipertermia 511 Leucocitosi 511 Altri effetti sistemici del danno locale 512 BIBLIOGRAFIA 513 CAPITOLO 16 Variazioni e disfunzioni della risposta infiammatoria 515 Infiammazione nei tessuti privi di vasi sanguigni 515 Il caso della cornea 515 Cartilagine articolare 515

4 VIII INDICE ISBN Infiammazione nei diversi organi 516 Infiammazione nel sistema nervoso centrale 516 Infiammazione nel rene 517 Infiammazione nel neonato 517 Infiammazione negli invertebrati 517 Vita senza infiammazione: il caso delle piante 519 Difetti della risposta infiammatoria 519 Difetti acquisiti dell infiammazione 519 Difetti ereditari dell infiammazione 521 BIBLIOGRAFIA 522 PARTE TERZA Immunopatologia 525 CAPITOLO 17 Reazioni di ipersensibilità 527 Reazioni di ipersensibilità 527 Ipersensibilità di Tipo 1: anafilattica 529 Meccanismi dell ipersensibilità anafilattica 530 Perché alcuni antigeni inducono una risposta IgE? 531 Farmacologia dell allergia: rapporti tra patogenesi e terapia 532 Malattie correlate con l ipersensibilità anafilattica 535 Shock anafilattico 535 Manifestazioni locali dell ipersensibilità anafilattica 536 Perché si verificano le risposte anafilattiche? Forse Ipersensibilità di Tipo 2: citotossica 541 Reazioni di ipersensibilità Tipo 2a: citotossicità anticorpo-dipendente mediata da complemento 542 Reazioni di ipersensibilità Tipo 2b: citotossicità anticorpo-dipendente mediata da cellule (ADCC) 542 Reazioni di ipersensibilità Tipo 2c: disfunzione cellulare anticorpo-dipendente 543 Malattie prodotte dall ipersensibilità citotossica (Tipo 2) 543 Ipersensibilità di Tipo 3: mediata da complessi 545 Un modello di ipersensibilità mediata da complessi locale: il fenomeno di Arthus 546 Un modello di ipersensibilità mediata da complessi generale: la malattia da siero 548 Patogenesi della malattia da siero: entra in scena il coniglio 550 Malattie dell uomo mediate da complessi antigene-anticorpo 554 Ipersensibilità di Tipo 4: cellulo-mediata o ritardata 556 (1) Dermatite da contatto: un modello di DTH 557 (2) Ruolo degli adiuvanti nella ipersensibilità 558 (3) Ipersensibilità ritardata e tubercolosi 559 I quattro tipi di ipersensibilità: alcuni interrogativi finali 564 (I) Perché i Tipi 1, 2, 3 o 4? 564 (II) Che relazione c è tra granulomi e ipersensibilità? 564 (III) Esiste una ipersensibilità non correlata con la risposta immunitaria? 565 BIBLIOGRAFIA 566 CAPITOLO 18 Patologia dei trapianti 573 Rigetto del trapianto: ruolo della risposta immunitaria 574 Antigeni di istocompatibilità 575 Complesso maggiore di istocompatibilità 576 Meccanismi di rigetto del trapianto 578 Fasi della procedura di trapianto 578 Vita all interno di un allotrapianto 579 Reazione del trapianto contro l ospite 583 Trapianti e concetto di tolleranza 585 Tolleranza al trapianto: approcci sperimentali 586 Cosa ci dicono le piante a proposito dei trapianti? 587 BIBLIOGRAFIA 587 CAPITOLO 19 Malattie autoimmunitarie 591 Storia e natura delle malattie autoimmunitarie 592 Patogenesi delle malattie autoimmunitarie 601 (I) Fattori genetici 601 (II) Fattori immunitari 601 (III) Fattori ambientali 602 Alcuni insegnamenti derivati dalle malattie autoimmunitarie sperimentali 604 BIBLIOGRAFIA 606 CAPITOLO 20 L immunosoppressione 609 Immunosoppressione fisiologica: la gravidanza 609 Immunosoppressione terapeutica 610 Immunosoppressione congenita 611 Immunosoppressione acquisita 612 Il meglio della risposta immunitaria: la patogenesi dell influenza 613 BIBLIOGRAFIA 615 PARTE QUARTA Disturbi vascolari 617 CAPITOLO 21 Alterazioni dello scambio dei liquidi 619 Endotelio: la frontiera principale 620 Normale scambio di liquidi attraverso l endotelio dei capillari 621 Iperemia 623 Iperemia attiva 624 Iperemia passiva (congestione) 625 Edema 627 Edema localizzato 628 Edema generalizzato 630 Effetti dell edema sui tessuti 632 BIBLIOGRAFIA 634

5 ISBN Indice IX CAPITOLO 22 Emostasi e trombosi 637 Terminologia di base 637 Emostasi: il controllo dell emorragia 638 Piastrine nell emostasi 639 Meccanismo della coagulazione 642 Retrazione del coagulo 645 Una strana alleanza: la relazione tra coagulazione e chinine 646 Fattori che contrastano la coagulazione 646 Fibrinolisi 648 Ruolo della parete vascolare nell emostasi 649 Meccanismi endoteliali che inibiscono la coagulazione intravascolare e la trombosi 650 Meccanismi endoteliali che promuovono la coagulazione intravascolare 651 Il meccanismo emostatico in sintesi 651 Trombosi: una definizione 652 Meccanismi della trombosi: la triade di Virchow 653 La triade 653 Storia naturale di un trombo 656 Trombogenesi 656 Molteplici destini di un trombo 658 Differenze tra trombi arteriosi e trombi venosi 661 Caratteristiche macroscopiche dei trombi 661 Aspetti clinici della trombosi 663 Coagulazione intravascolare disseminata 664 BIBLIOGRAFIA 667 CAPITOLO 23 Ostacoli al flusso sanguigno 671 Ostacoli che si sviluppano nel lume dei vasi: gli emboli 671 Emboli: origine e arresto 671 Ostruzione dei vasi causata da alterazioni della loro parete 682 Aterosclerosi 682 Arteriolosclerosi 688 Spasmo arterioso 688 Ostruzione da compressione 692 Compressione da aumentata pressione tissutale: la sindrome da compartimento 692 Compressione venosa da torsione 694 Piaghe da decubito 695 Ostruzioni a livello dei capillari 695 Sindromi da iperviscosità 695 Patologia dei capillari 696 BIBLIOGRAFIA 699 CAPITOLO 24 Ischemia e shock 705 Ischemia verso anossia 705 Tipi di anossia 707 Adattamenti cellulari all anossia 707 Ischemia localizzata e infarto 708 Fattori che modulano il danno ischemico 711 Ischemia negli organi dotati di doppia circolazione 712 Esempi di infarto 714 Infarti del miocardio 714 Infarti di altri tessuti 717 Ischemia e riperfusione 719 Fenomeno del mancato riflusso 719 Danno causato da ischemia-riperfusione 721 Ischemia generalizzata: lo shock 724 Classificazione dello shock 724 Dal sanguinamento alla sepsi 725 I circoli viziosi dello shock 727 Alterazioni degli organi nello shock 730 Shock settico senza batteri: nuove prospettive 734 BIBLIOGRAFIA 735 PARTE QUINTA Tumori 743 CAPITOLO 25 I tumori: nomenclatura e comportamento 745 I tumori: una definizione operativa 746 Benignità e malignità: questione di punti di vista 747 Nomenclatura e classificazione dei tumori 748 Tumori degli epiteli 748 Tumori dei tessuti connettivi 751 Tumori del tessuto muscolare 753 Tumori del tessuto nervoso 753 Tumori a cellule miste 753 Masse simil-tumorali 754 Comportamento dei tumori 755 BIBLIOGRAFIA 755 CAPITOLO 26 Anatomia e biologia dei tumori 757 Cellula neoplastica 757 Differenze strutturali 759 Comportamento in coltura 762 Comportamento dopo il trapianto 764 Alterazioni funzionali e biochimiche 764 Struttura dei tumori 768 Caratteristiche macroscopiche dei tumori 768 Interfaccia tumore-ospite 768 Alterazioni secondarie dei tumori 777 Origine e sviluppo dei tumori 782 Quali cellule danno origine ai tumori? 782 Quante cellule sono necessarie per dare origine a un tumore? 782 Crescita tumorale e angiogenesi 783 Teoria dell iniziazione, promozione e progressione neoplastica 789 Velocità di crescita di un tumore 793 Vita all interno dei tumori 797 Infiammazione nei tumori 797 Mezzo interno dei tumori 798 BIBLIOGRAFIA 801 CAPITOLO 27 L aggressività tumorale 809 Biologia dell aggressività tumorale 809 Invasione locale 809 Metastasi 813 Metastasi per via ematica 813 Diffusione per via linfatica 818

6 X INDICE ISBN Disseminazione nelle cavità 821 Quali tumori danno metastasi e quando? 822 Meccanismi dell invasione e della metastasi 823 Cascata metastatica 823 (1) Distacco 824 (2) Invasione 825 (3) Penetrazione nei vasi sanguigni 827 (4) Trasporto nel circolo sanguigno 828 (5) Trasporto in circolo e morte delle cellule tumorali 831 (6) Trasporto in circolo e attecchimento 832 Effetti del tumore sull ospite 835 Effetti locali 835 Effetti sistemici: le sindromi paraneoplastiche 836 Come fa un cancro a uccidere l ospite? 841 BIBLIOGRAFIA 842 CAPITOLO 28 Le cause dei tumori 849 Cause chimiche dei tumori 850 Pietre miliari sul sentiero della cancerogenesi chimica: dal tabacco da fiuto al benzopirene 850 Natura dei cancerogeni chimici 853 Cancerogeni chimici 854 Cause fisiche dei tumori 861 Radiazioni 861 Traumi fisici 865 Sarcomi da lamine di plastica (cancerogenesi da stato solido): un enigma 867 Cause biologiche dei tumori e la rivoluzione del Galle, verruche e altri enigmi 868 Virus: sulla via degli oncogeni 870 Retrovirus e teoria dell oncogene 872 Virus oncogeni: generalità 878 Scoperta dei geni soppressori 887 BIBLIOGRAFIA 889 CAPITOLO 29 Geni e tumori 897 Dai geni ai tumori 897 Il cancro è ereditario? 898 Sindromi legate a difetti dei geni soppressori 899 Sindromi legate a difetti dei geni riparatori 902 Alterazioni cromosomiche 902 Geni e progressione neoplastica 903 Cromosomi dei tumori 906 Determinazione del cariotipo 906 Tipi di alterazioni cromosomiche 907 Lesioni precancerose 910 Metaplasia come lesione precancerosa 910 Displasia e carcinoma in situ 911 Tumori benigni come precursori dei tumori maligni 915 Lesioni precancerose disparate 915 BIBLIOGRAFIA 918 CAPITOLO 30 Le difese antineoplastiche 923 Risposta immunitaria contro i tumori 923 Difese antineoplastiche aspecifiche 928 Potenziamento terapeutico delle difese antineoplastiche naturali 929 BIBLIOGRAFIA 932 CAPITOLO 31 La reversibilità dei tumori 935 Regressione spontanea dei tumori 935 Regressione neoplastica in laboratorio 938 BIBLIOGRAFIA 945 CAPITOLO 32 L epidemiologia dei tumori nell uomo 947 Statistiche demografiche dei tumori 947 Abitudini quotidiane e prevenzione dei tumori 955 BIBLIOGRAFIA 957 CAPITOLO 33 Cos è un tumore 959 Il danno al DNA non è l unica strategia capace di sviluppare un tumore 959 Due tumori non possono mai essere identici 959 I tumori hanno più di una causa 960 La maggior parte dei tumori è il risultato di una serie di alterazioni genetiche 960 I tumori non sono irreversibili 961 Il difetto cruciale dei tumori potrebbe non essere la proliferazione 962 I tumori possono insorgere anche senza l intervento di agenti mutageni 965 Cellule staminali nei tumori 966 Cos è un tumore benigno? 966 Perché i tumori? 966 Concludendo: cos è un tumore? 967 BIBLIOGRAFIA 967 CAPITOLO 34 I tumori come problema clinico 969 Fondamenti della diagnosi di neoplasia 969 Marcatori tumorali clinici 969 Marcatori tumorali istochimici 971 Microscopia elettronica 972 Tecnologia molecolare 972 Fondamenti della prognosi delle neoplasie 972 Graduazione 973 Stadiazione 973 Fondamenti di terapia delle neoplasie 974 Fenomeno della farmaco-resistenza 976 Sconfiggere la farmaco-resistenza 976 Altri approcci alla terapia antineoplastica 977 Andamento della sopravvivenza 978 Chi sta vincendo la guerra al cancro? 979 BIBLIOGRAFIA 980 Congedo 983 Indice analitico 985