"Estradiolo naturale. Una nuova opzione per una contraccezione su misura. " Dott.ssa Annamaria Mattei Venerdì 14 Maggio 2010

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1 "Estradiolo naturale. Una nuova opzione per una contraccezione su misura. " Dott.ssa Annamaria Mattei Venerdì 14 Maggio 2010

2 Contraccezione ormonale Nel 1956 Pincus scopre l associazione di un estrogeno con un progestinico (EP) che induce il blocco dell ovulazione Nasce così la pillola che segna una svolta rivoluzionaria nelle metodiche contraccettive Riduzione secrezione pulsatile GnRH Perdite ematiche simil mestruali per mancata stimolazione ormonale dell endometrio nel periodo libero da pillola Basse concentrazioni di gonadotropine Assenza della funzione ciclica dell ovaio

3 Contraccezione ormonale Il metodo viene considerato oggi il migliore avvicinandosi alle caratteristiche del contraccettivo ideale quasi il 100% di efficacia Indice di Pearl = 0,07-0,05 reversibilità rischio inferiore al 2%

4 Ethinyl Estradiol mcg Contraccezione ormonale Mestranolo 100 Etinilestradiolo 80 Etinilestradiolo metiletere Componenti della pillola Estrogeni e Progestinici sintetici o semisintetici 50 Alto Basso Bassissimo dosaggio C CH

5 Requisiti necessari per un moderno contraccettivo Alta efficacia contraccettiva Quantità di ormoni più bassa possibile Buon controllo del ciclo Buona tollerabilità (compliance) Neutralità metabolica globale Buon bilanciamento fra componente estrogenica e progestinica

6 CONTRACCEZIONE ORMONALE E BENESSERE MIGLIORAMENTO: DELLA SALUTE GENERALE DELLA SALUTE RIPRODUTTIVA DEL BENESSERE GENERALE DEL SOGGETTO EFFETTI COLLATERALI COMPLIANCE

7 Riduzione dosaggio di estrogeno e Possibilità di formulazioni contenenti progestinici estrogeno naturale Evoluzione della componente estrogenica Ricerca della componente progestinica da associare Sintesi di progestinici selettivi Pari efficacia contraccettiva Incremento: Tollerabilità Sicurezza Nuove vie di somministrazione Compliance Nuovi regimi di somministrazione

8 L evoluzione componente estrogenica nella contraccezione EP Mestranolo Etinilestradiolo : progressiva dosaggio fino al limite necessario per ottimale risposta endometriale e per adeguata estrogenizzazione ( evitare rischio di osteopenia) Valerato di estradiolo in associazione quadrifasica con Dienogest 17 estradiolo in associazione bifasica con Nomegestrolo acetato Estetrolo (E4) estrogeno di origine fetale con azione antagonista su mammella

9 EVOLUZIONE DELLA COMPONENTE PROGESTINICA LEVONORGESTREL Seconda Generazione DESOGESTREL GESTODENE NORGESTIMATE Terza Generazione DROSPIRENONE Quarta Generazione DIENOGEST

10 Novità nella contraccezione orale uno sviluppo durato 15 anni!! ESTROGENO NATURALE (ESTRADIOLO VALERATO) PROGESTINICO UNICO (DIENOGEST) REGIME DINAMICO DI SOMMINISTRAZIONE (A DOSAGGIO QUADRIFASICO) Fino ad oggi infatti, utilizzare l estradiolo era risultato impossibile poiché non assicurava un sufficiente controllo del ciclo.

11 11 L estradiolo valerato (E2V) è l estere valerato del 17 estradiolo (E2) Dopo somministrazione orale, E2V viene rapidamente assorbito ed idrolizzato completamente a 17 -estradiolo, che è identico a quello naturale Il monitoraggio della terapia con E2V è possibile grazie alla valutazione dei livelli di E2! E2V 1 mg è equivalente a E2 0,76 mg(2) 2 Timmer & Geurts. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:47 53 E2Valerato: Biochimica H O H H C H 3 E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17 -diol-17-valerato H O O

12 Effetti biologici di E2V vs. EE Gli effetti biologici di E2V rispetto all EE possono essere paragonati solo a livello di specifici organi-bersaglio Effetto biologico Soppressione dell ormone follicolo-stimolante (FSH) ed inibizione dell ovulazione E2V versus EE L effetto di E2V 2 mg è all incirca uguale a quello di EE 20 µg 1 3 Stimolazione endometriale Maturazione delle cellule della superficie vaginale Sintesi epatica delle proteine (globulina che lega gli ormoni sessuali [SHBG], angiotensinogeno e parametri dell emostasi) L effetto di E2V 2 mg è all incirca uguale a quello di EE 20 µg 3 L effetto di E2V 2 mg è leggermente più marcato di quello di EE 20 µg 3 L effetto di E2V 2 mg è meno marcato di quello di EE 20 µg

13 Livelli stabili di Estradiolo durante tutto il ciclo E2 tra 36,6 e 64,7 pg/ml Livelli di SHBG nel range di normalità tra 26 e 120 nmol/l

14 DNG: struttura chimica di un progestinico unico Alta potenza progestinica sull endometrio OH CH 2 CN Cyanomethyl- al posto di gruppo ethinyl in 17 Azione antiandrogena O Dienogest (DNG) è un derivato del 19-nortestosterone con una struttura chimica peculiare DNG è l unico progestinico ad associare proprietà sia dei derivati del 19-nortestosterone che dei derivati del progesterone

15 Proprietà specifiche del DNG DNG è un 19-nor derivato del testosterone senza gruppo etinile ma con proprietà addizionali tipiche dei derivati del progesterone Somiglianza con 19-nor derivati del testosterone breve T ½ plasmatico (11h ) forte azione progestagena sull endometrio alta biodisponibilità per via orale (> 90%) Somiglianze con derivati del progesterone Relativamente bassa inibizione secrezione delle Gn Dose in milligrammi Azione antiandrogenica (40% del ciproterone acetato [CPA]) Proprietà specifiche del DNG Nessuna interazione con proteine plasmatiche specifiche di trasporto (SHBG, CBG) Alta concentrazione di molecole plasmatiche libere: 10% libere, 90% legate ad albumina

16 Marcato focus sull endometrio del DNG DNG ha una maggiore potenza progestagena" rispetto ad altri progestinici, anche se ha una modesta attività antigonadotropa Oettel. Drugs of Today 1995; 31: ; Dati in archivio

17 Regime dinamico di somministrazione a dosaggio quadrifasico DNG 2mg 3mg Eval Day 3mg 2mg 1mg Placebo Phase 1 2a 2b 3 4 step-down dell estrogeno step-up del progestinico regime di dosaggio dinamico

18 INDICE DI PEARL (IP) Numero di gravidanze in 100 donne per 1 anno di utilizzo aa aa 0.79 Adjusted Pearl Index aa aa Nahum e coll. Obstet Gynecol 2008;111,4(Supplemento):15S; 2Nelson e coll.obstetrics and Gynecology (abstract, in corso di stampa); 3Parke e coll. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13(1):94 5

19 Women without withdrawal bleeding [%] Women [%] Minor incidenza di sanguinamenti da sospensione Leggera maggior frequenza dei sanguinamenti interciclo/spotting 25% 20% Oltre i 7 cicli, in media, circa il 19 % delle donne che assumono Klaira non presenta sanguinamento da sospensione in confronto al 7 % circa di quelle trattate con 20 μg EE/100 μg LNG. E2V/DNG 20 µg EE/100 µg LNG 25% 20% E2V/DNG 20 µg EE/100 µg LNG 15% 15% 10% 10% 5% 0% Assenza sanguinamento da sospensione 5% 0% Cycle Frequenza sanguinamenti interciclo /spotting

20 Sanguinamento da sospensione DURATA KLAIRA MIRANOVA Parke et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13(1):94 5

21 Sanguinamento da sospensione INTENSITA Parke et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13(1):94 5

22 Profilo emorragico globale La percentuale (%) di donne con assenza di emorragia da sospensione era del 19,0% 24,0% per ciclo nei cicli 1 13 Maggiori % di assenza di emorragia da sospensione sono state osservate durante l impiego più prolungato L emorragia intraciclica tendeva a diminuire a partire dal Ciclo 2 fino al Ciclo 24 L intensità dell emorragia intraciclica era più spesso lieve (spotting) Solo il 2.5% delle donne ha sospeso il trattamento per problemi di controllo del ciclo

23 KLAIRA: impatto metabolico L effetto di Klaira su una serie di parametri metabolici ed emostatici è stato esaminato in due studi Il primo studio ha confrontato l impatto di Klaira 30/40μg e di EE/50/75/125 μg di LNG (Triquilar ) sui lipidi plasmatici e sulle variabili emostatiche per 7 cicli (1) Il secondo studio ha confrontato l impatto di Klaira e di 30 μg di EE/150 μg di LNG (Microgynon ) sulle variabili emostatiche per 3 cicli (2) 1 Parke et al. Obstet Gynecol 2008; 111,4(Suppl):12S 3S; 2 Parke et al. Hum Reprod 2008;23(Suppl1):78 9

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26 I principali vantaggi extra-contraccettivi riguardano la migliore stabilità ormonale grazie al minore intervallo Elevata senza ormoni aderenza (solo al trattamento 2 giorni invece dei 7 delle pillole Compliance convenzionali ) del 97,1% in uno studio di confronto su 399 donne. End il controllo point primari del ciclo sono in stati particolare valutazione in caso del sanguinamento di e del mestruazioni controllo del abbondanti, ciclo prolungate o frequenti - con un ridotto numero di giorni di sanguinamento e flussi più brevi e più leggeri un minor impatto metabolico, proprio perché l estrogeno utilizzato è quello che il corpo femminile conosce da millenni.