Cetuximab e mutazione K-Ras nel tumore del colon-retto

Dimensione: px

Iniziare la visualizzazioe della pagina:

Download "Cetuximab e mutazione K-Ras nel tumore del colon-retto"

Giulio Antonini
8 anni fa
Visualizzazioni

1 Università di Pisa Dipartimento di Farmacia Corso di laurea in CTF Corso: Basi biochimiche dell azione dei farmaci Cetuximab e mutazione K-Ras nel tumore del colon-retto Pisa, 27/03/2014 Samuela Fabiani A.A 2013/2014

farmaci Cetuximab e mutazione K-Ras nel tumore del

2 Cetuximab e mutazione K-Ras nel tumore colon-retto Esamineremo l effetto del Cetuximab in caso di una mutazione genetica che avviene a livello della K-Ras, in pazienti affetti da Carcinoma Colon-Retto (CRC). E necessario chiarire prima alcuni punti e valutare gli effetti del farmaco in presenza della mutazione della K-ras: Cetuximab, il meccanismo d azione e l utilizzo Mutazione della K-Ras Benefeci dell utilizzo del farmaco in presenza di K-Ras mutata

E necessario chiarire prima alcuni punti e valutare gli effetti del farmaco in presenza della mutazione della

3 Cetuximab, che cos è e quando viene usato? E un anticorpo monoclonale chimerico (IgG1) che lega al recettore del fattore di crescita epidermico EGFR, dirigendosi contro il suo dominio extracellulare e inibendo la crescita tumorale. E impiegato principalmente nel carcinoma del colon-retto in fase metastatica con alta espressione del recettore EGFR, oltre che nel tumore della testa e del collo e secondo recenti studi, anche del tumore del polmone non a piccole cellule. EFFETTI COLLATERALI: Sensibilità cutanea (80% dei pazienti), ipomagnesiemia (10% dei pazienti), reazioni avverse al metodo d infusione e reazioni allergiche.

Meccanismo D azione Il cetuximab tende a legarsi al EGFR con affinità 5-10 volte maggiore rispetto ai ligandi endogeni, competendo con l EGF (fattore di crescita epidermico) per il sito di legame.

4 Meccanismo D azione Il cetuximab tende a legarsi al EGFR con affinità 5-10 volte maggiore rispetto ai ligandi endogeni, competendo con l EGF (fattore di crescita epidermico) per il sito di legame. Blocca la fosforilazione del recettore e la trasduzione del segnale e indicendo una down-regulation e una conseguente internalizzazione del recettore. Figura1 - Schematizzazione del meccanismo d azione del Cetuximab

Blocca la fosforilazione del recettore e la trasduzione del segnale e indicendo una down-regulation e

Cetuximab e mutazione K-Ras nel tumore colon-retto Esamineremo l effetto del Cetuximab in caso di una mutazione genetica che avviene a livello della K-Ras, in pazienti affetti da Carcinoma

5 Cetuximab e mutazione K-Ras nel tumore colon-retto Esamineremo l effetto del Cetuximab in caso di una mutazione genetica che avviene a livello della K-Ras, in pazienti affetti da Carcinoma Colon-Retto (CRC). E necessario chiarire prima alcuni punti e valutare gli effetti del farmaco in presenza della mutazione della K-ras: Cetuximab, il meccanismo d azione e l utilizzo Mutazione della K-Ras Benefeci dell utilizzo del farmaco in presenza di K-Ras mutata

La K-Ras Che cos è? La K-Ras, insieme a N-Ras e H-Ras, è una delle più importanti proteine Ras appartenenti alla superfamiglia GTPasi (guanosina-5 -trifosfatasi).

6 La K-Ras Che cos è? La K-Ras, insieme a N-Ras e H-Ras, è una delle più importanti proteine Ras appartenenti alla superfamiglia GTPasi (guanosina-5 -trifosfatasi). Cosa fa? Trasduce gli stimoli a origine dei recettori dei fattori di crescita della superficie. (JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY Vol. 21, n. 7, March , pag )

appartenenti alla superfamiglia GTPasi (guanosina-5 -trifosfatasi). Cosa fa?

7 Le mutazioni a carico della K-Ras Un numero limitato di mutazioni riguarda la K-Ras e oltre il 90% di queste coinvolgono tre codoni in particolare (12, 13 e 61). Tali mutazioni consento l attivazione indipendente dagli stimoli perpetuandone l attività. Portano ad uno stato permanentemente attivo che permette di evitare l apoptosi cellulare, avvantaggiando la proliferazione.

Tali mutazioni consento l attivazione indipendente dagli stimoli perpetuandone l attività.

8 Cetuximab e mutazione K-Ras nel tumore colon-retto Esamineremo l effetto del Cetuximab in caso di una mutazione genetica che avviene a livello della K-Ras, in pazienti affetti da Carcinoma Colon-Retto (CRC). E necessario chiarire prima alcuni punti e valutare gli effetti del farmaco in presenza della mutazione della K-ras: Cetuximab, il meccanismo d azione e l utilizzo Mutazione della K-Ras Benefeci dell utilizzo del farmaco in presenza di K-Ras mutata

9 Studi clinici «A randomized trial (CO.17) conduced by National Cancer Istitute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) in collaboration with Australians Gastro-Intestinal Trial Group (AGITG).» Obbiettivo Condizioni Somministrazione Esaminare i differenti effetti del cetuximab su pazienti con K-Ras mutata e paziente con K-Ras wild-type Nessuno dei 572 pazienti deve aver ricevuto terapie dirette contro i recettori EGFR in precedenza. Assegnazione randomizzata del farmaco: 287= cetuximab+supportive care, 285=only supportive care. Test genetico Su 394 campioni prelevati dal primo e dal secondo gruppo, rispettivamente 198 e 196, eseguo il test genetica per la mutazione della K-Ras (The New England Journal of Medicine Vol. 359 No. 17 October 23, 2008 pag )

terapie dirette contro i recettori EGFR in precedenza. Assegnazione randomizzata del farmaco: 287= cetuximab+supportive care, 285=only supportive care.

10 Studi clinici «A randomized trial (CO.17) conduced by National Cancer Istitute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) in collaboration with Australians Gastro-Intestinal Trial Group (AGITG).» Dal test genetico risulta che abbiamo, 40.9% di K-Ras mutata nel primo gruppo e un 42.3% nel secondo. Viene somministrato il farmaco per i.v. lenta e monitorati gli effetti con controlli ogni 8 settimane. La terapia con Cetuximab è proseguita fino a che la malattia non tende a progredire o il paziente non tollera più gli effetti tossici. (The New England Journal of Medicine Vol. 359 No. 17 October 23, 2008 pag )

» Dal test genetico risulta che abbiamo, 40.9% di K-Ras mutata nel primo gruppo e un 42.3% nel secondo. Viene somministrato il farmaco per i.v.

11 Analisi dei risultati K-Ras wild-type PFS(Progression- Free Survival) Cetuximab + care care only 3.7 mesi 1.9 mesi K-Ras mutata PFS(Progression- Free Survival) Cetuximab + care care only 1.8 mesi 1.8 mesi Figura 3 - Kaplan Meier Curves for Progression-free Survival According to Treatment. Karapetis CS et al. N Engl J Med 2008;359:

9 mesi K-Ras mutata PFS(Progression- Free Survival) Cetuximab + care care only 1.

12 Analisi dei risultati K-Ras wild-type OS (Overall Survival) Cetuximab + care care only 9.5 mesi 4.8 mesi 1 year OS 28.3% 20.1% K-Ras mutata OS (Overall Survival) Cetuximab + care care only 4.5 mesi 4.6 mesi 1 year OS 13.2% 19.6% Figura2 - Kaplan Meier Curves for Overall Survival According to Treatment. Karapetis CS et al. N Engl J Med 2008;359:

1% K-Ras mutata OS (Overall Survival) Cetuximab + care care only 4.5 mesi 4.

13 Possiamo dire che: Gli effetti del cetuximab sono significativamente migliori nel caso di K-Ras wild-type. E quindi evidente che la mutazione di questa porti alla presenza del segnale anche nel caso in cui il recettore EGFR sia disattivato dal legame con il farmaco. Come si può infatti vedere in figura.. Figura 4 - (A) Il legame del ligando di EGFR fa scattare la segnalazione tramite RAS / MAPK e regolare i livelli di ligando. (B) In presenza di cetuximab, legame del ligando è impedito, e c'è disattivazione di EGFR in cellule dipendente da questa via. (C) mutazioni K-ras può portare ad una mancata regolazione di MAPK e segnalazione a valle in assenza di attivazione del recettore ligando-dipendente. (JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, August 1, 2007, vol. 25, no. 22, Pag.3235)

Come si può infatti vedere in figura.. Figura 4 - (A) Il legame del ligando di EGFR fa scattare la segnalazione tramite RAS / MAPK e regolare i livelli di ligando.

14 Conclusione «La somministrazione di anticorpi monoclonali rivolti contro l EGFR, quali il cetuximab o il panitumumab, a pazienti affetti da CRC metastatico non selezionati, non può essere considerato uno standard di cura, dal momento che tali farmaci risultano inefficaci nei soggetti con mutazioni attivanti la K-Ras» (JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY Vol. 21, n. 7, March , pag ) Grazie dell attenzione

standard di cura, dal momento che tali farmaci risultano inefficaci nei soggetti con mutazioni

Documenti analoghi

Meccanismi di controllo della proliferazione cellulare

Meccanismi di controllo della proliferazione cellulare Il ciclo cellulare è regolato dall azione di PROTOONCOGENI e (attivatori della proliferazione cellulare) GENI ONCOSOPPRESSORI (inibitori del ciclo