Fisiopatologia dell asse ipotalamo ipofisi ovarico

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1 PATOLOGIA SISTEMATICA II Fisiopatologia dell asse ipotalamo ipofisi ovarico Costanzo Moretti Dipartimento di Medicina Interna Unità Operativa di Endocrinologia Ospedale Fatebenefratelli Isola Tiberina

2 Attività Didattica Integrativa Workshop teorico-pratico su infertilità maschile e problematiche nella gestione clinica della infertilità di coppia Prof. Costanzo Moretti moretti@med.uniroma2.it Obiettivi del corso... Il presente workshop teorico-pratico viene svolto come attività integrativa nell ambito del Corso di Patologia Sistematica II ed è dunque rivolto a studenti del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia dell Università di TorVergata. Il corso monotematico presenta i seguenti obiettivi formativi: Affrontare il dilemma medico, basato sulla presentazione di casi clinici, della infertilità maschile e di coppia facendo riflettere sulla conduzione della impostazione clinica, diagnosi e gestione medica del maschio e della coppia infertile Dimostrare l importanza del supporto ultrasonografico nella valutazione clinica della coppia Dimostrare l importanza del Laboratorio nella valutazione clinica della coppia Valutazione del rischio-beneficio nella terapia medica in particolare nei casi presentati

3 L Il potenziale di fertilità di una coppia dipende dalle funzioni coordinate e combinate dei sistemi riproduttivi sia maschile che femminile

4 Dove tutto inizia La determinazione sessuale

5 TGF-β BMP-4 BMP-8b SMAD-1 SMAD-5 KITL KITR Sezione trasversa della regione caudale di un embrione di 5 settimane che mostra la localizzazione degli anelli gonadali ed il cammino delle cellule germinali

6 Vie molecolari della determinazione sessuale

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8 Basi genetiche multifattoriali dei difetti della differenziazione maschile

9 Androgeni e differenziazione del sistema riproduttivo

10 Sindrome da resistenza agli androgeni Iperplasia delle cellule di Leydig e tubuli seminiferi che mancano di elementi germinali

11 Sindrome da resistenza agli androgeni Classificazione di Quigley Sindrome Parziale (PAIS) Grado 1 : fenotipo completamente maschile con azoospermia e segni ormonali di insensibilità agli androgeni od anche uomo fertile con ginecomastia Grado 2 : fenotipo maschile con segni di leggera sottovirilizzazione caratterizzati da ipospadia o scroto bifido o micropene e ginecomastia. Grado 3 : fenotipo con virilizzazione e segni di sottovirilizzazione. Il paziente presenta micropene, ipospadia, scroto bifido. Può essere presente criptorchidismo Grado 4 : fenotipo ambiguo. I neonati presentano labbra scrotalizzate e fallo di una grandezza intermedia tra pene e clitoride. Grado 5 : fenotipo ambiguo-femminile. Clitoridomegalia e/o fusione labiale posteriore. Grado 6 : fenotipo femminile. Minimi segni di azione androgenica. Genitali completamente femminili. Alla pubertà normale sviluppo della peluria pubica e/o della peluria ascellare. Sindrome Completa (CAIS) Grado 7 : fenotipo completamente femminile con assenza di peluria pubica e/o ascellare o rada peluria pubica di tipo vellico.

12 Anatomia funzionale del tratto riproduttivo femminile Utero Ovaio Mammella

13 Stadio di medi0 follicoli Stadio di piccolo follicolo Stadio di grosso follicolo Stadi del follicolo primordiale, primario e secondario Follicolo Pre ovulatorio FOLLICOLOGENESI : classi maturative dei follicoli. La classe 1 identifica il periodo preantrale o gonadotropino indipendente (circa 290 giorni). Dalla classe 3 alla classe 8 vengono compresi i follicoli antrali. La formazione della cavità antrale prende circa 60 giorni. Il follicolo dominante viene selezionato da una coorte di follicoli in classe 5 ed una volta selezionato impiega circa giorni per raggiungere l ovulazione.

14 Il follicolo primordiale Il follicolo primoridale umano ha un diametro di circa 30 μm e contiene il piccolo oocita (25 μm) in arresto meiotico, una singola lamina di cellule della granulosa appiattite e la membrana basale.

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16 Follicolo pre-antrale Oocita arrestato nella profase della I divisione meiotica

17 Il follicolo preantrale Primordial to primary Primary Primary to secondary

18 Correlazioni strutturali tra cellula della granulosa ed oocita Microvilli dell oocita si interdigitano con le estensioni citoplasmatiche delle cellule della granulosa penetrando la zona pellucida Gap-junction oocita-cellula della granulosa

19 Interazioni bidirezionali paracrine e juxtacrine tra le cellule ovariche

20 Istologia del follicolo di Graaf Teca interna Oocita Teca esterna Cumulo ooforo

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22 Ovaio nella vita riproduttiva se : epitelio di superficie, ta : tunica albuginea, pf : follicoli primordiali, sf : follicoli secondari, gf : follicolo di graaf, cl : corpo luteo

23 Controllo neuroendocrino della funzione riproduttiva L ipotalamo è immaturo nella donna in fase prepuberale ed FSH ed LH non stimolano le ovaie. La intera funzione riproduttiva e la maggior parte delle funzioni endocrine delle ovaie cessano dopo la menopausa considerando l esaurimento di tutti gli oociti e delle cellule steroidogenetiche che li circondano. Dunque lo stato prepuberale e lo stato postmenopausale sono caratterizzati dalla assenza della funzione ovarica e del ciclo mestruale

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25 Neurone LHRH LHRH-R Cellula gonadotropa La normale secrezione di gonadotropine richiede il rilascio pulsatile di LHRH dall ipotalamo nell ambito di una ampiezza e di una frequenza critica

26 LHRH Attivazione della espressione genica delle subunità delle gonadotropine Dimerizzazione delle sub unità alfa e beta Glicosilazione

27 LHRH Ipotalamo E2 + Ipofisi Cromosoma 6 (92AA) LHRH-R Cromosoma 11 (117AA) FSH LH Cromosoma 19 (121AA) Le concentrazioni maggiori di recettori per LHRH sulle cellule gonadotrope sono ad una frequenza di pulse di 30 minuti. Le minori ad una frequenza di pulse di 120 minuti

28 Frequenza della pulsatilità dell ormone luteinizzante (LH) in donne con anovulazione correlata allo stress

29 Frequenza della pulsatilità dell ormone luteinizzante (LH) in donne con anovulazione correlata a PCOS

30 Dopamina TRH Ipotalamo E2 + + Cellula lattotropa Ipofisi D2-R PROLATTINA

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32 Proiezione trasv Proiezione sagittale La RMN ad alta risoluzione con gadolinio è la modalità di studio preferibile nel sospetto di un microprolattinoma

33 Microadenoma in donna con sintomi di amenorreagalattorrea Proiezione trasv Proiezione sagittale

34 Follicolo preovulatorio Teoria delle due cellule-due gonadotropine Steroidogenic-acute regulatory protein Steroidogenicfactor 1 Corpo luteo

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36 Production Rate of Sex Steroids in Women at Different Stages of the Menstrual Cycle DAILY PRODUCTION RATE SEX STEROIDS* Early Follicular Preovulatory Midluteal Progesterone (mg) Hydroxyprogesterone (mg) Dehydroepiandrosterone (mg) Androstenedione (mg) Testosterone ( g) Estrone ( g) Estradiol ( g) From Baird DT. Fraser IS. Blood production and ovarian secretion rates of esuadiol-17 menstrual cycle. J Clin Endocri-nol Metab 38: l The Endocrine Society. and estrone in women throughout the *Values are expressed in milligrams or micrograms per 24 hours.

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38 E2 LH Ovulazione

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40 Amenorrea 1 Amenorrea primaria Assenza di menarca dopo i 16 anni in donne che non hanno ancora mai mestruato 2 Amenorrea secondaria Assenza di mestruazioni per più di 3 mesi in donne che hanno già mestruato

41 Difetto isolato di gonadotropine Infantilismo sessuale ed amenorrea primaria ipogonadotropinica LH mui/ml 30 GnRH b

42 Anoressia nervosa ed amenorrea secondaria ipogonadotropinica Controllo Anoressia

43 LH mui/ml Sindrome di Turner Disgenesia gonadica amenorrea ipergonadotropinica GnRH b

44 Meccanismi ormonali che legano nutrizione/dieta e infertilità femminile

45 Cause di amenorrea Cause anatomiche Gravidanza Disgenesia o agenesia dei dotti Mulleriani Imene imperforato Stenosi cervicale Vari disordini della differenziazione sessuale (Sindrome di Asherman) Premature Ovarian Failure (POF) Alterazioni citogenetiche del cromosoma X Mutazioni di geni specifici (Xfragile, INHA, FOXL2, ELF2B, BMP15, PMM2, AIRE) Difetti enzimatici (17 alfa idrossilasi o 17,20 liasi, 20,22 desmolasi, deficit di aromatasi) Galattosemia Difetti della secrezione ed azione delle gonadotropine (mutazioni di FSH-R/LH-R, alterazioni della proteina G, difetti della alfa o beta subunità) Deficit del sistema immune (patologie autoimmuni, aplasia timica congenita) Insulti fisici (chemoterapici - agenti alchilanti, radiazioni ionizzanti, virus) Anovulazione cronica Ipotalamica (difetto di GnRH [Kallmann] psicogena, associata all exercise, associata a disordini alimentari, neoplasie) Ipofisaria (difetto isolato di gonadotropine, ipopituitarismo, neoplasie ipofisarie) Inappropriato feed-back steroideo (eccesso funzionale di androgeni [PCOS], ipoplasia surrenalica, neoplasie che producono androgeni o estrogeni, neoplasie che producono hcg, patologie di fegato e reni, obesità) Altri disordini endocrini (disfunzioni della tiroide e del surrene)

46 Cause di amenorrea Cause anatomiche Gravidanza Disgenesia o agenesia dei dotti Mulleriani Imene imperforato Stenosi cervicale Vari disordini della differenziazione sessuale (Sindrome di Asherman) Premature Ovarian Failure (POF) Alterazioni citogenetiche del cromosoma X Mutazioni di geni specifici (Xfragile, INHA, FOXL2, ELF2B, BMP15, PMM2, AIRE) Difetti enzimatici (17 alfa idrossilasi o 17,20 liasi, 20,22 desmolasi, deficit di aromatasi) Galattosemia Difetti della secrezione ed azione delle gonadotropine (mutazioni di FSH-R/LH-R, alterazioni della proteina G, difetti della alfa o beta subunità) Deficit del sistema immune (patologie autoimmuni, aplasia timica congenita) Insulti fisici (chemoterapici - agenti alchilanti, radiazioni ionizzanti, virus) Anovulazione cronica Ipotalamica (difetto di GnRH [Kallmann] psicogena, associata all exercise, associata a disordini alimentari, neoplasie) Ipofisaria (difetto isolato di gonadotropine, ipopituitarismo, neoplasie ipofisarie) Inappropriato feed-back steroideo (eccesso funzionale di androgeni [PCOS], ipoplasia surrenalica, neoplasie che producono androgeni o estrogeni, neoplasie che producono hcg, patologie di fegato e reni, obesità) Altri disordini endocrini (disfunzioni della tiroide e del surrene)

47 Cause di amenorrea Cause anatomiche Gravidanza Disgenesia o agenesia dei dotti Mulleriani Imene imperforato Stenosi cervicale Vari disordini della differenziazione sessuale (Sindrome di Asherman) Premature Ovarian Failure (POF) Alterazioni citogenetiche del cromosoma X Mutazioni di geni specifici (Xfragile, INHA, FOXL2, ELF2B, BMP15, PMM2, AIRE) Difetti enzimatici (17 alfa idrossilasi o 17,20 liasi, 20,22 desmolasi, deficit di aromatasi) Galattosemia Difetti della secrezione ed azione delle gonadotropine (mutazioni di FSH-R/LH-R, alterazioni della proteina G, difetti della alfa o beta subunità) Deficit del sistema immune (patologie autoimmuni, aplasia timica congenita) Insulti fisici (chemoterapici - agenti alchilanti, radiazioni ionizzanti, virus) Anovulazione cronica Ipotalamica (difetto di GnRH [Kallmann] psicogena, associata all exercise, associata a disordini alimentari, neoplasie) Ipofisaria (difetto isolato di gonadotropine, ipopituitarismo, neoplasie ipofisarie) Inappropriato feed-back steroideo (eccesso funzionale di androgeni [PCOS], ipoplasia surrenalica, neoplasie che producono androgeni o estrogeni, neoplasie che producono hcg, patologie di fegato e reni, obesità) Altri disordini endocrini (disfunzioni della tiroide e del surrene)

48 Amenorrea ed iperandrogenemia Ovariche Surrenaliche Altre PCOS Ipertecosi Tumori ovarici Iperplasia surr Cushing Resistenza ai GC Tumori IperPRL Farmaci Danazolo Testosterone Anabolizzanti

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50 PCOS

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53 PCOD Adolescenza Insulinoresistenza Irregolarità del ciclo mestruale Irsutismo Acne Alopecia Aumento ponderale Età riproduttiva Insulinoresistenza Infertilità Irsutismo Acne Alopecia Obesità Post-menopausa Diabete tipo II Ipertensione Malattie cardiache Dislipidemie Patologie cardiovascolari

54 Caratteristiche ecografiche

55 Caratteristiche ecografiche In ecografia lo stroma presenta una considerevole quantità di colore indice di flusso ematico attivo che può essere misurato come velocità massima o velocità massima nel tempo (Tmax) senza gossolane variazioni nella resistenza.

56 Irsutismo-acne

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