MALATTIE RENALI SU BASE IMMUNOLOGICA SINDROMI 1)NEFROSICA 2) NEFRITICA. scaricato da sunhope.it

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1 MALATTIE RENALI SU BASE IMMUNOLOGICA SINDROMI 1)NEFROSICA 2) NEFRITICA 1

2 SINDROME NEFROSICA PROTEINURIA > 3.5 g/die/1.73 m 2, nel bambino > 40 mg/m 2 /h EDEMA IPOALBUMINEMIA IPERCOLESTEROLEMIA IPERCOAGULABILITA SINDROME NEFRITICA FOCALE DIFFUSA 2

3 FOCALE EMAZIE GLOMERULARI NELLE URINE CILINDRI EMATICI PROTEINURIA < 1.5/DIE BIOPSIA: LESIONI INFIAMMATORIE IN MENO DI META DEI GLOMERULI (MO) MANCA IPERTENSIONE, SINDROME NEFROSICA, INSUFFICIENZA RENALE DIFFUSA NELLE URINE EMAZIE GLOMERULARI CILINDRI EMATICI PROTEINURIA NEL RANGE NEFROSICO BIOPSIA: LESIONI DIFFUSE IPERTENSIONE, SINDROME NEFROSICA, INSUFFICIENZA RENALE PRESENTI 3

4 SINDROME NEFRITICA ACUTA E CRONICA ACUTA: COMPARSA IMPROVVISA, EMATURIA E PROTEINURIA, INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: INIZIO SUBDOLO, LENTO E PROGRESSIVO DETERIORAMENTO DELLA FUNZIONE RENALE CON EMATURIA E PROTEINURIA LA SINDROME NEFROSICA Entità clinica che riconosce molte cause, caratterizzata da un aumento della permeabilità glomerulare 4

5 EPIDEMIOLOGIA IDIOPATICA (80 %) SECONDARIA (20 %) EPIDEMIOLOGIA BAMBINI 1) GN a lesioni minime (35 %) 2) GN focale e segmentaria (17%) ADULTI 1) GN membranosa (33%) 2) GN focale e segmentaria (12%) 3) GN lesioni minime (12 %) 5

6 EPIDEMIOLOGIA BAMBINI ADULTI Nel 10 % si accompagna a ipertensione e riduzione della funzionalità renale Nel 30 % si accompagna a ipertensione e riduzione della funzionalità renale Mortalità 3 % Mortalità 10 % MECCANISMI PATOGENETICI IMMUNOCOMPLESSI CIRCOLANTI, O FORMATI IN SITU, O IMMUNITÀ CELLULO-MEDIATA 6

7 PROTEINURIA Ruolo centrale dell aumento della permeabilità glomerulare Il glomerulo non lascia passare le molecole con peso molecolare > 150 kd Le molecole con peso tra 70 e 150 vengono respinte dalle cariche anioniche 7

8 La proteinuria può essere dovuta a: Perdita delle cariche anioniche (GN a lesioni minime) Alterazione anatomica dei pori con passaggio di proteine con peso > 150 (GN membranosa) La proteinuria comporta: 1) Perdita di proteine leganti ormoni, vitamine, metalli 2) Aumento suscettibilità infezioni 3) Ipercoagulabilità e trombofilia 4) Albuminuria con malnutrizione e danno tubulare 5) Ipoalbuminemia, quindi edema, iperlipoproteinemia, lipiduria 8

9 SEGNI E SINTOMI GENESI DELL EDEMA: CAUSATO IN PRIMIS DALL AUMENTO DEL RIASSORBIMENTO DI SODIO A LIVELLO DEL TUBULO DISTALE, CHE PRECEDE LA COMPARSA DI PROTEINURIA LA RITENZIONE DI SODIO POTREBBE ESSERE CAUSATA A SUA VOLTA DA UNA RIDOTTA RISPOSTA ALL ANP CAUSATO DALL IPONCHIA SOLO QUANDO L ALBUMINEMIA È < 2 G/DL SEGNI E SINTOMI INFATTI, IL VOLUME PLASMATICO È NORMALE O AUMENTATO L ANP È ELEVATO IL BLOCCO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA NON MIGLIORA LA NATRIURESI NON SI OSSERVA IN PRESENZA DI PROTEINURIA ELEVATA MA IN ASSENZA DI AUMENTO RIASSORBIMENTO DI SODIO LA TERAPIA COMPORTA MIGLIORAMENTO DELL EDEMA PRIMA CHE VI SIA UN AUMENTO DELL ALBUMINEMIA 9

10 SEGNI E SINTOMI GENESI DELL EDEMA Tutto ciò indica che il concetto riduzione pressione oncotica = edema è superato Vi è invece un difetto intrarenale SEGNI E SINTOMI L EDEMA porta il paziente dal medico Localizzato inizialmente agli arti inferiori, ma poiché il clinostatismo è mantenuto, al mattino è periorbitale Può peggiorare fino all anasarca con versamento pleurico, pericardico, ascite 10

11 SEGNI E SINTOMI IPOALBUMINEMIA (< 2.5 g/dl) Il fegato è in grado di aumentare la sintesi di albumina fino a 30 g/die (es. CAPD) Nella SN però questo meccanismo adattativo si riduce Di qui l ipoalbuminemia, a cui contribuisce anche l ipercatabolismo proteico SEGNI E SINTOMI IPERLIPIDEMIA È CAUSATA DA UN AUMENTO DELLA SINTESI EPATICA CHE ACCOMPAGNA L AUMENTO DELLA SINTESI DI ALBUMINA, CHE RESTA PERÒ INSUFFICIENTE E DA ALTERAZIONI ENZIMATICHE (LCAT E LIPASI LIPOPROTEICA) QUINDI IPERCOLESTEROLEMIA E IPERTRIGLICERIDEMIA AUMENTO RISCHIO CARDIOVASCOLARE 11

12 SEGNI E SINTOMI IPERCOAGULABILITA Causata da un aumento del fibrinogeno e altri fattori della coagulazione per aumento sintesi epatica, riduzione della fibrinolisi, perdita renale di antitrombina III (che ha lo stesso peso dell albumina), aumento dell aggregabilità piastrinica SEGNI E SINTOMI IPERCOAGULABILITA Tendenza alla trombosi venosa (soprattutto della vena renale, 5-50 % dei casi nella GN membranosa, e arteriosa, più rara) 12

13 SEGNI E SINTOMI IPERCOAGULABILITA TROMBOSI DELLA VENA RENALE In alcuni pazienti la sintomatologia è quella dell infarto renale (dolore al fianco, ematuria, aumento LDH) Nella maggior parte però la sintomatologia è insidiosa, con sintomi e segni non ascrivibili al rene, ed invece riconducibili all embolia polmonare SEGNI E SINTOMI IPERTENSIONE In genere causata dall espansione di volume (diuretici, dialisi la migliorano) 13

14 DATI DI LABORATORIO Proteinuria > 3.5 g/die Ipoalbuminemia Iperlipidemia VES elevata Ipocalcemia totale (calcemia sempre da correggere per l albuminemia, formula Ca corretto = calcemia x 0.8 (0.4 - albuminemia) DATI DI LABORATORIO Iperparatiroidismo secondario (perdita di 25-idrossicolecalciferolo) QPSE : ipoalbuminemia con iperalfa 2 e ipogammaglobulinemia Lipiduria, corpi grassosi 14

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17 QuickTime e un decompressore sono necessari per visualizzare quest'immagine. BIOPSIA INDICAZIONI Non si effettua nel bambino con SN, in cui si presume di default una GN a lesioni minime. Si effettua invece terapia cortisonica. Se non-responder, o se si ha la recidiva, si fa la biopsia. Negli adulti: biopsia sì. 17

18 SINDROME NEFRITICA 18

19 NEFRITICA FOCALE DIFFUSA FOCALE EMAZIE GLOMERULARI NELLE URINE CILINDRI EMATICI PROTEINURIA < 1.5/DIE BIOPSIA: LESIONI INFIAMMATORIE IN < META DEI GLOMERULI (MO) MANCA IPERTENSIONE, SINDROME NEFROSICA, INSUFFICIENZA RENALE 19

20 DIFFUSA NELLE URINE EMAZIE GLOMERULARI CILINDRI EMATICI PROTEINURIA NEL RANGE NEFROSICO BIOPSIA: LESIONI DIFFUSE IPERTENSIONE, SINDROME NEFROSICA, INSUFFICIENZA RENALE PRESENTI FORME PRIMITIVE/IDIOPATICHE FORME SECONDARIE: AIDS, obesita, farmaci, LES, neoplasie 20

21 PATOGENESI - PRESENZA DI UN ANTIGENE - PRESENTAZIONE DELL ANTIGENE, MEDIANTE IL SISTEMA HLA, AL RECETTORE DEI LINFOCITI T - MOLECOLE DI COSTIMOLAZIONE LINFOCITARIA B7-1 e 2 - SOTTOPOPOLAZIONI LINFOCITARIE Th1 e Th2 PATOGENESI TIPO DI RISPOSTA IMMUNOLOGICA -UMORALE (anticorpi, secreti da cellule B) - CELLULARE (cellule T) 21

22 MEDIATORI DELL INFIAMMAZIONE SOLUBILI - complemento - proteine coagulazione - citochine -ROS - ormoni - eicosanoidi CELLULARI - leucociti - piastrine - macrofagi - monociti - linfociti MEDIATORI DEL DANNO DANNO NON INFIAMMATORIO COLPITI I PODOCITI PROTEINURIA DANNO INFIAMMATORIO (TUBULO-INTERSTIZIALE) PROLIFERAZIONE, SINTESI DI MATRICE PROTEINURIA + INSUFF. RENALE 22

23 PRIMITIVE O IDIOPATICHE (Classificazione morfologica) Non proliferative: Proliferative: Lesioni minime Membranosa Focale Mesangio-proliferativa Membranoproliferativa Proliferativa endocapillare GLOMERULONEFRITI SINDROME NEFROSICA - LESIONI MINIME - FOCALE E SEGM. - MEMBRANOSA SINDROME NEFRITICA - POSTSTREPTOC. - GN BERGER A DEPOSITI MESANGIALI DI IGA 23

24 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME CAUSA PIÙ FREQUENTE DI SINDROME NEFROSICA IN ETÀ PEDIATRICA 60% DEI BAMBINI HANNO 2-6 ANNI QUADRO CLINICO SINDROME NEFROSICA 24

25 BIOPSIA INDICAZIONI Non si effettua nel bambino con SN (con età tra 1 e 6 a), in cui si presume di default una GN a lesioni minime. Si effettua invece terapia cortisonica. Se non-responder, o se si ha la recidiva, si fa la biopsia. Negli adulti: biopsia sì. BIOPSIA NIENTE ALLA MO NIENTE ALL IMMUNOFLUORESCENZA FUSIONE DEI PEDICELLI DEI PODOCITI ALLA ME 25

26 TERAPIA Trattamento non specifico Edema: restrizione sodica furosemide e spironolattone Infezioni: terapia antibiotica Episodi trombotici: eparina, dicumarolici Trattamento specifico Steroidi (forme corticosensibili, resistenti, dipendenti) Altri immunosoppressori: ciclofosfamide, ciclosporina, mofetil micofenolato GLOMERULOSCLEROSI FOCALE E SEGMENTARIA Eziologia Idiopatica: 90% Forme secondarie: AIDS, neoplasie, grave obesità, assunzione di eroina Patogenesi Ignota. Ipotizzato meccanismo tossico diretto sui podociti verosimilmente mediato da citochine prodotte da un clone B aberrante 26

27 Incidenza 10-15% GN primitive Rapporto M/F 2:1 Quadro clinico Sindrome nefrosica 2/3 dei casi Proteinuria isolata o + microematuria 1/3 dei casi Ipertensione arteriosa 15-45% bambini 50-60% adulti Dati di laboratorio Proteinuria non selettiva 70-80% Sedimento: microematuria, cilindri ialinogranulosi Anomalie tubulari: glicosuria, aminoaciduria, fosfaturia Complementemia: C 3 e C 4 normali Riduzione GFR all esordio 27

28 BIOPSIA MO = SCLEROSI FOCALE E SEGMENTARIA IF = DEPOSITI GRANULARI O NODULARI DI IGM E C3 ME = FUSIONE E SCLEROSI Decorso e prognosi Evoluzione verso IR in 1-20 anni Remissioni complete più frequenti nei bambini (29%) che negli adulti (86%) Segni prognostici negativi Proteinuria elevata e persistente Iperlipidemia grave Ipertensione arteriosa severa Segno prognostico favorevole Risposta alla terapia steroidea 28

29 TERAPIA Corticosteroidi os (alta frequenza di recidive alla sospensione) Steroidi ev + ciclofosfamide per os Ciclosporina (4-5 mg/kg/die) + prednisone dì alterni ( 0,5 mg/kg) Plasmaferesi GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA GNM primitiva GNM secondaria - infezioni - malattie sistemiche: LES, sarcoidosi - neoplasie: carcinomi, linfomi, leucemie - farmaci: sali d oro, mercurio, D penicillamina 29

30 Incidenza Rara nel bambino Adulti dopo 30 anni Quadro clinico Sindrome nefrosica Proteinuria asintomatica talora con proteinuria Ipertensione arteriosa 20-30% Insufficienza renale moderata 10-15% Esami di laboratorio C3 e C4 spesso normali Decorso e prognosi 50% remissione entro 5 anni Sopravvivenza a 10 anni > 90% Segni prognostici negativi Persistenza di proteinuria nefrosica Presenza di lesioni tubulo-interstiziali 30

31 BIOPSIA 4 STADI MO E ME = ISPESSIMENTO MEMBRANE BASALI DIFFUSO E UNIFORME DEPOSITI SUB-EPITELIALI (faccia esterna della MB) ALL IMPREGNAZIONE ARGENTICA SPIKES 31

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34 TERAPIA Alte dosi di steroidi Schema Ponticelli: steroidi e clorambucil a mesi alterni per 6 mesi Ciclosporina Mofetil micofenolato Antiaggreganti piastrinici ACE-inibitori 34

35 GLOMERULONEFRITE POST- INFETTIVA Streptococco B emolitico di gruppo A Altri agenti responsabili di GN post-infettiva Stafilococchi, Meningococchi, Pneumococchi, Salmonelle, Brucelle, Citomegalovirus, Coxackie 2-12 anni 60% < 2 anni meno 5% > 40 anni 10% ESORDIO Sede di infezione Tratto respiratorio superiore Cute Orecchio medio Periodo di latenza dopo l infezione 1-2 settimane dopo infezione vie respiratorie 3-6 settimane dopo impetigine 35

36 QUADRO CLINICO Sindrome nefritica acuta DATI DI LABORATORIO Titolo antistreptolisinico > nel 60-80% pz < C3 DEL COMPLEMENTO STREPTOZYME TEST Anti-streptolysin (ASO) Anti-hyaluronidase (AHase) Anti-streptokinase (ASKase) Anti-nicotinamide-adenine dinucleotidase (anti-nad) Anti-DNAse B antibodies 36

37 BIOPSIA MO = GLOMERULI IPERCELLULARI IF = DEPOSITI PER C3 A CIELO STELLATO, MESANGIALE O A GHIRLANDA (PERIFERICI) ME = HUMPS SUB-EPITELIALI 37

38 PROGNOSI I.R. e ritenzione idrosalina regrediscono presto Normalizzazione P.A. Proteinuria e microematuria regrediscono in qualche mese C3 torna alla norma in qualche settimana Rara I.R. terminale TERAPIA Restrizione idrosalina Diuretici dell ansa Farmaci antiipertensivi Dialisi se presente uremia o iperk + 38

39 GN proliferativa mesangiale a depositi di IgA (malattia di Berger) MACROEMATURIA/MICROEMATURIA+- PROTEINURIA SUBITO DOPO FARINGITE DEPOSITI IGA ALL IF IN SEDE MESANGIALE IGA AUMENTATE NEL 50 % 5-10 % DEI CASI EVOLUZIONE VERSO L IR A 5 ANNI E % DOPO 20 ANNI 39

40 MIELOMA MULTIPLO PARAPROTEINEMIA CON CLONE ABERRANTE CHE PRODUCE UN IMMUNOGLOBULINA QUESTA IG PRECIPITA NEI TUBULI VARIE MANIFESTAZIONI CLINICHE (MIELOMA KIDNEY, SINDROME NEFROSICA, IRA, IRC) AMILOIDOSI PRIMITIVA, SECONDARIA, FAMILIARE FIBRILLE INTRACELLULARI VARIE MANIFESTAZIONI CLINICHE (CUORE, RENE CON SINDROME NEFROSICA, IRA, IRC) 40