CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI. A. Associate a malattie autoimmuni. C. Primitive o non classificabili
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1 CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI A. Associate a malattie autoimmuni B. Iatrogene C. Primitive o non classificabili D. Occupationali E. Fibrosi idiopatiche
2 CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI A. Associate a malattie autoimmuni Sclerodermia Polimiosite-dermatomiosite LES Artrite reumatoide Spondilite anchilosante Connettivite mista Sindrome di Sjogren Sindrome di Behcet
3 CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI B. Iatrogene Farmaci Antibiotici (nitrofurantoina, cefalosporine, sulfasalazina, minociclina) Antiaritmici (amiodarone, ACE-inibitori, tocainide, betabloccanti) Antiinfiammatori (sali d oro, penicillamina, NSAIA) Neurotropici (dilanrtoina, carbamazepina, antidepressivi) Chemioterapici (alchilanti, antimetaboliti, nitrosuree, etc) Radiazioni Ossigeno Abuso di droghe (cocaina)
4 CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI C. Primitive o non classificabili Sarcoidosi Reazione di GvH dopo trapianto di midollo Alveolite associata all infezione da HIV Crioglobulinemia Malattia di Chron, malattia di Whipple, morbo celiaco ADRS Granuloma eosinofilo Amiloidosi Linfangiomiomatosi Linfangite carcinomatosa Malattia di Gaucher, malattia di Nieman Pick Cirrosi criptogenetica, epatite cronica attiva, cirrosi biliare primitiva
5 CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI D. Occupationali Da esposizione a molecole di natura non organica Silicosi Asbestosi Talcosi Pneumoconiosi da caolino Berilliosi Metalli pesanti Bario Siderosi Da esposizione a molecole di natura organica (alveoliti allergiche estrinseche) Polmone del contadino Pigeons breeder Coltivatori di funghi Coltivatori di tabacco Coltivatori di funghi Lavoratori della polvere di caffé Laboratoristi (da urina di ratto) Industria farmaceutica Lavoratori nell industria casearia Da condizionatori
6 CLASSIFICAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI E. Fibrosi idiopatiche Fibrosi interstitiali acuta (sindrome di Hamman Rich) Fibrosi polmonare idiopatica Fibrosi polmonare familiare Polmonite interstitiale non specifica (NIP) Lymphoid interstitial pneumonitis (LIP) Bronchiolite obliterante con polmonite organizzata
7 IMMUNOPATOGENESI DELLE INTERSTIZIOPATIE POLMONARI Stimolazione antigenica Attivazione delle cellule immunocompetenti polmonari Rilascio di citochine Alveolite Formazione del granuloma Danno polmonare Fibrosi
8 NTERSTIZIPATIE POLMONARI accumulation accumulo of di effector cellule effettrici cells Spazio alveolare danno polmonare danno epiteliale Spazio alveolare Alterazioni del metabolismo della matrice extracellulare interstizio interstizio Spazio vascolare Spazio vascolare formazione del granuloma Migrazione e proliferazione fibroblastica
9 IMMUNOPATOGENESI DELLA FIBROSI POLMONARE Granuloma Alveolite Danno Polmonare Esposizione della Lamina Basale Alveolare Formazione di Essudato Infiammatorio Migrazione e Proliferazione di Fibroblasti Neosintesi di Tessuto Connettivo
10 LAVAGGIO BRONCOALVEOLARE Cellularità: cellule/ml di BAL Macrofagi Alveolari 80%-98% Linfociti 4%-10% Neutrofili 0%-5% Eosinofili 0%-3% CD3 70%-92% CD4 40%-48% CD8 21%-27% CD19 1%-5% CD16 2%-8% Ratio CD4/CD
11 DEFINIZIONE ATS/WASOG/ERS STATEMENT La sarcoidosi è una malattia multisistemica ad eziologia ignota. Si manifesta con infiltrati polmonari, linfoadenomegalie ilari bilaterali, lesioni cutanee e oculari. Possono essere coinvolti anche altri organi quali fegato, milza, linfonodi, ghiandole salivari, cuore, sistema nervoso, muscoli, ossa. La diagnosi si basa su reperti clinico-radiologici supportati dal riscontro istologico di un granuloma epitelioide non-caseoso (devono essere esclusi i granulomi da cause note e i granulomi da corpo estraneo) Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16:
12 EPIDEMIOLOGIA Presente in tutte le razze, senza distinzione di sesso ed età. Picco di incidenza a anni; secondo picco > 60 anni (sopratutto in Giappone e Scandinavia). Più grave nella razza nera. Nei bianchi la malattia è più facilmente asintomatica. Le manifestazioni extratoraciche sono più frequenti nei neri (uveiti), portoricani (lupus pernio) e scandinavi (eritema nodoso Esistono casi di sarcoidosi familiare o particolari cluster. Fattori genetici possono essere rilevanti.
13 Epidemiologia (presentazione) Cluster stagionali di sarcoidosi in inverno e inizio primavera Cluster geografici (Isle of Man) Descrizione di gfattorilavorativi ambientali predisponenti (industria elettronica, lavoratori nella sanità, etc.) I cluster famigliari sono più frequenti nella razza nera Fattori genetici
14 Numero tatale di casi per abitanti in diverse popolazioni Over Und er 10 Denmark Ireland West Berlin Cape Town (African) Canada Cape Town (Caucasian) New York (African American) Germany New York (Puerto Rican) New York (Hispanic) New York (Caucasian) Greece Michigan (African American) Michigan (Caucasian) Sweden New Zealand Japan Spain Uruguay Poland Italy
15 Eziologia La sarcoidosi è il risultato dell esposizione ad specifici agenti ambientali in un soggetto geneticamente predisposto. Studi epidemiologici Studi immunologici Studi genetici
16 EZIOLOGIA (fattori ambientali) Agenti infettivi Virus (herpes, Epstein-Barr, retrovirus, coxsackie B virus, citomegalovirus) Borrelia burgdoferi Propionibacterium acnes M. tubercolosis e altri micobatteri Mycoplasma Rickettia Haelvetica Agenti inorganici Alluminio Zirconio Talco Agenti organici Pollini
17 EZIOLOGIA (fattori ambientali) Agenti infettivi Virus (herpes, Epstein-Barr, retrovirus, coxsackie B virus, citomegalovirus) Borrelia burgdoferi Propionibacterium acnes in Giappone M. tubercolosis e altri micobatteri in Europa Mycoplasma Rickettia Haelvetica in Svezia Agenti inorganici Alluminio Zirconio Talco Agenti organici Pollini
18 EZIOLOGIA Importanza dei fattori genetici Differenza nell incidenza, prevalenza e severità di malattia nelle diverse razze Sarcoidosi familiare: casi descritti in tutte le razze/etnie familiari dei malati hanno un rischio relativo maggiore rispetto alla popolazione generale Sarcoidosi in gemelli monozigoti
19 SARCOID GRANUL OMA granulomas in a typical position, adjacent to the pleura Langhans' giant cell cytoplasmic Schaumann body
20 EARLY COLLAGEN FORMATION MORE ADVANCED COLLAGEN FORMATION Extracellular collagen (C) is being produced by fibroblasts Elongated fibroblasts (FB) with extensive collagenous fibrous tissue (C)
21 ANAMENESI (esposizione ambientale e professionale, sintomi) ESAME CLINICO RADIOGRAFIA DEL TORACE PROVE DI FUNZIONALITA RESPIRATORIA (spirometria, DLCO) ESAME EMOCROMOCITOMETRICO ESAMI BIOUMORALI (Ca, transaminasi, fosfatasi alcalina, creatinina, BUN) ESAME URINE ECG VISITA OCULISTICA APPROCCIO AL PAZIENTE CON SARCOIDOSI INTRADERMOREAZIONE SEC. MANTOUX
22 PRESENTAZIONE CLINICA SINTOMI COSTITUZIONALI (30%) Astenia Malessere generale Calo ponderale Febbre PRESENTAZIONE INTRATORACICA (80%)
23 IMMUNOPATOGENESI DELLA FORMAZIONE DEL GRANULOMA SARCOIDEO Stimolazione antigenica Attivazione delle cellule immunocompetenti polmonari Rilascio di citochine Alveolite
24 THE NATURAL HISTORY OF SARCOIDOSIS 60% spontanoeus remission % chronic or progressive disease GENETIC FACTORS RESOLUTION pulmonary fibrosis
25 CD4+ T cells
26 Rapporto CD4/CD8 nei siti coinvolti dalla malattia Organo Sangue periferico Polmone - BAL - TLB Linfonodo Cute Fegato Occhio - Camera anteriore - Nodi congiunctivali CD4/CD8 ratio 1.8 ( ) 6.5 ( ) 10.5 (4.5-16) 19 (8-55) (9-26)
27 L alveolite T nella sarcoidosi 44% CD4 T-cell alveolitis CD8 T-cell alveolitis 4% 52%
28 Manifestazioni Cliniche della Sarcoidosi Intratoracica Extrapolmonare 88 % dei casi % dei casi Frequenza (%) Frequenza (%) Interess. oculare Eritema nodoso Lupus pernio Altre lesioni cutanee Ipertrofia parotidea Splenomegalia Epatomegalia Linfoadenopatia (periferica) to Interess. osso Cuore Rene Sistema nervoso Tratto respiratorio superiore Ipergammaglobul. Ipercalcemia Anergia
29 Manifestazioni Cliniche della Sarcoidosi ad Interessamento Polmonare e del Tratto Respiratorio Superiore Sintomi Dispnea Tosse non produttiva Dolore toracico Emoftoe Sinusite Congestione nasale Alterazioni funzionali Quadro restrittivo ( ) Quadro ostruttivo ( ) Ipossemia Ipercapnia (tardiva) Alterazioni Rx torace Adenopatia ilare bilaterale Infiltrati polmonari diffusi Fibrosi Lavaggio broncoalveolare Alveolite linfocitaria T Elevata ratio CD4/CD8 Neutrofilia (nella fibrosi)
30 PRESENTAZIONE CLINICA 80% INTRATORACICA STADIAZIONE RADIOLOGICA 0 quadro radiologico normale I linfoadenomegalia ilare bilaterale (BHL) (50%) II III IV BHL + infiltrati polmonari infiltrati polmonari senza BHL fibrosi polmonare
31 PRESENTAZIONE CLINICA 80% INTRATORACICA STADIAZIONE RADIOLOGICA 0 quadro radiologico normale I linfoadenomegalia ilare bilaterale (BHL) II BHL + infiltrati polmonari (30%) III infiltrati polmonari senza BHL IV fibrosi polmonare
32 PRESENTAZIONE CLINICA 80% INTRATORACICA STADIAZIONE RADIOLOGICA 0 quadro radiologico normale I linfoadenomegalia ilare bilaterale (BHL) II BHL + infiltrati polmonari III infiltrati polmonari senza BHL (15%) IV fibrosi polmonare
33 PRESENTAZIONE CLINICA 80% INTRATORACICA STADIAZIONE RADIOLOGICA 0 quadro radiologico normale I linfoadenomegalia ilare bilaterale (BHL) II BHL + infiltrati polmonari III infiltrati polmonari senza BHL IV fibrosi polmonare (<5%)
34 HRCT nella Sarcoidosi Ispessimento interstiziale peribroncovasale (cuffing) Piccoli nodi ben definiti in relazione alla superfice pleurica, setti interlobulari, strutture centrolobulari Noduli peribroncovasali nelle zone medie superiori Grossi noduli (> 1 cm) o zone di consolidamento Segni di fibrosi: ispessimento settale, bronchiectasie da trazione (raramente honeycombing) Masse conglomerate associate a bronchiectasie Aumento simmetrico dei linfonodi mediastinici
35 Sarcoidosi granulomatosa: noduli avidi di pleura Noduli di dimensioni millimetriche da cercare lungo i bronchi, i vasi in corrispondenza delle scissure, e Pneumopatie Infiltrative Diffuse Ed. M. Maffessanti & G. Dal Piaz
36 Sarcoidosi granulomatosa: adenopatia e ground glass Adenopatie ilomediastiniche BILATERALI simmetriche non solo ilari ma anche in paratracheale dx e sottocarenale; ground glass a chiazze Pneumopatie Infiltrative Diffuse Ed. M. Maffessanti & G. Dal Piaz
37 Sarcoidosi fibrogenizzante Aree granulomatose si associano a quote variabili di fibrosi Pneumopatie Infiltrative Diffuse Ed. M. Maffessanti & G. Dal Piaz
38 Sarcoidosi fibrogenizzante Reticolazioni con irregolare distorsione del parenchima Conglomerati di opacità iloparailari Bronchiectasie da trazione Pneumopatie Infiltrative Diffuse Ed. M. Maffessanti & G. Dal Piaz
39 Sarcoidosi fibrogenizzante Noduli subpleurici Linfoadenopatie mediastiniche (rare) Honeycombing sporadico Pneumopatie Infiltrative Diffuse Ed. M. Maffessanti & G. Dal Piaz
40 Fibrosi polmonare e sarcoidosi
41 Rari quadri di sarcoidosi SARCOIDOSI ALVEOLARE Masse multiple a livello polmonare come queste sono inusuali nella sarcoidosi SARCOIDOSI MILIARE CT mostra numerosi noduli polmonari ben definiticon diametro inferiore a 5 mm. Indistinguibilidalla TBC miliare, infezioni fungine e numerose altre malattie.
42 Classificazione Radiologica della Sarcoidosi Polmonare Stadio I (50% dei casi) Stadio II (30% dei casi) Linfoadenopatia Parenchima normale Linfoadenopatia ilare e mediastinica Coinvolgimento parenchimale
43 Classificazione Radiologica della Sarcoidosi Polmonare Stadio III (15% dei casi) Stadio IV (20% dei casi) Coinvolgimento parenchimale Non linfoadenopatia Fibrosi polmonare
44 Diagnostica Radiologica della Sarcoidosi Intratoracica Stadio Quadro Diagnosi differenziale I Adenopatia Tubercolosi Metastasi ilare Dilatazione art. polm. Malattia di Hodgkin Mononucleosi Leucemia II Adenopatia ilare Tubercolosi Emosiderosi infiltrati polmonari Pneumoconiosi Polmonite eosinofila Adenoarcinoma Linfangite carcin. Istiocitosi X III e IV Infiltrati polmonari Polm. da ipersensibilità Berilliosi diffusi Alveolite fibrosante Fibrosi idiopatica Sclerodermia Sindrome di Sjogren Artrite reumatoide Connettiviti Fibrosi da radiazioni Carcinomatosi Proteinosi alveolare Altre granulomatosi Schistosomiasi
45 La sarcoidosi è una malattia multisistemica
46 PRESENTAZIONE CLINICA 40-50% EXTRAPOLMONARE LINFONODI (superficiali: ascellari, laterocervicali, inguinali) 30% CUORE (aritmie, BAV, morte improvvisa) 5% FEGATO ( aumento delle transaminasi, ipertensione portale) 50-80% CUTE (eritema nodoso, lupus pernio) 25% OCCHIO (uveiti, iriditi, cherato congiuntiviti, cataratta) SISTEMA NERVOSO (base cranica; nervo faciale, ipotalamo, ipofisi) <10% APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO (artriti, cisti ossee) 25-30% TRATTO GASTRO-INTESTINALE (stomaco) 1% GHIANDOLE SALIVARI (parotide e sottomandibolari) SISTEMA ENDOCRINO (ipercalcemia, ipercalciuria; ipofisi, surrene ect) RENE (calcolosi renale, insufficienza renale) GONADI
47 Sarcoidosi extrapolmonare: cute (25%) ERITEMA NODOSO frequente: caucasici, portoricani, messicani. raro: giapponesi, afro-americani LUPUS PERNIO frequente: afro-americani sedi interessate: naso, orecchi, labbra
48 Sarcoidosi extrapolmonare: cute (25%) ALTRE MANIFESTAZIONI: discromie, lesioni a placca, granuloma su tatuaggio
49 INTERESSAMENTO OCULARE IN CORSO DI SARCOIDOSI
50 Sarcoidosi extrapolmonare: cuore ECG - HOLTER ECOCARDIOGRAMMA SCINTIGRAFIA Tl 201 RMN BIOPSIA ENDOMIOCARDICA
51 BRONCOSCOPIA, LAVAGGIO BRONCOALVEOLARE E BIOPSIA TRANSBRONCHIALE
52 Alla Ricerca del Granuloma Sarcoideo Biopsia polmonare
53 Mediastinoscopy Open lung biopsy
54 SARCOIDOSI EXTRATORACICA Linfoadenomegalie in sede paraaortica, paracavale e portale Piccole lesioni ipodense in sede epatica e splenica
55 Sarcoidosi extrapolmonare: rene Ecografia renale: piramidi renali calcificate Granuloma non necrotizzante e fibroso interstiziale a livello renale. Göbel U et al J. Am. Soc. Nephrol: 2001;12;
56 PATTERNS RADIOLOGICI DELLA SARCOIDOSI OSSEA LESION LITICHE PUNTEGGIATE PATTERN TRABECOLARE LESION E OSSEA NASALE
57 STORIA NATURALE 60% remissione spontanea Stadio I 55-90% Stadio II 40-70% Stadio III 10-20% Stadio IV 0% 10% cronicizzazione 4-7% progressione 1-5% mortalità cause respiratorie (Caucasici) sarcoidosi cardiaca (Giappone)
58 MARKERS di ATTIVITA CLINICI FEBBRE UVEITE ERITEMA NODOSO LUPUS PERNIO CICATRICI POLIARTRALGIE SPLENOMEGALIA LINFOADENOMEGALIE INGRANDIMENTO DELLE GH. SALIVARI MALATTIA CARDIACA SINTOMI NEUROLOGICI PEGGIORAMENTO DEI SINTOMI RESPIRATORI BIOUMORALI & STRUMENTALI ACE sierico IPERCALCEMIA PEGGIORAMENTO DELLA FUNZIONALITA POLMONARE BAL: ALVEOLITE LINFOCITARIA E RATIO CD4/CD8 ELEVATA ANOMALIE ECG ALTERATA FUNZIONE EPATICA IMAGING PROGRESSIONE DEL QUADRO Rx o CT PERSISTENTE ASPETTO A vetro smerigliato ALLA CT POSITIVITA DELLA SCINTIGRAFIA CON IL Ga 67 POSITIVITA RMN O CT CEREBRALE CISTI OSSEE
59 APPROCCIO AL PAZIENTE CON SARCOIDOSI TERAPIA FARMACI DI PRIMA SCELTA: STEROIDI Si deve rispondere a tre quesiti: Quando iniziare la terapia? Quando sospendere la terapia? Quando sostituire a aggiungere alla terapia steroidea altri farmaci?
60 Diagnosi Differenziale fra Sarcoidosi Multisistemica e Reazioni Locali Similsarcoidee Caratteristiche Sarcoidosi Reazione locale similsarcoidea Numero di organi e/o numerosi usualmente uno tessuti interessati Età (anni) tutte le età Lesioni cutanee frequenti no Radiografia torace anormale (88%) normale Esame oftalm. con anormale (15%) normale lampada a fessura Intradermo reazione alla negativa (66%) positività variabile tubercolina test di Kveim-Siltzbach positivo (80%) negativo Livelli serici di ACE aumentati (60%) normale Metabolismo del calcio alterato (88%) normale Risposta alla terapia comune variabile steroidea
61 Manifestazioni Cliniche della Sarcoidosi Extrapolmonare Interessamento oculare Interessamento cutaneo Interessamento cardiaco Interessamento osseo/muscolare Interessamento neurologico Interessamento salivari/parotide Interessamento renale Interessamento epatico Interessam. milza midollo, linfonodi Interessamento endocrino Uveite anterore o posteriore, corioretinite, congiuntivite, neurite ottica, glaucoma, cataratta, ipertrofia lacrimali Eritema nodoso, placche cutanee, alopecia, lupus pernio, noduli su cicatrici o tatuaggi Aritmie (dimostrabili all ECG o all Holter), blocchi AV, morte improvvisa, miocardiopatia Poliartrite, tendinite achillea, sindrome fibromialgica, cisti ossee, miopatia Neuropatia periferica (paralisi di Bell), meningite asettica, masse cerebrali, mielopatia, polineuropatie, mononeuriti Ipertrofia salivari e parotide, sindrome sicca, segno del panda Calcolosi renale, nefrocalcinosi, insufficienza renale, glomerulonefrite membranosa Epatomegalia, prurito, alterazioni dei tests di funzione epatica, ittero, cirrosi Splenomegalia, ipersplenismo, anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatie Ipercalciuria, ipercalcemia, ipopituitarismo, diabete insipido, epididimite, masse testicolari
62 Stadiazione Clinica delle Alveoliti Allergiche Estrinseche 1. Forma acuta a pronta risoluzione 2. Forma acuta recidivante a pronta risoluzione 3. Forma acuta a lenta risoluzione 4. Forma subacuta ad esordio subdolo 5. Forma cronica con iniziale evoluzione in fibrosi 6. Fibrosi polmonare diffusa
63 Hypersensitivity Pneumonia (Alveolite allergica estrinseca) Malattia che deriva dall esposizione ad agenti inalati per via respiratoria da un soggetto presensibilizzato. Sono numerosi gli agenti eziologici possibili (più di 300) Presentazione Acuta : dispnea severa, tosse, febbre, brividi che compaiono da 4-6 hrs. dopo l esposizione all antigene (grandi concentrazioni antigeniche) Cronica: dispnea ad esordio insidioso, tosse, astenia (piccole concentrazioni antigeniche)
64 Agenti Eziologici delle Alveoliti Allergiche Estrinseche Antigeni Esposizione professionale Polveri di origine animale: Proteine aviarie Proteine di pesce Peli animali (volpe, astrakan) Proteine seriche di ratto Avicultori Lavoratori industria alimentare Pellicciai Addetti stabulari Sostanze chimiche: Isocianati Poliesteri, poliacrilonitrili Enzimi proteolitici Aldeide trimellitica (TMA) Acido citrico Farmaci Verniciatori Industria tessile Produzione detersivi Addetti alla produzione Addetti alla produzione Addetti alla produzione
65 Agenti Eziologici delle Alveoliti Allergiche Estrinseche Antigeni Microrganismi: Actinomiceti termofili spore di miceti, spore di funghi edibili, amebe, batteri, lieviti Polveri di origine vegetale: Granaglie Tabacco Caffè verde Paprika Legni esotici Esposizione Professionale Agricoltori Lavoratori del formaggio Coltivatori di funghi Lavoratori del malto Conciatori di pelli Esposti a polveri di legno Industria cartaria Ambiente condizionato Lavoratori delle saune Parrucchieri Esposti a grano e farine Lavoratori di manifattura Lavoratori di manifattura Lavoratori di manifattura Falegnami
66 TRENDS IN THE PREVALENCE OF BRONCHOALVEOLAR CELLS IN PATIENTS WITH HYPERSENSITIVITY PNEUMONITIS lymphocytes neutrophils Increase mastcells weeks months
67 Fibrosi polmonare in un paziente con polmonite da ipersensibilità
68 Precipitin lines to S rectivirgula (Ouchterlony or double diffusion in agar technique) Central well contains serum from a patient with farmer's lung disease. Outer wells contain different preparations of S rectivirgula antigen. Note the multiple lines and lines of identity between the antigen preparations.
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