Corso di Laurea in Farmacia Insegnamento di BIOCHIMICA. Angela Chambery Lezione 32

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1 Corso di Laurea in Farmacia Insegnamento di BIOCHIMICA Angela Chambery Lezione 32

2 La degradazione delle proteine Concetti chiave: La digestione delle proteine avviene ad opera di specifiche proteasi. Per essere assorbite nell intestino le proteine devono essere completamente degradate ad amminoacidi. Le altre proteine che devono essere degradate sono prima coniugate alla proteina ubiquitina. Il proteasoma, un complesso proteico a forma di barile, srotola la struttura delle proteine ubiquitinate con un processo ATP-dipendente e le degrada proteoliticamente.

3 Digestione e assorbimento di proteine Una volta ingerite le proteine vengono digerite (degradate) ad amminoacidi o a piccoli peptidi che sono assorbiti nell intestino e passano nel torrente circolatorio. La digestione inizia nello stomaco ad opera della pepsina (ph ottimale: 2).

4 Digestione e assorbimento di proteine Gli enzimi proteolitici secreti dal pancreas sottoforma di zimogeni inattivi vengono poi convertiti in enzimi attivi e sono i principali responsabili della digestione delle proteine, insieme alle amminopeptidasi localizzate sull epitelio intestinale. Gli amminoacidi liberi e i di-e tripeptidi vengono internalizzati nelle cellule intestinali ad opera di specifici trasportatori e rilasciati nel torrente circolatorio che li distribuisce ai diversi tessuti.

5 Turnover delle proteine Come fanno le proteine a distinguere le proteine che devono essere degradate? L ubiquitina, una piccola proteina di 8.5 kda presente in tutte le cellule eucariotiche è una sorta di contrassegno che serve ad identificare le proteine che devono essere distrutte.

6 Struttura dell ubiquitina L ubiquitina possiede un estremità carbossiterminale estesa che, una volta attivata, si lega alle proteine che devono essere degradate. Al residuo di Lys 48 si legano poi altre molecole di ubiquitina.

7 Coniugazione dell ubiquitina L enzima attivatore dell ubiquitina (E1) adenila l ubiquitina (1) e la trasferisce a uno dei suoi residui di cisteina (2). L ubiquitina viene poi trasferita ad un residuo di cisteina di un secondo enzima (E2) che coniuga l ubiquitina (3). Infine un terzo enzima (E3) trasferisce l ubiquitina ad un residuo di lisina sulla proteina bersaglio (4a e 4b).

8 Le reazioni di ubiquitinazione

9 Le reazioni di ubiquitinazione

10 Le reazioni di ubiquitinazione

11 Legame isopeptidico Il residuo di Gly al C-terminale dell ubiquitina lega covalentemente i gruppi ε-amminici dei residui di Lys della proteina da degradare. Tali legami sono detti isopeptidici (coinvolgono i gruppi amminici ε e non α). E una catena di 4 o più ubiquitine che segnalano la degradazione.

12 Segnali per la degradazione Quali sono i segnali per la degradazione?: Le cellule devono eliminare le proteine danneggiate (e.g. danni ossidativi) o difettose a causa di errori di traduzione o difetti di folding. Tali proteine devono essere rimosse prima che si formino aggregati proteici. L emivita delle proteine varia di diversi ordini di grandezza.

13 Regola dell N-terminale L emivita di una proteina plasmatica dipende in larga misura dal suo residuo N-terminale. Il tipo di aminoacido all N-terminale di una proteina definisce la vita media della proteina stessa. Fortemente stabilizzanti con t1/2 > 20 h (Met, Ser, Ala, Pro, Cys, Gly, Thr, Val) Intrinsecamente destabilizzanti con t1/2 da 2 a 30 min (Ile, Leu, Arg, Lys, His, Phe, Trp, Tyr) Destabilizzanti dopo modificazione chimica con t1/2 da 3 a 30 min (Asp, Asn, Gln, Glu) Se l ubiquitinazione è la condanna a morte chi esegue la sentenza?

14 Il proteasoma 26S Un grosso complesso con attività proteasica ATP-dipendente, detto proteasoma 26 S, digerisce le proteine ubiquitinate. Il proteasoma 26S è composto da due componenti: un complesso catalitico 20S e un complesso regolatorio 19S.

15 Il proteasoma 19S Il complesso regolatorio 19S è composto da 20 subunità e lega la catena di poliubiquitina. Esso è associato a sei ATPasi che sono coinvolte nello srotolamento della proteina substrato.

16 Il proteasoma 20S Il proteasoma 20S è costituito da 28 subunità omologhe disposte in quattro anelli di 7 subunità ciascuno. Alcune subunità β hanno il sito attivo proteasico nella regione amminoterminale.

17 Il proteasoma 26S Le proteine ubiquitinate vengono degradate a frammenti peptidici dai quali viene rimossa e riciclata l ubiquitina. I frammenti peptidici vengono ulteriormente digeriti ad amminoacidi liberi, riutilizzati in reazioni biosintetiche. Alternativamente, i gruppi amminici possono essere rimossi e trasformati in urea mentre gli scheletri carboniosi vengono utilizzati nella respirazione cellulare o per la sintesi di carboidrati o lipidi.

18 Evoluzione del proteasoma Anche nei procarioti sono presenti proteine omologhe al proteasoma. Il proteasoma degli archea è costituito da 14 subunitàαe 14 subunità β identiche tra loro. Nel proteasoma degli eucarioti vari eventi di duplicazione e specializzazione genica hanno formato 7 subunità distinte di ciascun tipo ma l organizzazione generale si è conservata.

19 Degradazione degli amminoacidi Quale è il destino metabolico degli amminoacidi che si rendono liberi durante la digestione o i turnover delle proteine? Gli amminoacidi derivati in gran parte dalla degradazione delle proteine intracellulari o della dieta possono essere ossidati per generare energia.

20 Catabolismo degli amminoacidi Il loro utilizzo come precursori di biosintesi è la funzione principale. Però la parte in eccesso viene metabolizzata per produrre composti che entrano nelle principali vie metaboliche. Il gruppo amminico viene rimosso e lo scheletro carbonioso viene riutilizzato.

21 Catabolismo degli amminoacidi Tre situazioni in cui gli amminoacidi negli animali subiscono una degradazione ossidativa: Durante la sintesi e degradazione delle proteine cellulari (turnover delle proteine), alcuni amminoacidi, se non necessari per la sintesi di altre proteine possono essere ossidati. Quando una dieta è ricca di proteine e gli amminoacidi sono in eccesso per la sintesi di proteine (non si possono formare riserve di amminoacidi!) Durante il digiuno prolungato.

22 La deaminazione degli amminoacidi Concetti chiave: La transaminazione interconverte tra loro un amminoacido e un α-cheto acido. La deaminazione ossidativa del glutammato rilascia ammoniaca da eliminare.

23 Transaminazione La prima tappa del catabolismo degli amminoacidi in qualunque organismo consiste normalmente nella rimozione del gruppo α-amminico per la successiva liberazione di NH 4+. La rimozione del gruppo α-amminico (con la formazione di un α-chetoacido) è dovuta all azione di enzimi chiamati amminotransferasi o transaminasi. Nel loro insieme le amminotransferasi convogliano il gruppo α-amminico della maggior parte degli amminoacidi all α-chetoglutarato formando glutammato.

24 Transaminazione L aspartato amminotrasferasi (AST o GOT), una delle transaminasi più importanti, catalizza il trasferimento del gruppo amminico dall aspartato all α-chetoglutarato con formazione di glutammato e ossalacetato.

25 Transaminazione L alanina amminotrasferasi (ALT o GPT) catalizza il trasferimento del gruppo amminico dall alanina all α-chetoglutarato con formazione di piruvato e glutammato. Glutammato Piruvato α-chetoglutarato Alanina Le reazioni di transaminazione sono reversibili e possono anche essere utilizzate per sintetizzare α-chetoacidi.

26 Transaminazione Tutte le amminotransferasi contengono come gruppo prostetico il piridossal fosfato (a, PLP) che deriva dalla vitamina piridossina (b, vitamina B6). Il piridossalfosfato è costituito da un anello piridinico leggermente basico cui è legato un gruppo OH leggermente acido.

27 Transaminazione Il più importante gruppo funzionale del PLP è il gruppo aldeidico che può formare basi di Schiff covalenti con i substrati amminoacidici. In assenza di substrato, il gruppo aldeidico del PLP forma una base di Schiff con il gruppo ε-amminico di un residuo specifico di lisina nel sito attivo dell enzima. Il gruppo α-amminico dell amminoacido substrato va a sostituirsi al gruppo amminico del residuo di Lys del sito attivo dell enzima.

28 Transaminazione Tale processo avviene attraverso una serie di tappe che prevedono la formazione di intermedi. La prima tappa genera la piridossammina fosfato (PMP) e l α-chetoacido. Nella seconda parte della reazione un secondo amminoacido reagisce con il complesso enzima- PMP per generare un secondo amminoacido e ripristinare il complesso enzima-plp.

29 Transaminazione La somma delle reazioni parziali è: Amminoacido 1 + α-chetoacido 2 Amminoacido 2 + α-chetoacido 1

30 Transaminazione PLP-dipendente

31 Transaminazione PLP-dipendente

32 Transaminazione PLP-dipendente

33 Transaminazione Il PLP agisce da catalizzatore in altre reazioni oltre che nelle transaminazioni (e.g. decarbossilazioni, deamminazioni, racemizzazioni, scissioni aldoliche). L orientamento del legame NH-Cα determina il tipo di rezione maggiormente favorita tra quelle catalizzate da un enzima con PLP. Il legame che ha maggiori probabilità di essere tagliato è quello perpendicolare agli orbitali π delocalizzati della trappola per gli elettroni PLP.

34 Transaminazione Nell AST il legame Cα-H è quasi perpendicolare al sistema di orbitali π ed è quindi tagliato. Lo stesso avviene per il legame Cα -Cβ tagliato dalla serina idrossimetil-trasferasi.

35 Deaminazione ossidativa del glutammato L atomo di azoto del glutammato viene convertito in ione ammonio mediante una reazione di deaminazione ossidastive. Il glutammato viene trasportato dal citosol nei mitocondri dove viene sottoposto a deaminazione ossidativa catalizzata dalla L- glutammato deidrogenasi. Tale enzima ha la caratteristica di poter utilizzare sia il NAD + sia il NADP +. La reazione procede attraverso la deidrogenazione del legame C-N seguita dall idrolisi della base di Schiff risultante.

36 Deaminazione ossidativa del glutammato La glutammato deidrogenasi è delocalizzata nei mitocondri insieme agli enzimi del ciclo dell urea. La compartimentazione mitocondriale sequestra lo ione ammonio che è tossico per l organismo. Nella maggior parte dei vertebrati terrestri lo ione NH 4+ viene convertito in urea ed escreto. L α-chetoglutarato, prodotto dalla reazione della glutammato deidrogenasi, è un intermedio del ciclo dell acido citrico.

37 Deaminazione ossidativa del glutammato La glutammato deidrogenasi è un enzima allosterico molto complesso. Il GTP, un prodotto della succinil-coa sintetasi nel ciclo dell acido citrico, ne è un modulatore negativo. Glutammato deidrogenasi Glutammato α-chetoglutarato

38 I tessuti periferici trasportano l azoto al fegato La degradazione degli amminoacidi avviene prevalentemente nel fegato. Tuttavia anche altri tessuti possono degradare gli amminoacidi. Il muscolo utilizza amminoacidi a catena ramificata (Leu, Ile, Val) come fonte di energia nel digiuno. Il muscolo non possiede però gli enzimi del ciclo dell urea e quindi l azoto deve essere rilasciato in una forma che possa essere poi catturata e convertita in urea.

39 Ciclo glucosio-alanina Il principale trasportatore di ammoniaca dal muscolo al fegato è l alanina. L azoto rimosso dagli amminoacidi a catena ramificata viene trasferito al piruvato formando alanina ad opera dell alanina transaminasi. L alanina viene rilasciata nel torrente circolatorio, catturata dal fegato e convertita nuovamente in piruvato per la sintesi di glucosio con la gluconeogenesi.

40 La glutammina trasporta ammoniaca attraverso il sangue L azoto può anche essere trasportato sotto forma di glutammina. Nei tessuti extraepatici lo ione NH 4+ prodotto dalla reazione catalizzata dalla glutammato deidrogenasi per l escrezione, reagisce col glutammato per formare glutammina, un trasportatore non tossico di gruppi amminici che può attraversare le membrane cellulari. Durante questa reazione, catalizzata dalla glutammina sintetasi viene idrolizzato ATP. La glutammina entra nel circolo sanguigno e raggiunge il fegato. Nei mitocondri epatici il gruppo amminico è nuovamente convertito in NH 4+, con l intervento della glutamminasi.

41 Ciclo glucosio-alanina

42 Panoramica del catabolismo degli amminoacidi

43 L ammoniaca e i prodotti di scarto meno tossici L ammoniaca libera è molto tossica e non può essere accumulata nell organismo. I gruppi amminici se non vengono riutilizzati per la sintesi di altri amminoacidi o altri prodotti azotati devono essere eliminati. Molti organismi ammoniotelici acquatici rilasciano l ammoniaca semplicemente sotto forma di ioni NH 4+. La maggior parte dei vertebrati terrestri converte l ammoniaca in urea (animali ureotelici). Uccelli e rettili convertono l ammoniaca in acido urico (animali uricotelici).

44 L ammoniaca e i prodotti di scarto meno tossici La modalità di escrezione dell azoto si è sviluppata nel corso dell evoluzione in dipendenza dell habitat degli organismi. Gli organismi che eliminano ammoniaca non possono vivere in ambienti in cui l acqua è limitata. L urea viene escreta con le urine diluita con acqua. L acido urico, poco solubile, viene escreto con le feci sotto forma di cristalli di acido urico con il vantaggio di eliminare quattro atomi di N. Come si forma l urea a partire dai gruppi NH 4+ formatisi durante i processi di transaminazione e deamidazione ossidativa?

45 Ciclo dell urea La prima reazione nella produzione dell urea consiste nella formazione del carmamil fosfato catalizzata dalla carbamil fosfato sintetasi I. Questo processo avviene all interno della matrice mitocondriale epatica e porta all accoppiamento covalente di un azoto del NH4+ con un atomo di carbonio.

46 Ciclo dell urea La reazione avviene in più tappe con il consumo di due molecole di ATP: 1. Carbossilazione dell HCO 3- a carbossifosfato 2. Reazione con NH 3 per formare acido carbammico 3. Fosforilazione dell acido carbammico a carbamil fosfato

47 Il meccanismo di reazione della CPS I 1. Carbossilazione dell HCO 3- a carbossifosfato

48 Il meccanismo di reazione della CPS I 2. Reazione con NH 3 per formare acido carbammico

49 Il meccanismo di reazione della CPS I 3. Fosforilazione dell acido carbammico a carbamil fosfato

50 Ciclo dell urea

51 Ciclo dell urea Reazione 2: Il gruppo carbamilico ha un elevato potenziale di trasferimento a causa del suo legame anidridico e viene trasferito all ornitina per formare citrullina (enzima: Ornitina transcarbamilasi).

52 Ciclo dell urea Reazione 3: La citrullina è trasportata dalla matrice mitocondriale nel citosol dove si condensa con l aspartato, il donatore del secondo gruppo amminico (enzima: Argininosuccinato sintetasi). La reazione richiede la scissione di ATP in AMP e pirofosfato che sarà poi successivamente idrolizzato.

53 Meccanismo di reazione dell argininosuccinato sintetasi

54 Meccanismo di reazione dell argininosuccinato sintetasi

55 Ciclo dell urea Reazione 4: L argininsuccinato viene scisso in arginina e fumarato (enzima: Argininosuccinasi).

56 Ciclo dell urea Reazione 5: L arginina è infine idrolizzata in urea e ornitina. L ornitina è trasportata nuovamente nel mitocondrio per iniziare un nuovo ciclo, mentre l urea è eliminata tramite escrezione (enzima: Arginasi).

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58 Reazione complessiva del ciclo dell urea L escrezione dell urea e l idrolisi del pirofosfato spingono la reazione verso il compimento. Uno degli atomi di azoto proviene da NH 4+, mentre l altro dall aspartato. Considerando l idrolisi del pirofosfato, durante la produzione di una sola molecola di urea vengono scissi 4 legami fosfoanidridici. La detossificazione di NH 4+ è un processo che richiede energia.

59 Integrazione metabolica del metabolismo dell azoto La sintesi del fumarato è importante perché lega il ciclo dell urea al ciclo dell acido citrico. Il fumarato viene idratato a malato che a sua volta viene ossidato ad ossalacetato. L ossalacetato ha diversi possibili destini metabolici: 1) Transaminazione ad aspartato 2) Conversione a glucosio attraverso la via gluconeogenetica (via fosfoenolpiruvato) 3) Condensazione con l acetil CoA per la sintesi di citrato (ciclo dell acido citrico) 4) Conversione in piruvato.

60 La carbamil fosfato sintetasi Alcuni enzimi del ciclo dell urea sono evolutivamente correlati ad enzimi di altre vie metaboliche. Quattro dei cinque enzimi del ciclo dell urea si sono evoluti da enzimi coinvolti nella biosintesi dei nucleotidi. La carbamil fosfato sintetasi serve anche per la biosintesi delle pirimidine. In tal caso, l enzima utilizza glutammina come fonte di azoto al posto dell ammoniaca. Il dominio dell enzima dove avviene l idrolisi della glutammina è conservato e presente anche nell enzima del ciclo dell urea anche se è in forma cataliticamente inattiva. Carbamil fosfato sintetasi die. coli PDBid 1JDB

61 L N-acetilglutammato attiva la CPS I Il dominio della carbamil fosfato sintetasi del ciclo dell urea lega l N-acetilglutammato che agisce da attivatore allosterico dell enzima. Tale composto viene sintetizzato quando la velocità del catabolismo degli amminoacidi aumenta e segnala che si sta accumulando ione ammonio che deve essere eliminato.

62 Iperammonemia Il blocco di una qualunque delle reazioni del ciclo dell urea hanno effetti devastanti in quanto, non esistendo vie alternative alla sintesi dell urea, si verifica un accumulo di NH 4+ nel sangue (iperammonemia). L iperammonemia causa coma e danni cerebrali irreversibili.

63 Iperammonemia Ad esempio, carenze di carbamil fosfato sintetasi e ornitina transcarbamilasi portano ad accumulo di azoto sottoforma di glicina e glutammina. E possibile curare entrambe le carenze introducendo benzoato e fenilacetato nella dieta. In presenza di tali composti, l azoto è eliminato sottoforma di ippurato e fenilacetilglutammina.

64 Destino degli scheletri carboniosi degli amminoacidi Concetti chiave: L alanina, la cisteina, la glicina, la serina e la treonina sono degradate a piruvato. L asparagina e l aspartato sono degradati a ossalacetato. L α-chetoglutarato è prodotto dalla degradazione dell arginina, del glutammato, della glutammina, dell istidina e della prolina. L isoleucina, la metionina, la treonina e la valina sono convertite in succinil-coa. La degradazione della leucina e della lisina forma acetil-coa e acetoacetato. Il triptofano viene degradato ad acetoacetato. La fenilalanina e la tirosina formano fumarato e acetoacetato.

65 Destino degli scheletri carboniosi degli amminoacidi La strategia della degradazione degli amminoacidi è quella di convertire gli scheletri carboniosi in intermedi metabolici di primaria importanza, che possono essere trasformati in glucosio o ossidati nel ciclo dell acido citrico. Gli scheletri carboniosi dei 20 amminoacidi generano solo sette molecole: Piruvato Acetil CoA Acetoacetil CoA α-chetoglutarato Succinil CoA Fumarato Ossalacetato

66 Destino degli scheletri carboniosi degli amminoacidi Gli amminoacidi che sono degradati a acetil CoA o acetoacetil CoA sono detti chetogenici, in quanto possono dare origine a corpi chetonici oppure essere utilizzati per la sintesi di acidi grassi. Gli amminoacidi che sono degradati a piruvato o ad intermedi del ciclo dell acido citrico sono detti glucogenici perché possono essere utilizzati per la sintesi netta di glucosio. I mammiferi non hanno una via metabolica per la sintesi diretta di glucosio a partire da acetil CoA o acetoacetil CoA.

67 Destino degli scheletri carboniosi degli amminoacidi Gli amminoacidi glucogenici sono colorati in violetto, mentre quelli chetogenici sono colorati in giallo. Alcuni amminoacidi sono sia glucogenici che chetogenici. Solo la leucina e la lisina sono esclusivamente chetogenici.

68 La fissazione dell azoto e biosintesi degli amminoacidi Concetti chiave: La riduzione dell N 2 a NH 3 catalizzata dalla nitrogenasi è un processo energeticamente costoso. L ammoniaca è incorporata negli amminoacidi dalla glutammato sintetasi. Alcuni amminoacidi sono sintetizzati in una o più tappe partendo da metaboliti comuni. Gli amminoacidi essenziali sono per lo più derivati da altri amminoacidi e dai metaboliti del glucosio.

69 Ciclo dell azoto L atmosfera è ricca di azoto allo stato gassoso (N 2 ), una molecola molto poco reattiva. Alcuni organismi sono in grado di fissare l azoto atmosferico ossia formare NH 3 partendo da N 2.

70 Noduli delle radici della pianta di soia Alcuni batteri ad esempio possiedono l enzima nitrogenasi che catalizza tale reazione.

71 Fissazione dell azoto Gli elettroni fluiscono dalla ferredossina attraverso la riduttasi alla nitrogenasi per ridurre l azoto ad ammoniaca. L idrolisi di ATP nella riduttasi induce le modificazioni conformazionali necessarie al trasferimento di elettroni.

72 Biosintesi degli amminoacidi L azoto ridotto, sotto forma di ione ammonio NH 4+ è incorporato nelle biomolecole attraverso il glutammato e la glutammina. Il glutammato e la glutammina sono poi utilizzati direttamente o indirettamente come fonte di azoto per la biosintesi di altri composti azotati (altri amminoacidi, purine, pirimidine).

73 Biosintesi degli amminoacidi La glutammato deidrogenasi catalizza l amminazione riduttiva dell α-chetoglutarato. Gli equivalenti riducenti necessari alla reazione sono forniti dal NADPH. Nei mammiferi la glutammato deidrogenasi catalizza la reazione inversa durante il catabolismo degli amminoacidi (usando NAD + come ossidante). La glutammina sintetasi catalizza la produzione dipendente da ATP di glutammina da glutammato e NH 4+. La reazione catalizzata dalla glutammina sintetasi rappresenta il punto d ingresso dell azoto ridotto nel metabolismo cellulare.

74 Regolazione a feedback della glutammato sintetasi La glutammina sintetasi è il sito di regolazione del metabolismo dell azoto. Numerosi prodotti finali del metabolismo della glutammina sono inibitori allosterici dell enzima. La glutammina sintetasi è soggetta oltre alla regolazione allosterica anche a regolazione covalente (aggiunta reversibile di unità di AMP, adenilazione, o di UMP, uridilazione).

75 Biosintesi degli amminoacidi Le vie che conducono alla biosintesi degli altri amminoacidi conservano una caratteristica comune. Gli scheletri carboniosi dei loro substrati provengono dagli intermedi della glicolisi, della via dei pentoso-fosfati e del ciclo dell acido citrico.

76 Biosintesi degli amminoacidi In base alle caratteristiche di questi scheletri carboniosigli amminoacidi possono essere raggruppati in sei famiglie biosintetiche. I precursori metabolici principali sono riportati in blu, gli amminoacidi precursori di altri amminoacidi sono riportati in giallo. Gli amminoacidi essenziali sono riportati in grassetto.

77 Amminoacidi essenziali Molte proteine vengono costantemente degradate e risintetizzate a seconda del fabbisogno della cellula. Le proteine della dieta sono la fonte primaria di amminoacidi. Precursori chimici Proteina preposta alla sintesi Sintesi dell amminoacido Amminoacidi non essenziali Amminoacidi essenziali Digestione Sintesi di nuove proteine

78 Amminoacidi essenziali Negli organismi che non hanno la capacità di fissare l azoto, quello che viene perso, in condizioni di equilibrio metabolico, deve essere rimpiazzato. L assunzione di proteine, fonte primaria di N e amminoacidi nella dieta è dunque necessaria. Particolarmente importanti sono le proteine che contengono gli amminoacidi essenziali che non possono essere sintetizzati e che devono essere introdotti con la dieta. Nell'alimentazione umana si considerano essenziali i seguenti aminoacidi:

79 Amminoacidi essenziali

80 Amminoacidi essenziali Gli amminoacidi non essenziali sono in genere sintetizzati attraverso un numero piccolo di reazioni (e.g. alanina e aspartato sono sintetizzati in una singola tappa da piruvato e ossalacetato). La sintesi degli amminoacidi essenziali richiede al contrario un maggior numero di reazioni (da 5 a 16).

81 Amminoacidi essenziali Gli amminoacidi derivati in gran parte dalla degradazione delle proteine della dieta o intracellulari possono essere ossidati per generare energia. La quantità di energia ricavata dall ossidazione degli amminoacidi varia in funzione del tipo di organismo e della situazione metabolica. La carenza di un solo amminoacido causa una condizione di bilancio negativo dell azoto nonché diverse condizioni patologiche più o meno gravi.

82 Alterazioni delle vie di degradazione degli aa Gli errori del metabolismo degli amminoacidi sono stati i primi esempi di difetti biochimici correlati a condizioni patologiche. La fenilchetonuria è causata dall assenza o carenza di fenilalanina idrossilasi che converte Phe in Tyr. Questa condizione risulta nell accumulo di elevati livelli di fenilalanina che viene catabolizzata da una via alternativa in fenilpiruvato che compare nelle urine (fenilchetonuria).

83 Alterazioni delle vie di degradazione degli aa La patologia determina ritardo mentale a meno che fin dalla nascita non venga adottata una dieta povera di fenilalanina. Inoltre il difetto di sintesi di tirosina conduce a deficit di melanina con intolleranza alla luce.