Catabolismo degli acidi grassi e chetogenesi

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1 Catabolismo degli acidi grassi e chetogenesi

2 Metabolismo dei lipidi Adipociti del grasso bianco

3 Tappa di preparazione all ossidazione degli acidi grassi La membrana mitocondriale interna è impermeabile agli acidi grassi (con catene alchiliche più lunghe di 12 atomi di C). La prima tappa dell utilizzazione di un acido grasso è la sua attivazione ad acil-coa. Tale reazione operata dall Acil-CoA sintetasi è ATP dipendente e avviene nel citoplasma (consumo netto di due legami fosfoanidridici). Acil-CoA sintetasi Per essere ossidato l acil-coa deve essere traslocato nel mitocondrio, ma anche in questo caso, la membrana mitocondriale interna è impermeabile sia al CoA che ai suoi derivati.

4 Il sistema di trasporto della carnitina Per essere trasferiti nella matrice mitocondriale gli acidi grassi a lunga catena vengono prima legati a una molecola carrier, la L-carnitina, ad opera dell enzima carnitina acil transferasi I presente sulla membrana mitocondriale esterna. Un trasportatore specifico sulla membrana mitocondriale interna media il passaggio dell acil-carnitina nella matrice del mitocondrio, dove un isoenzima della carnitina acil transferasi (II) rigenera l acil-coa e rilascia carnitina libera pronta per un nuovo ciclo di trasferimento. L acil-carnitina transferasi I è l enzima segnapasso della beta-ossidazione ed è inibita dal malonil-coa, un intermedio cruciale della sintesi degli acidi grassi (regolazione coordinata di vie opposte).

5 Beta-ossidazione degli acidi grassi Anche se non consuma direttamente ossigeno molecolare, la beta-ossidazione è una via aerobia in quanto per proseguire richiede l ossidazione O 2 -dipendente dei coenzimi ridotti, tramite la catena respiratoria.

6 La beta-ossidazione è la ripetizione di una sequenza di 4 reazioni enzimatiche (deidrogenazione FAD-dipendente, idratazione, deidrogenazione NAD-dipendente e tiolisi) che mediano la progressiva rimozione di unità bicarboniose sottoforma di acetil-coa dall estremità carbossi-terminale dell acido grasso, con la formazione di una molecola di acido grasso accorciato di due atomi di C, una molecola di FADH 2 e una di NADH, per ogni ciclo di reazioni.

7 Chetogenesi Concetti chiave Durante il digiuno prolungato, nel fegato la gluconeogenesi sottrae intermedi al ciclo di Krebs e gli acidi grassi endogeni e quelli mobilizzati dal tessuto adiposo vengono indirizzati verso la sintesi dei corpi chetonici (chetogenesi), composti idrosolubili ricchi di energia e alternativi al glucosio in quanto carburanti metabolici I corpi chetonici sono usati come fonte di energia dai tessuti extraepatici (muscolo cardiaco e scheletrico, cervello, ecc.) nei momenti di digiuno prolungato

8 Sintesi dei corpi chetonici (Chetogenesi)

9 Chetogenesi Escreto nelle urine o con la respirazione polmonare La chetogenesi genera i corpi chetonici a partire dall acetil-coa (proveniente dalla beta-ossidazione degli acidi grassi), rilasciando il CoA che serve per mantenere attiva la beta-ossidazione. I tre enzimi coinvolti sono mitocondriali e sono espressi solo negli epatociti.

10 CHETOLISI - Utilizzazione dei corpi chetonici L enzima chiave dell utilizzazione dei corpi chetonici, la tioforasi, si trova in molti tessuti ma non nel fegato. Questo è il motivo per cui una volta prodotti i corpi chetonici, il fegato non può utilizzarli come substrati energetici, ma li rilascia nel sangue per esportarli nei tessuti extraepatici. Tramite chetolisi, i corpi chetonici sono convertiti nei mitocondri in acetil-coa che entra nel ciclo di Krebs per produrre energia.

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12 Chetogenesi e gluconeogenesi regolazione dell attività del ciclo di Krebs Nel digiuno, nel fegato acetil-coa, ATP e NADH aumentano per effetto della betaossidazione degli acidi grassi. 1- NADH e acetil-coa inibiscono la PDH impedendo al piruvato di essere ossidato e dirottandolo verso la gluconeogenesi. 2- ATP e NADH inibiscono la citrato sintasi impedendo all acetil-coa formato dalla beta-ossidazione di essere ossidato nel ciclo di Krebs. 3- L aumento di NADH sposta l equilibrio malato=ossalacetato verso il malato, che viene esportato nel citosol per la gluconeogenesi. Tutto ciò ha l effetto di rallentare il ciclo di Krebs in modo da dirottare l acetil-coa prodotto dalla beta-ossidazione verso la sintesi dei corpi chetonici.