IL VACCINO ANTI -HPV

Transcript

1 IL VACCINO ANTI -HPV

2 Virus del Papilloma Umano: una storia della ricerca in accelerazione Hippocrates Ciuffo 460 BC 1907 Genital warts Viral nature defined as of skin condyloma warts Rigoni-Stern 1842 Venereal nature of cervical cancer Crawford/Klug and Finch 1965 Structural and molecular characterisatio n (mw) of PapillomaVirus DNA extracted from skin warts zur Hausen et al Hypothesis presented on HPV as a potential cause of cervical cancer Boshart et al HPV 18 DNA in cervical cancer biopsies Coggin and zur Today Hausen Development of 1979 HPV vaccines System for HPV classification Celsus 25 AD Three types of warts identified Payne 1891 Infectious nature of common warts Melnick/Rowson Dürst et al. and Mahy /1967 HPV 16 in Human cervical papovavirus cancer group biopsies Strauss et al. Gissman and zur Kirnbauer et al HPV (HWV) particles in skin warts (EM) Haussen/Orth et al Diversity of PapillomaVirus 1992 Production of virus-like particles by L1 and L2 self- assembly types

3 Virus del Papilloma Umano (HPV) genotipi differenti Capside senza involucro esterno consistente di 72 capsomeri a pentagono Genoma circolare a doppia elica di DNA (7,000 8,000 paia di basi) L1. Immunogeno L2. Immunogeno E1.Replicazione E2. Sito di integrazione E 3 / 4 / 5.Funzioni. virali E6. Oncogene (p53) E7. Oncogene (Rb) LCR. Regolatorio Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons 2000, Chichester:11 46.

4 Risposta immune ai Papilloma Virus L1 E4 E1, E2, E5, E6, E7 Virions Assembly Viral DNA replication Infection Virions Entry 1. Stern et al. J Clin Virol 2000;19: Bosch FX et al. J Clin Pathol 2001;54: Roden R et al. Rev Vaccines 2003;2: Handsfield HH. Am J Med 1997;102: Immunità umorale Può essere misurata (Ig) Principalmente diretta contro L1 1 Previene l ancoraggio del virus e la sua entrata 1,2 Immunità cellulo-mediata Più difficile da misurare 2 Capace di eliminare la maggior parte delle infezioni da HPV 2,3 E6, E7 sono gli obiettivi più efficaci per le infezioni / lesioni oncogene 1 Associata con la regressione dei condilomi nel 10 30% di soggetti in ~3 mesi 4 L infezione sub-clinica può persistere 4

5 Tipi di vaccini anti- Papilloma Virus Non-specific immunity L1 E4 Virions Assembly Viral DNA replication Infection E1, E2, E5, E6, E7 Virions Entry Immunità umorale Immunità cellulo- mediata Vaccini Preventivi per prevenire l acquisizione dei Papilloma Virus Vaccini Terapeutici Per lesioni da Papilloma Virus già Presenti 1. Stern et al. J Clin Virol 2000;19: Bosch FX et al. J Clin Pathol 2001;54: Roden R et al. Rev Vaccines 2003;2: Handsfield HH. Am J Med 1997;102:16 20.

6 Basi immunologiche per lo sviluppo di vaccini preventivi anti-hpv Utilizzo di particelle simil-virali (Virus Like Particles - VLPs) L immunità umorale è indotta maggiormente da L1 rispetto ad L2 Anticorpi diretti contro VLP L1 proteggono contro l infezione e la malattia L efficacia è associata con lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti Il transferimento di siero da animali vaccinati a non vaccinati trasferisce la protezione L immunità anticorpo-mediata contro L1 è tipo- specifica 1. Roden R et al. Rev Vaccines 2003;2: Bryan JT et al. Med Virol Nov;53(3):185-8.

7 Assemblaggio delle Particelle Simil-Virali (VLPs) Modello strutturale di una VLP di HP V Virus-Like Particle (~20,000 kd) Proteine L1 (55-57 kd) Capsomero L1 (~280 kd) 72 capsomeri 5 x L1 Atomic force miscroscopic picture: Merck Research Laboratories). 1. Kirnbauer et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89: Kirnbauer et al. J Virol 1993;67: Galloway. In Current Research on Papillomaviruses. (Ed). C. Lacey. Leeds Medical Information, Leeds University Press, Leeds, 1996: Brown et al. Virology 1996;222: Carter et al. Clin Dermatol 1997;15:

8 Vaccino quadrivalente anti-hpv Aventis Pasteur MSD/ Merck (approvato C.E ) VLP L1 dei tipi 16, 18, 6, 11 - Schedula 0, 2, 6 mesi Diretto contro 70% di tutte le CIN 2/3 e dei casi di cancro cervicale1 90% di tutti i condilomi2 Circa 35-50% di tutti i casi di CIN13,4 VLPs prodotte in S. cerevisiae Adiuvante Sali di Alluminio 1. Munoz et al, N Engl J Med 2003;348: Von Krogh, Eur J Dermatol 2001;11: Feoli-Fonseca et al. J med Virol Clifford et al. Int Papillomvius Conference 2004

9 Vaccino bivalente anti-hpv VLP L1 dei tipi 16, 18 - Schedula 0, 1, 6 mesi Diretto contro Glaxo SmithKline 70% di tutte le CIN 2/3 e dei casi di cancro cervicale 1 Circa 25% di tutti i casi di CIN1 VLPs prodotte in cellule di insetto con vettore Baculovirus Adiuvante AS 04 (Idrossido di alluminio + monofosforil lipide A - MPL) Il vaccino è in fase avanzata di studio Dubin. Eurogin 2003, Paris. SS20 05

10 Vaccino quadrivalente HPV (Tipi 6,11,16,18) - risultati (Bonanni) La somministrazione del vaccino quadrivalente HPV (Tipi 6, 11, 16, 18) L1 VLP a donne HPV-naïve Riduce l incidenza di infezione persistente o di malattia del 96 % Previene lo sviluppo di malattie HPV correlate, incluso CIN e condilomi genitali L efficacia è stata mantenuta nei 2,5 anni seguenti il completamento della vaccinazione Dopo un iniziale declino, gli anticorpi indotti dal vaccino anti-hpv 6, 11, 16 e 18 GMTs, rimangono stabili nei 2,5 anni seguenti il completamento della vaccinazione

11 Cervarix Conclusioni HPV 001 (pivotal evidence of efficacy) trial Il vaccino è ben tollerato La produzione di anticorpi è stata indotta in tutti i soggetti La titolazione supera di gran lunga quella prodotta dalla infezione naturale E stato riscontrato un alto livello di protezione contro le infezioni da HPV16/ HPV 18 Si ha una completa protezione dalle infezioni persistenti associate a lesioni cervicali Harper D et al. Lancet 2004; 364: The Future II Study group Lancet 2007; 369:

12 Vaccino Quadrivalente HPV

13 EFFICACIA Non è stata dimostrata alcuna efficacia contro la malattia o una preesistente infezione da HPV (non ha effetti terapeutici) Una pregressa infezione da un tipo di HPV non diminuisce l efficacia della vaccinazione contro gli altri tipi presenti nel vaccino

14 Endpoint HPV 16/18-related CIN2/3 or AIS ACIP - Vaccine Efficacy* Efficacy Legenda: CIN2/3= Cervical Intraepithelial Neoplasia grades 2 /3 HPV 6/11/16/18 related CIN HPV 6/11/16/18 related genital warts *Among year old females Legenda: AIS= Adenocarcinoma In Situ

15 Vaccino quadrivalente HPV - composizione 1 dose (0,5 ml) contiene circa: Proteina L1 Tipo 6 di Papillomavirus Umano 20 microgrammi Proteina L1 Tipo 11 di Papillomavirus Umano1 40 microgrammi Proteina L1 Tipo 16 di Papillomavirus Umano1 40 microgrammi Proteina L1 Tipo 18 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi * proteina L1 sotto forma di particelle simili al virus prodotte da cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Ceppo 1895)) mediante tecnologia da DNA ricombinante, adsorbita su adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo (225 microgrammi di Al).

16 Vaccino quadrivalente HPV - Sodio cloruro L-istidina eccipienti Polisorbato 80 Sodio borato Acqua per preparazioni iniettabili

17 Vaccino quadrivalente HPV - indicazioni L efficacia di Gardasil è stata dimostrata in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni l immunogenicità è stata dimostrata in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni. Gardasil non è raccomandato per l impiego nei bambini di età inferiore ai 9 anni, poiché i dati di immunogenicità, sicurezza ed efficacia in questa fascia di età non sono sufficienti L efficacia protettiva non è stata valutata nei maschi Studi dell efficacia del vaccino sui maschi sono ancora in corso Sono in corso follow-up a lungo termine per valutare la durata dell immunità

18 Vaccino quadrivalente HPV - controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gli individui che sviluppano sintomi indicativi di ipersensibilità dopo aver ricevuto una dose di Gardasil non devono ricevere dosi ulteriori di Gardasil. La somministrazione di Gardasil deve essere rimandata nei soggetti affetti da malattie febbrili gravi in fase acuta. Tuttavia la presenza di un infezione minore, come una lieve infezione del tratto respiratorio superiore o un lieve rialzo febbrile, non rappresenta una controindicazione all immunizzazione.

19 Vaccino quadrivalente HPV Schedula vaccinale Approvato per femmine da 9 a 26 anni di età La vaccinazione primaria consiste di 3 dosi distinte da 0,5 ml, 0, 2, 6 mesi. Ove sia necessaria una schedula vaccinale alternativa: la seconda dose almeno 1 mese dopo la prima dose la terza dose almeno 3 mesi dopo la seconda dose Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro il periodo di 1 anno. Non è stata stabilita la necessità di una dose di richiamo

20 Vaccino quadrivalente HPV Sito di somministrazione Il vaccino deve essere somministrato per iniezione intramuscolare. Il sito preferito è la regione deltoidea del braccio o l area anterolaterale superiore della coscia.

21 Modalità di somministrazione in pronto-siringa

22 Vaccino quadrivalente HPV - Conservazione Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare. Conservare il flaconcino nell astuccio esterno per proteggerlo dalla luce.

23 Vaccino quadrivalente HPV uso con altri vaccini La somministrazione concomitante di Gardasil con il vaccino dell epatite B (ricombinante) non interferisce con la risposta immunitaria ai tipi di HPV. La risposta al vaccino dell epatite B è stata in qualche misura ridotta per quanto concerne le medie geometriche dei titoli anticorpali (GMTs). Il significato clinico di questa osservazione non è stato stabilito. I tassi di sieroprotezione (proporzione di soggetti che raggiungono un livello sieroprotettivo anti-hbs di 10 mui/ml) non hanno subito modifiche (96,5% per la vaccinazione concomitante e 97,5% per il vaccino dell epatite B somministrato da solo). La somministrazione concomitante di Gardasil con altri vaccini, diversi da quello dell epatite B non è stata studiata.

24 Gardasil Uso con i contraccettivi orali Nel corso degli studi clinici, il 57,5% delle donne (di età compresa tra 16 e 26 anni) che hanno ricevuto Gardasil faceva uso di contraccettivi ormonali. L uso di contraccettivi ormonali non sembra abbia influenzato la risposta immunitaria a Gardasil.

25 Vaccino quadrivalente HPV Gravidanza e allattamento La vaccinazione deve essere rimandata a dopo la gravidanza, non essendoci sufficienti evidenze per raccomandare il vaccino in tale periodo Nella fase sperimentale si sono avute gravidanze nelle donne vaccinate e nel gruppo di controllo; Gravidanze iniziate entro 30 gg dalla vaccinazione: 5 casi di anomalia congenita nelle vaccinate 0 anomalie congenite nel gruppo con placebo gravidanze iniziate dopo 30 gg: 10 anomalie gruppo vaccinate 16 anomalie gruppo controllo Gardasil può essere somministrato a donne in allattamento

26 Vaccino quadrivalente HPV soggetti con problemi immunitari Non vi sono dati disponibili circa l impiego di Gardasil in soggetti con una risposta immunitaria ridotta. I soggetti con una risposta immunitaria ridotta, dovuta all impiego di una forte terapia immunosoppressiva, ad un difetto genetico, ad infezione da Virus dell Immunodeficienza Umana (HIV), o ad altre cause, possono non rispondere al vaccino. Secondo l ACIP, i soggetti con problemi immunitari possono comunque essere vaccinati

27 Vaccino quadrivalente HPV prevenzione delle malattie sessualmente trasmesse Come con qualsiasi altro vaccino, la vaccinazione potrebbe non assicurare la protezione di tutti i soggetti vaccinati. il vaccino proteggerà soltanto contro le patologie causate da HPV tipi 6, 11, 16 e 18. Pertanto, devono continuare ad essere seguite precauzioni appropriate contro le malattie sessualmente trasmesse. L abituale screening del collo dell utero mantiene importanza critica e deve essere effettuato secondo il protocollo generale

28 Vaccinazione e screening: una forte interazione nel futuro Vaccinazione: scarso impatto sui Pap-Test per i primi anni Lunga storia naturale della malattia Chi riceve il vaccino ha bisogno dello screening: I vaccini non possono prevenire il 30% delle infezioni da Papilloma Virus oncogeni L infezione da Papilloma Virus può essere precedente alla vaccinazione Screening = opportunità per la vaccinazione La popolazione target dello screening trarrà beneficio dall introduzione della vaccinazione Aumento della consapevolezza su Papilloma Virus - Cancro screening Lo Screening non è efficace al 100% (copertura, sensibilità)

29 ACIP - Vaccino quadrivalente HPV Reazioni avverse locali Reazioni locali 25% - 84% (dolore, arrossamento)

30 ACIP - Vaccino quadrivalente HPV Reazioni avverse sistemiche

31 HPV Vaccine ACIP Recommendations* Raccomandato per vaccinazione routinaria delle femmine di 11 o 12 anni di età La vaccinazione può essere iniziata dai 9 anni di età a giudizio del medico La vaccinazione è raccomandata per femmine dai 13 ai 26 anni di età che non sono state precedentemente vaccinate Il vaccino dovrebbe essere somministrato possibilmente prima dell inizio dell attività sessuale Dovrebbero essere vaccinate tutte le donne sessualmente attive Donne di 26 anni (o età inferiore) con Pap test dubbio o anomalo, possono essere vaccinate *provisional, June 2006

32 Strategie vaccinali (da Erik J. Dasbach, PhD Ralph P. Insinga, PhD Merck Research Laboratories, USA)

33 Vaccini contro HPV Preparati con virus-like particles (non provocano infezione) Prodotti con tecnologia ricombinante Non contengono materiale biologico vivo o DNA GARDASIL [vaccino quadrivalente HPV (6,11,16,18)] già registrato in USA ed in altri Paesi (Italia) Previene il cancro, le lesioni precancerose ed i condilomi genitali CERVARIX [vaccino bivalente HPV (16,18)] nello stadio finale di test clinico

34 Problemi da risolvere Quali saranno le conseguenze epidemiologiche del vaccino? Come cambierà l impatto sulla salute (HPV, CIN, cancro cervicale, condilomi) a seconda: delle caratteristiche del vaccino (ad es. durata dell immunità)? delle strategie vaccinali? Quale è il bilancio costi-benefici del programma utilizzando un vaccino quadrivalente HPV (6/11/16/18)?

35 Presupposti Efficacia del vaccino (% dei vaccinati su cui il vaccino ha effetto) HPV 16/18 100%, HPV 6/11 100% Grado di protezione del vaccino HPV 16/18, HPV 6/11: contro l infezione 90% (CI:74 100) HPV 16/18, HPV 6/11: contro la malattia 100% (CI:87 100) Durata della protezione del vaccino HPV 16/18, HPV 6/11: da 10 anni a tutta la vita Effetto sull infezione Il vaccino non altera le caratteristiche dell infezione naturale

36 Vaccination strategies Description Definition A. Routine 12-year-old females B. Routine 12-year-old females and males C. 12-year-old females year-old females catch-up D. 12-year-old females and males year-old females catch-up E. 12-year-old females and males year-old females and males catch-up Vaccinate females before reaching age 12 Vaccinate females and males before reaching age 12 Strategy A + a temporary catch-up program targeting year-old females Strategy B + a temporary catch-up program targeting year-old females Strategy B + a temporary catch-up program targeting year-old females and males

37 Presupposti sulla copertura Routine 12-year olds vaccinale increase vaccine penetration linearly from 0% in Year 0 to 70% in Year 5 and after Catch-up year olds All cohorts (12 24): increase vaccine penetration linearly from 0% in Year 0 to 50% in Year 5 Program stops after 5 years

38 Impact of vaccination strategies diagnosed HPV 16/18-related cervical cancer incidence, females (12+y), lifelong duration 5 Incidence per 100, No Vaccination 12-yo females 12-yo females+females catch up 12-yo females&males 12-yo females&males+females catch up 12-yo females&males+females and males catch up Time in Years

39 100 Impact of vaccination strategies diagnosed HPV 16/18-related CIN 2/3 incidencefemales (12+y) lifelong duration Incidence per 100, No Vaccination 12-yo females 12-yo females+females catch up 12-yo females&males 12-yo females&males+females catch up 12-yo females&males+females and males catch up Time in Years

40 Impact of vaccination strategies diagnosed HPV 6/11/16/18-related CIN 1 incidence - females (12+y) lifelong duration 30 Incidence per 100, No Vaccination 12-yo females 12-yo females+females catch up 12-yo females&males 12-yo females&males+females catch up 12-yo females&males+females and males catch up Time in Years

41 Impact of vaccination strategies diagnosed HPV 6/11-related genital warts incidence - females (12+y) lifelong duration Incidence per 100, Time in Years No Vaccination 12-yo females 12-yo females+females catch up 12-yo females&males 12-yo females&males+females catch up 12-yo females&males+females and males catch up

42 Impact of vaccination strategies diagnosed HPV 6/11-related genital warts incidence - males (12+y) lifelong duration of protection Incidence per 100, Time in Years No Vaccination 12-yo females 12-yo females+females catch up 12-yo females&males 12-yo females&males+females catch up 12-yo females&males+females and males catch up

43 Cost-effectiveness analysis of HPV vaccination * Recommendation of the ACIP, strategies* Negli USA si stima che i costi diretti della prevenzione e del trattamento delle malattie anogenitali e della cervice uterina correlati con l HPV ammontino a 4 miliardi di dollari l anno, di cui milioni dovuti al carcinoma invasivo della cervice Diversi studi hanno valutato l impatto economico della vaccinazione il costo del vaccino è di circa 360 $ i risultati cambiano notevolmente a seconda degli assunti da cui si parte: strategia vaccinale (copertura, target ecc.) efficacia e durata della protezione del vaccino I costi per QALY guadagnati dalla vaccinazione routinaria delle dodicenni varia da a $ a seconda del metodo usato

44 Problemi ancora aperti Sono fondamentali le caratteristiche del vaccino ( ad esempio la durata dell immunità) Sono necessari maggiori elementi sull epidemiologia e la storia naturale della malattia come supporto ai modelli E necessario analizzare l impatto di altre importanti malattie correlate all HPV, come le neoplasie vulvari e vaginali e la papillomatosi respiratoria ricorrente E opportuno riflettere sui costi indiretti delle malattie HPV correlate E necessario valutare le interazioni crociate tra i tipi di HPV

45 Conclusioni Un vaccino quadrivalente può ridurre sostanzialmente l incidenza del cancro cervicale, delle lesioni pre-cancerose e dei condilomi genitali il catch up delle coorti anni è in grado di ridurre l incidenza delle patologie correlate HPV in maniera più rapida e decisa La vaccinazione di maschi e femmine prima dei 12 anni combinata con un catch up temporaneo delle coorti anni risulta la strategia più efficiente e più efficace in relazione agli attuali programmi di screening

46 Ed in Italia? Il Ministro della Salute Turco ha già annunciato che la vaccinazione gratuita delle 12 enni sarà presto introdotta in Italia In data il CSS si è espresso favorevolmente per la seguente strategia vaccinale: Inizio con la vaccinazione delle 12enni Estensione modulare ad una coorte di donne di 25 o 26 anni, insieme alla chiamata allo screening per il Pap test Estensione graduale a coorti di ragazze di età intermedia Si attendono ulteriori dati circa : La sicurezza del vaccino La possibilità di co-somministrazione (soprattutto con il vaccino antitetanico) La preparazione di vaccini combinati

47 Da Doctornews del La Basilicata sarà la prima regione italiana ad introdurre la vaccinazione anti-hpv Da luglio in Basilicata vaccino anti-hpv, gratis per 4 fasce età: 12, 15, 18 e 25enni Ogni anno, per tre anni, saranno vaccinate circa donne. Successivamente, per 4 anni, saranno interessate solo 2 coorti d'età (12 e 25enni). Dal 2014, infine, il vaccino sarà somministrato solo alle dodicenni. Obiettivo della Regione è arrivare, in 7 anni, alla copertura totale delle donne lucane tra i 12 e i 32 anni.

48 Grazie per l attenzione