Indicazioni per la appropriata condotta terapeutica del Diabete Mellito. La terapia del Diabete Mellito

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1 Indicazioni per la appropriata condotta terapeutica del Diabete Mellito La terapia del Diabete Mellito Arezzo 25 Settembre 2010 Dott. M. Aimi

2 Definizione del Diabete Mellito Il D.M. è una malattia metabolica plurifattoriale caratterizzata da iperglicemia cronica con alterazione del metabolismo glucidico, lipidico e proteico derivante da un difetto assoluto o relativo della secrezione o dell azione insulinica o di entrambe. L iperglicemia a lungo termine provoca danni a vari organi: occhio, rene, sistema nervoso periferico, apparato cardiovascolare.

3 Epidemiologia Dimensioni epidemiche Prevalenza del 5-8% nella popolazione Incidenza cresciuta di oltre il 50% nell ultimo decennio Stime di ulteriore drastico aumento nel prossimo decennio

4 I COSTI DEL DIABETE in Italia all anno Il costo medio annuo per l assistenza al paziente diabetico è pari a euro, più del doppio della spesa sanitaria media pro capite ( Osservatorio ARNO-Diabete). La spesa per l assistenza ai diabetici nell intera popolazione ammonta ad oltre milioni di euro/anno e rappresenta il 6,65% dell intera spesa sanitaria nazionale ( A- CODE-2 sub-study ).

5 I COSTI DEL DIABETE in Italia all anno I farmaci antidiabetici finora utilizzati (Metformina e Sulfoniluree) sono a bassissimo costo Costi nettamente più elevati hanno altre categorie come glinidi, glitazoni, analoghi dell insulina e soprattutto incretino-mimetici, inibitori della Dipeptidil- Peptidasi-IV.

6 Diabete mellito e Malattie Cardiovascolari Rischio per patologie cardiovascolari aumentato nel T1DM, nel T2DM, nella Intolleranza ai carboidrati, negli obesi e nella Sindrome Metabolica. Le patologie cardiovascolari rappresentano la causa più frequente di morte nei diabetici: due terzi delle morti in questi soggetti.

7 PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE Il trattamento tempestivo ed il precoce raggiungimento dell obiettivo consentono di prevenire l incidenza e la progressione delle complicanze microvascolari (DCCT, UKPDS)

8 E sufficiente ridurre i livelli glicemici per ridurre il rischio cardiovascolare? Solo pochi studi hanno dimostrato che una terapia aggressiva dell iperglicemia si associa ad un miglioramento degli esiti cardiovascolari nel T2DM

9 PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE Un trattamento subito dopo la diagnosi con HbA1c < 7% è associato con una riduzione a lungo termine del rischio di complicanze macrovascolari ( DCCT ed UKPDS)

10 PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE L UKPDS ha evidenziato che i pazienti trattati con terapia intensiva nelle fasi precoci di malattia, dopo dieci anni di follow- up continuavano ad avere una riduzione non solo del rischio microvascolare ma anche dei casi di IMA e di morte da qualsiasi causa anche se lo stretto controllo glicemico non veniva mantenuto nel tempo.

11 PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE Altri studi, oltre al follow-up a lungo termine dell UKPDS, hanno dimostrato l importanza della precocità d intervento terapeutico con adeguato controllo glicemico nelle fasi precoci della malattia: Fenomeno della MEMORIA METABOLICA (DCCT/EDIC, STENO2 study con 13,3 anni d osservazione)

12 OBIETTIVI DEL CONTROLLO GLICEMICO Glicemia a digiuno e pre-prandiale mg/dl (ADA) Glicemia post-prandiale < 180 mg/dl (ADA) HbA1c <7,0% (ADA) Valori post-prandiali <140 mg/dl sono perseguibili nel T2DM ( IDF 2007)

13 OBIETTIVI GLICEMICI HbA1c < 6,5 % (IDF) Pazienti con nuova diagnosi o con diabete di durata < a 10 anni Pazienti senza precedenti di CVD Pazienti abitualmente in discreto compenso glicemico e senza comorbilità

14 OBIETTIVI GLICEMICI HbA1c 7 8 % Pazienti con diabete di lunga durata ( > 10 anni) Con precedenti di CVD o lunga storia di inadeguato compenso glicemico o fragili per età e comorbilità Prevenire le ipoglicemie

15 OBIETTIVI GLICEMICI NEI DIABETICI ANZIANI ( AMD e SID, 2006) In condizioni generali buone : HbA1c consigliata 6,5 7,5% Anziani fragili ( con complicanze, demenza, pluripatologie): HbA1c consigliata 7,5%- 8,5%

16 AUTOGESTIONE Educazione all autogestione al momento della diagnosi (team multiprofessionale) Verifiche del corretto utilizzo del glucometro, della capacità di modificare la terapia e del grado di autosufficienza del paziente.

17 La PRIMA TERAPIA calo ponderale Un calo ponderale è raccomandato per tutti i soggetti adulti in sovrappeso od obesi. Nei soggetti con ridotta tolleranza ai carboidrati è raccomandato di svolgere un attività fisica regolare per ridurre il rischio di insorgenza di T2DM

18 La Prima terapia : attività fisica Nei soggetti diabetici sono raccomandati: 150 minuti /settimana di attività fisica aerobica di intensità moderata ( 50-70% della F.C. max) e/o almeno 90 minuti/settimana di attività fisica intensa (> 70% della F.C. max ), distribuiti in almeno 3 giorni alla settimana.

19 La PRIMA TERAPIA : alimentazione Ricca di fibre provenienti da ortaggi, frutta e cereali non raffinati e povera di grassi animali (dieta mediterranea)

20 TERAPIA FARMACOLOGICA: principi generali Quando gli interventi sugli stili di vita non sono più in grado di mantenere l obiettivo iniziare una terapia farmacologica orale Definire obiettivo glicemico nel singolo paziente in base ai criteri prima descritti.

21 TERAPIA FARMACOLOGICA: principi generali Tutte le molecole disponibili ( Metformina, Sulfoniluree, Glitazoni,Inibitori DPP-IV ed Analoghi del GLP-I ) sono parimenti efficaci nel ridurre l HbA1c, ma meno efficaci rispetto all insulina.

22 TERAPIA FARMACOLOGICA: principi generali A parità di capacità di ridurre l HbA1c sarebbe opportuno privilegiare l aspetto costo-beneficio utilizzando in prima battuta molecole a costo più basso ( che peraltro hanno alle spalle una maggior letteratura di efficacia e sicurezza).

23 TERAPIA FARMACOLOGICA: principi generali Impostare la terapia orale per steep successivi, iniziando con monoterapia. Ad ogni steep successivo, qualora non si raggiunga l obiettivo desiderato, aumentare il dosaggio del farmaco fino alla dose massima consentita oppure associare altri farmaci ( ogni 2-6 mesi).

24 TERAPIA FARMACOLOGICA: principi generali I Steep iniziare con Metformina, iniziando con dosi basse da incrementare nel tempo sotto controllo della funzionalità renale. In caso di controindicazioni o di intolleranza iniziare con altro farmaco, privilegiando come primo tentativo quelli a minor costo

25 TERAPIA FARMACOLOGICA: principi generali 2 steep Aggiungere alla Metformina ( o all altro primo farmaco usato) un secondo farmaco (Sulfonilurea,Glinide, Glitazone, Gliptina, Analogo GLP1, Insulina basale), tenendo conto delle caratteristiche del paziente e della molecola ma privilegiando, come primo tentativo i farmaci a minor costo.

26 TERAPIA FARMACOLOGICA: principi generali 3 steep Aggiungere un terzo farmaco con i seguenti schemi : MET + SU o Glinide + Glitazone MET + SU o Glinide + Analogo GLP1 MET + SU + Gliptina MET + SU o Glinide + Insulina basale

27 TERAPIA FARMACOLOGICA BIGUANIDI ( Metformina) Riduce del 25-30% la glicemia a digiuno e l HbA1c rispetto ai livelli basali nel T2DM Migliora la sensibilità insulinica riducendo la gluconeogenesi epatica. Farmaco di prima scelta, in particolare nei soggetti obesi o in sovrappeso ( dosaggio fino a 2,5-3 gr/die), associabile con altri farmaci Basso costo

28 TERAPIA FARMACOLOGICA METFORMINA A parità di controllo glicemico minor rischio di complicanze e bassa incidenza di ipoglicemie (UKPDS) Effetti collaterali: gastrointestinali ( 10%), acidosi lattica ( 3 casi/ pazienti). Controindicata nell insufficienza renale acuta o nell insufficienza renale cronica (GFR stimato < 60 ml.min-1.1,73m-2)

29 TERAPIA FARMACOLOGICA Sulfoniluree e glinidi Farmaci che determinano aumento della secrezione d insulina endogena: secretagogi ( solfaniluree, glinidi). Riducono l HbA1c di circa 1,5-2 % ed il rischio microvascolare e cardiovascolare. Raggiungono più rapidamente l obiettivo glicemico Basso costo

30 TERAPIA FARMACOLOGICA Sulfoniluree e glinidi Conducono più velocemente al fallimento secondario. Elevato rischio di ipoglicemie (maggiore con Clorpropamide e Glibenclamide, minore con Gliclazide e Repaglinide ) Le Sulfoniluree sono controndicate nell IRC - La Repaglinide ha eliminazione prevalentemente epatica ( indicata nell IRC).

31 TERAPIA FARMACOLOGICA SULFONILUREE - Aumenta mortalità cardiovascolare in pazienti trattati con glibenclamide ( Studio University Group Diabetes Program). - Recettori per le SU presenti sulle Beta cellule con isoforme sulla muscolatura liscia delle arterie e del muscolo cardiaco: le diverse SU hanno diversa affinità per il recettore cardiaco (massima la Glibenclamide e minima per la Gliclazide)

32 TERAPIA FARMACOLOGICA Inibitori dell alfa - glucosidasi Farmaco che determina un ritardo di assorbimento del glucosio degli alimenti (Acarbosio) inibendo l enzima glucosidasi che scinde i carboidrati complessi trasformandoli in monosaccaridi. Riduzione dell HbA1c dello 0,6 0,7% Non produce ipoglicemia Provoca frequenti disturbi intestinali.

33 TERAPIA FARMACOLOGICA TIAZOLIDINEDIONI ( GLITAZONI) Farmaci che determinano un aumento del consumo di glucosio nella muscolatura scheletrica e nel grasso (PIOGLITAZONE e ROSIGLITAZIONE) Agonisti del recettore PPAR-gamma, recettore nucleare presente in molti tessuti ma prevalentemente negli adipociti

34 TERAPIA FARMACOLOGICA TIAZOLIDINEDIONI ( GLITAZONI) Riducono la glicemia (1-1,5% l HbA1c) e migliorano l assetto lipidico Da usare preferibilmente in associazione con Metformina Ritardano il fallimento secondario (studio ADOPT di confronto Gliburide, Metformina e Rosiglitazone) Assenza di ipoglicemie

35 TERAPIA FARMACOLOGICA TIAZOLIDINEDIONI (GLITAZONI ) Latenza di 3-4 settimane per raggiungere l effetto biologico. Provocano aumento del P.C. ma riducono il grasso viscerale Inducono ritenzione idrica nel 4-6% dei casi (controindicati nello scompenso in III e IV classe NYHA).

36 TERAPIA FARMACOLOGICA TIAZOLIDINEDIONI (GLITAZONI) Aumentato numero di fratture ossee. (soprattutto degli arti) con Rosiglitazone particolarmente in donne in menopausa Metanalisi di Nissen e Wolski ha denunciato una presunta associazione del trattamento con Rosiglitazone a un aumento del rischio di IMA: da confermare con ulteriori studi

37 TERAPIA FARMACOLOGICA INCRETINE : GIP e GLP1 Sostanze ormonali peptidiche prodotte dal tratto gastroenterico che potenziano la secrezione di insulina a livello delle Betacellule, ne inibiscono l apoptosi e ne favoriscono la rigenerazione. Inducono, anche, una soppressione di glucagone. Vengono rapidamente degradate dall enzima Dipeptidil-Peptidasi IV

38 TERAPIA FARMACOLOGICA INCRETINE : GIP e GLP1 - Producono una riduzione del peso corporeo, mediata da una riduzione dell apporto calorico. - Rallentano lo svuotamento gastrico e la motilità intestinale. - Producono vasodilatazione endotelio mediata. - Migliorano la funzione contrattile cardiaca

39 TERAPIA FARMACOLOGICA INCRETINE Per ovviare alla rapida degradazione del GLP-1 ad opera del Dipeptidil-peptidasi (DPP) sono stati messi a punto: - Agonisti del recettore GLP-1 resistenti all azione del DPP (Exenatide, s.c. 2 al dì) - GLP-1 coniugato con albumina ( Liraglutide s.c.1 al dì) - Inibitori del DPP-4 ( Sitagliptina 1 cp.al dì per os, Vildagliptina 1 cp x 2 al dì per os)

40 TERAPIA FARMACOLOGICA INCRETINE Exenatide in associazione con metformina, sulfonilurea o con entrambe, riduce l HbA1c dell 1% circa. Effetti collaterali: nausea e vomito L ipoglicemia è un evento molto raro che si verifica quando viene usata in associazione a SU. Maggiore effetto di riduzione del peso corporeo rispetto agli inibitori del DPP

41 TERAPIA FARMACOLOGICA INCRETINE Sitagliptina: in associazione a Metformina ottiene una ulteriore riduzione dell HbA1c di 0,70 % Vildagliptina: in associazione a Pioglitazone ottiene un ulteriore riduzione di HbA1c di 0,50%. Ben tollerate e con bassissimo rischio di ipoglicemia.

42 TERAPIA FARMACOLOGICA INCRETINE Le Incretine sono soggette a Piano terapeutico, il loro impiego andrebbe riservato ad un secondo tentativo di terapia combinata con due farmaci o ad essere introdotte come terzo farmaco. Dovrebbero essere usate a tempo determinato.

43 CONCLUSIONI Metformina, glitazoni, sulfoniluree, glinidi, inibitori DPP e analoghi del GLP1 sono parimenti efficaci nel ridurre l HbA1c, ma meno efficaci rispetto all insulina In molti pazienti, non in buon controllo in monoterapia è necessario associare due o più farmaci.

44 CONCLUSIONI Quando il controllo della glicemia non è soddisfacente, anche in politerapia, è necessario iniziare la terapia insulinica mono o multiniettiva

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46 IL COSTO DEL DIABETE Costi diretti: farmaci, esami di laboratorio, ospedalizzazioni,ecc. Costi indiretti:perdita di produzione Costi intangibili:scadimento della qualità della vita

47 I COSTI DEL DIABETE In Italia all anno Il costo dell assistenza farmaceutica è dell 81% superiore nei soggetti diabetici rispetto ai non diabetici. Il 18% della spesa media/anno per l assistenza ai diabetici è relativa ai farmaci antidiabetici, l 82% è relativa ai farmaci per patologie collaterali ( farmaci cardiologici, statine,ecc)

48 La PRIMA TERAPIA alimentazione ed attività fisica Riduzione dell apporto calorico ( Kcal/die) associato a modesto incremento del dispendio energetico ( Kcal/die) : lento ma progressivo calo ponderale

49 TERAPIA FARMACOLOGICA Sulfoniluree e glinidi Le linee guida ESC/EASD indicano di: - Utilizzare SU a breve durata d azione nel trattamento dell iperglicemia post prandiale - Utilizzare SU a lunga emivita per controllare l iperglicemia a digiuno