Longevità della donna in un mondo che invecchia: clinica, etica e società

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1 Longevità della donna in un mondo che invecchia: clinica, etica e società Menopausa e terapia ormonale sostitutiva S.Cattaneo

2 Definizione menopausa secondo OMS Menopausa Spontanea: Cessazione definitiva dei cicli mestruali derivante da perdita della funzione follicolare ovarica. Viene diagnosticata retrospettivamente dopo 12 mesi consecutivi di amenorrea. Età di inizio varia con una media mondiale intorno ai 50 anni.

3 Definizione menopausa secondo OMS Menopausa Prematura o Precoce Cessazione dei cicli mestruali prima dei 40 anni. Menopausa Indotta Cessazione dei cicli mestruali determinati da rimozione chirurgica di entrambe le ovaie o da soppressione della funzione ovarica per chemioterapia o radioterapia.

4 Sintomi Principali Strettamente dipendenti da carenza ormonale Compaiono subito e solitamente diminuiscono con il tempo: Vampate di calore con improvvisi arrossamenti del viso. Eccessiva sudorazione. Disturbi del sonno (determinati dal fatto che questa sintomatologia è prevalentemente notturna).

5 Sintomi Principali Strettamente dipendenti da carenza ormonale Compaiono con il passare del tempo Fastidi genitali con prurito Senso di secchezza vaginale Dolore durante il rapporto

6 Sintomi Principali Non si sa se strettamente dipendenti da carenza ormonale Sbalzi di umore, depressione, ansia Calo della libido Calo di memoria Disturbi urinari quali cistiti ricorrenti Dolori muscolari e senso di stanchezza

7 Sintomi Principali Tutti questi sintomi sono favoriti e acuiti da: Stress Alcool e caffeina Fumo Bevande calde

8 Definizione di terapia ormonale sostitutiva (HTR o TOS) Per HRT o TOS si intende: somministrazione di estrogeni da soli o in associazione con i progestinici in donne in post-menopausa. Obbiettivo della terapia è compensare la carenza estrogenica conseguente alla cessazione della produzione ovarica.

9 Preparati e schemi terapeutici La terapia ormonale può essere somministrata in forma orale o transdermica (cerotto o gel) secondo questi schemi: Sequenziale ciclico: estrogeni dal 1 al 21 gg, progestinici da 12 a 21 gg, pausa 7gg.

10 Preparati e schemi terapeutici Sequenziale continuo: estrogeni per 28 gg, progestinici per 12 / 14 gg. Combinato continuo: estrogeni per 28 gg, progestinici per 28 gg.

11 Preparati e schemi terapeutici Solo estrogenico continuo: estrogeni per 28 gg. Solo estrogenico ciclico: estrogeni dal 1 al 21 gg, pausa 7 gg.

12 Quali studi ci hanno portato a questa scelta? Studi Osservazionali negli anni 80 hanno evidenziato nelle donne trattate: Riduzione del rischio cardiovascolare in prevenzione I e II. Diminuzione del rischio di fratture. Riduzione mortalità e demenza.

13 Negli anni 90 nuovi studi hanno però modificato queste evidenze. In particolare grandi Studi Controllati Randomizzati (RCT). Hanno evidenziato: Quali studi ci hanno portato a questa scelta? Nessuna protezione cardiovascolare. Nessuna protezione da ictus. Modesta protezione su rischio frattura e Ca. colon-retto.

14 Perché questo cambiamento di tendenza? Dipende dal tipo di studi utilizzati. Studi Osservazionali: Osservano e confrontano gli esiti in gruppi diversi. ES: pazienti che assumono TOS pazienti che non assumono TOS.

15 Perché questo cambiamento di tendenza? Studi Osservazionali: I risultati potrebbero dipendere dalle diverse caratteristiche dei gruppi studiati: le donne che decidono per la TOS potrebbero essere più attente alla prevenzione e avere un migliore stato di salute. In generale tali studi dovrebbero servire per generare ipotesi per studi successivi.

16 Perché questo cambiamento di tendenza? Studi Controllati Randomizzati: Il trattamento in esame viene confrontato con placebo o altro trattamento. Le pazienti vengono assegnate casualmente al trattamento : (Randomizzazione).

17 Perché questo cambiamento di tendenza? In questo modo : I gruppi a confronto hanno un alta probabilità di avere caratteristiche e fattori prognostici simili. I risultati sono influenzati unicamente dal tipo di trattamento ricevuto. Pertanto i RCT sono lo strumento più valido per valutare l efficacia di un trattamento.

18 Studi Randomizzati Controllati HERS (Heart and Estrogen/progestinic Replacement Study) Disegnato per valutare l efficacia di TOS nella prevenzione II della malattia coronarica. Pubblicato nel WHI (Women s Health Initiative) Disegnato per valutare l efficacia di TOS nella prevenzione I della malattia coronarica in donne isterectomizzate e non isterectomizzate. Pubblicato nel 2002.

19 Studi Randomizzati Controllati HERS - Studio Studiate 2763 donne in post-menopausa di età media 67,7+/-6,7 anni. Obbiettivo : valutare l effetto di TOS Vs Placebo nella prevenzione di un secondo evento coronarico in donne con malattia coronarica stabile. Durata studio: 6,8 anni.

20 Studi Randomizzati Controllati HERS Risultati Studio pubblicato nel Risultati: TOS non previene un secondo evento coronarico. Trattando 1000 donne per 1 anno si avranno: 6,2 casi in più di colecistopatie 3,1 casi in più di trombosi venosa profonda (il rischio inizia dal 1 anno di terapia).

21 Studi Randomizzati Controllati WHI - Studio Studiate donne isterectomizzate e non isterectomizzate. Età anni. Donne non isterectomizzate trattate con: - Associazione estro-progestinica o - Placebo. Donne isterectomizzate trattate con: - Estrogeni o - Placebo.

22 Studi Randomizzati Controllati WHI - Studio Durata prevista dello studio: 8 anni. Lo studio è stato interrotto nel 2002, dopo 5 anni, per eccesso di rischi rispetto ai benefici osservati nelle donne trattate. Primi dati dello studio sono stati pubblicati nel 2002.

23 Studi Randomizzati Controllati WHI Risultati Trattamento con Estro/ progestinici Vs Placebo in donne non isterectomizzate. Contrariamente ai risultati degli studi osservazionali, WHI ha evidenziato che: Il trattamento non previene la malattia coronarica (esito clinico principale). La mortalità totale non risulta modificata.

24 Studi Randomizzati Controllati WHI Esiti su 1000 donne/anno Esito Su 1000 donne trattate /anno Rischi (casi in più) Benefici (casi in meno) Modificazione Malattia Coronarica 0.7 Dopo 1 anno Trombosi venosa profonda (TVP) e/o Embolia polmonare (EP) 1.8 Da subito Ictus 0.7 Dopo 1 anno Colecistopatia e/o colecistectomia 2.0 Dopo 1 anno Demenza 2.3 Dopo 2 anni Carcinoma mammario invasivo 0.8 Dopo 4 anni Fratture in generale 4.7 Da subito Frattura d anca 0.5 Da subito Carcinoma colon-retto 0.6 Dopo 3 anni

25 Studi Randomizzati Controllati WHI Risultati Trattamento con soli Estrogeni Vs Placebo in donne isterectomizzate. WHI ha evidenziato che: Il trattamento non previene la malattia coronarica (esito clinico principale). Non risultano modificati la mortalità totale e il rischio di demenza, carcinoma mammario, carcinoma colon-retto.

26 Studi Randomizzati Controllati WHI Esiti su 1000 donne/anno Esito Su 1000 donne trattate /anno Trombosi venosa profonda (TVP) e/o Embolia polmonare (EP) Rischi (casi in più) Benefici (casi in meno) Modificazione 0.7 Non specificato Ictus 1.2 Da subito Colecistopatia e/o colecistectomia 3.1 Dopo 1 anno Fratture in generale 5.6 Da subito Frattura d anca 0.6 Da subito

27 Million Women Study (MWS) E il più grande studio osservazionale realizzato nel Regno Unito con lo scopo di analizzare gli effetti della TOS sull incidenza di carcinoma della mammella. Condotto su un milione di donne inglesi volontarie di età fra 50 e 64 anni (media 55,9 anni).

28 Million Women Study (MWS) I dati sono stati pubblicati nel 2003 dopo un follow-up di 4,1 anni e hanno evidenziato un rischio di Ca mammella superiore nelle donne trattate con TOS rispetto alle non trattate. In particolare: Trattamento Casi / 1000 donne in 4,1 anni Estro-progestinici 13.5 Estrogeni 8.6 Nessun trattamento 7.4

29 Analisi studi e confronto con realtà Europea Dall analisi degli studi condotti è emerso che: Età delle donne : fra i anni (WHI media 63 anni, HERS media 66 : solo il 34% del campione ha un età fra 50 e 59 anni): non è rappresentativa delle donne che in Europa usano TOS. Anni dall inizio della menopausa in media 12 (nelle donne isterectomizzate non è conosciuto il tempo passato dall intervento): in Europa le donne iniziano il trattamento mediamente subito.

30 Analisi studi e confronto con realtà Europea Donne sintomatiche: negli studi erano solo il 10% e le donne con sintomatologia grave erano escluse dallo studio: in Europa sono la categoria di donne maggiormente trattate. BMI (Body mass Index): circa il 70% della popolazione studiata era sovrappeso o francamente obesa: in Europa la % è inferiore. Ipertensione: circa il 40% del campione era costituito da donne ipertese.

31 Differenze della popolazione del WHI e PMI ( Progetto Menopausa Italia) WHI (E/P) PMI (E/P) donne Campione studiato donne 63.3 Età media ( anni ) % Indice di massa corporea >30 (obesità) (% del campione totale) 35.7% Soggetti ipertesi (% del campione totale) 12.5% Terapie ipolipemizzanti (% del campione totale) 5.5% Pregressi eventi coronarici 13.42% 21.7% 0.7% 1.3%

32 TOS e malattie cardiovascolari Negli studi randomizzati sono presenti fattori di rischio già di per sé importanti per malattia cardiovascolare quali: Età più avanzata. Sovrappeso o addirittura obesità. N di anni dall inizio della menopausa maggiore ( con > n di anni di ipoestrogenismo post-menopausale). N.B questi fattori possono nella nostra popolazione controindicare l inizio della terapia.

33 TOS e Ca mammario Fattore determinante per il rischio di Ca mammario è la durata della somministrazione della terapia. Se terapia per 5 anni a partire dai 50 anni: + 2 casi su donne. Se terapia per 10 anni a partire dai 50 anni: + 6 casi su donne. N.B. Dopo 5 anni dalla sospensione il rischio si annulla completamente.

34 TOS e Ca mammario Lo studio WHI ha infatti evidenziato: Nel braccio con assunzione di estro-progestinci: rischio di + 8 casi su donne/anno dopo 5 anni assunzione, che cresce con l aumentare degli anni di esposizione. Nel braccio con assunzione di soli estrogeni nessun aumento del rischio. Importante sembra essere il ruolo del progestinico: -Nessun aumento rischio se progestinico naturale. -Aumento rischio se progestinico sintetico ad attività androgenica.

35 TOS e Osteoporosi La TOS ha un effetto protettivo sulla perdita di densità minerale ossea. Nel WHI: Frattura di femore: - 5 casi/ donne/anno. Altre fratture(comprese le vertebrali): - 44 casi/ donne /anno.

36 TOS e Ca endometriale WHI ha dimostrato nessun aumento del rischio di ca-endometriale nelle donne non-isterectomizzate se viene utilizzata la TOS in combinazione estro-progestinica.

37 TOS e Ca Colon WHI ha dimostrato effetto protettivo della TOS con 6 casi/ donne/ anno.

38 TOS e Sistema Nervoso Centrale WHI ha dimostrato lieve aumento di casi di demenza, ma la popolazione studiata è troppo anziana, quindi l età può essere di per sé un fattore di rischio.

39 TOS e Tromboembolismo Venoso WHI ha dimostrato: Aumento di rischio di TEV: più evidente nei primi 2 anni di terapia. il rischio è dose dipendente. N.B. Il rischio è età dipendente (più alto nelle donne >60 anni).

40 TOS e Ictus I dati sono non concordi. Lo studio WHI ha dimostrato: casi/ donne /anno. Ma nelle donne più giovani non c è aumento significativo.

41 TOS e Sintomatologia Menopausale La TOS è sicuramente efficace in caso di: disturbi vasomotori, secchezza vaginale, dispareunia (legati a carenza di estrogeni). Non è dimostrata in modo definitivo azione su : ansia, depressione, disturbi cognitivi, calo della libido, incontinenza urinaria.

42 Conclusioni La TOS deve essere consigliata a donne sintomatiche e senza controindicazioni per la terapia. I benefici saranno superiori ai rischi e la qualità della vita della donna migliorerà notevolmente.

43 Conclusioni La TOS deve essere iniziata il più presto possibile dopo l inizio della menopausa. Questo consente: di ridurre alcuni rischi (malattie cardiovascolari). di aumentare alcuni benefici (su cervello, tessuto osseo, tratto urogenitale).

44 Conclusioni La TOS è indicata nei casi di menopausa precoce: può essere continuata fino alla supposta menopausa naturale (51 anni circa) e proseguita fino a 5 anni dopo.

45 Conclusioni La TOS è in grado di esercitare effetti positivi sul tessuto osseo,proteggendo dalle fratture osteoporotiche, ma non deve essere utilizzata come principale indicazione.

46 Conclusioni La somministrazione di TOS è correlata ad aumento del rischio tromboembolico, soprattutto nel primo anno di trattamento.

47 Conclusioni La somministrazione di TOS al di sotto dei 5 anni di trattamento non aumenta il rischio relativo di cancro mammario. La terapia deve essere effettuata: con solo estrogeni nelle donne isterectomizzate. con estrogeni e progestinici naturali in donne non isterectomizzate.

48 Conclusioni Nella scelta di TOS devono essere privilegiati i dosaggi più bassi efficaci per il periodo di tempo minimo adeguato per ogni singola paziente (personalizzazione della terapia).

49 Conclusioni Vanno attuati interventi sullo stile di vita: abolizione del fumo, riduzione del sovrappeso o obesità adeguata attività fisica per migliorare la risposta al trattamento e abbassare il rischio di patologie importanti.

50 Grazie