IMMUNOLOGIA. T helper 1 T helper 2 IL2, IL12, IFNgamma, IL15 IL4, IL5, IL6, IL10, IL13 attivazione linfociti T citotossici natural killers
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- Gaetana Corti
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1 IMMUNOLOGIA Immunità: risposta verso le sostanze estranee (non self, antigeni). Sistema immune: tessuti, cellule e molecole responsabili della immunità. Immunità: naturale: presente anche negli invertebrati; acquisita: prerogativa dei vertebrati. Sistema immune: strutturato in modo da distinguere il non self (potenzialmente dannoso) dal self; finalizzato a distruggere il non self, così da proteggere il self e mantenere l identità (omeostasi). I tumori sono formati da cellule self che si differenziano in non self. Antigene: è una sostanza estranea, diversa dal self (non self) che viene riconosciuta dal sistema immune e provoca una risposta difensiva mediata dall attivazione di: linfociti B (antigeni solubili) con produzione di anticorpi; linfociti T citotossici (antigeni non solubili, ma presentati sulla superficie di cellule accessorie). Immunità acquisita: 1. umorale linfociti B 2. cellulare linfociti T Linfociti B: dopo il contatto con l antigene diventano plasmacellule; le plasmacellule secernono anticorpi (Ab o Ig) di 5 classi (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE), che circolano nel siero e neutralizzano la patogenicità dell antigene. Linfociti T: T helper produzione di citochine T helper 1: helpers per linfociti T citotossici T helper 2: helpers per linfociti B T citotossici: lisi Linfocita T helper (CD4+) Produce citochine (o interleuchine) che sono proteine solubili mediatrici dell informazione tra diversi tipi cellulari. Attivano diversi tipi cellulari. IMMUNITA ADATTATIVA (ACQUISITA, SPECIFICA ) T helper 1 T helper 2 IL2, IL12, IFNgamma, IL15 IL4, IL5, IL6, IL10, IL13 attivazione linfociti T citotossici natural killers linfociti B eosinofili virus e patogeni intracellulari tossine e microrganismi extracellulari Specifica: riconosce l individualità molecolare dei singoli invasori, e discrimina tra invasori. Diversa: diversi cloni di linfociti. Memoria immunologica: un secondo contatto con lo stesso composto non self induce una reazione molto più forte. I cloni linfocitari per ogni possibile antigene preesistono al contatto antigenico (la capacità di rispondere agli antigeni è insita nel patrimonio genetico). L antigene non istruisce (non forma ), ma bensì seleziona, il clone di linfociti per esso specifico, e ne induce l espansione. Si è passati dalla teoria istruttiva alla teoria della selezione clonale (Burnet, 1957). I linfociti sono dotati di specifici recettori di membrana che li abilitano a riconoscere l Ag: riconoscimento specifico dell Ag. Tutti i linfociti che condividono lo stesso recettore di membrana (che possiedono la stessa specificità) formano un clone linfocitario, formato da circa 100 cellule. SELEZIONE CLONALE Ogni linfocita presenta un singolo tipo di recettore, con singola specificità. L interazione tra antigene e recettore specifico induce l attivazione linfocitaria. La progenie del linfocita reca lo stesso recettore del linfocita originario. I linfociti con recettori per self sono eliminati/inattivati. Immunità innata Pronta, celere Aspecifica Non inducibile (non aumenta al secondo incontro con lo stesso invasore) Immunità adattativa Relativamente tardiva Specifica Inducibile: aumenta in modo persistente dopo il primo incontro con un invasore (memoria immunologica) 1
2 IMMUNITA INNATA (NATURALE, ASPECIFICA) Riconosce componenti comuni degli invasori: non discrimina tra invasori diversi. Diversificazione limitata. No memoria immunologica. Barriere fisiche e chimiche: cute; epiteli delle mucose; sostanze antimicrobiche. Immunità innata: prima linea di difesa. Attivazione del rivestimento epiteliale. Secrezione a livello delle superfici di (poli)peptidi antimicrobici (B, C). Reclutamento di fagociti. Attivazione del complemento. Peptidi antimicrobici (~ 3-8 kda): di piccole dimensioni (< 100 amminoacidi); cationici: a carica positiva a ph fisiologico; ricchi in lisina e arginina; antipatici: contengono anche residui idrofobici; diverse strutture: α-elica; β-foglietto; circolari. MEMORIA IMMUNOLOGICA Risposta immune primaria: prima espansione clonale dei linfociti Ag-specifici; Risposta immune secondaria cellule di memoria: generazione di una risposta più ampia ed estesa. Dopo il primo contatto con un non self, compaiono anticorpi in giorni. Al secondo contatto compaiono dopo 1-3 giorni. 1. Riconoscimento Contatto dell Ag con le cellule del sistema immune: recettori. I recettori riconoscono porzioni specifiche dell antigene dette determinanti od epitopi. 2. Attivazione L immunità adattativa richiede espansione clonale. 3. Differenziazione linfocita B plasmacellula anticorpi linfocita T citochine lisi CTC-mediata 4. Fase effettrice I meccanismi innescati nelle precedenti fasi provvedono all eliminazione dell Ag. IMMUNITA ADATTATIVA (ACQUISITA, SPECIFICA ) Molecole circolanti: 1. anticorpi (Ab) 2. citochine Cellule: 1. linfociti T 2. linfociti B Barriere fisiche e chimiche: 1. linfociti intra-epiteliali 2. Ab secreti a livello degli epiteli (IgA) Immunità attiva naturalmente acquisita: infezione artificialmente acquisita: vaccinazione Immunità passiva naturalmente acquisita: madre-neonato artificialmente acquisita: trasferimento di siero immune CARATTERISTICHE DELL IMMUNITÀ ACQUISITA (presente solo nei vertebrati) Il riconoscimento degli antigeni (Ag) avviene tramite recettori. Linfociti B: anticorpi di membrana (IgM, IgD) Linfociti T: eterodimero T cell Receptor o TcR In entrambi i tipi linfocitari la struttura di riconoscimento (altamente polimorfica) si associa ad una struttura di trasduzione (costante). 2
3 SISTEMA IMMUNITARIO Per definizione serve a mantenere lo stato di salute. Può essere alterato immunopatologia. IMMUNOPATOLOGIA Difetto funzionale o quantitativo Alterato riconoscimento del self Alterato riconoscimento del non self Immunodeficienze: Autoimmunità (lupus) Reazioni patologiche contro antigeni innocui (asma, allergia) primarie; acquisite (AIDS). ANTICORPI I linfociti sono morfologicamente simili. La distinzione è fenotipica e funzionale. Ciascuna cellula è riconoscibile grazie ad una proteina marker. LINFOCITI VERGINI/MEMORY Linfociti B Linfociti T Natural killers APC Anticorpi Citochine Lisi Lisi Stimolazione T cellule CD19, HLADR CD3/CD4 CD3/CD8 CD16 Cd14, HLA II B linfociti T linfociti vergini IgM e IgD di superficie memory IgG di superficie vergini CD45RA/CD62Lmemory CD45RO Vergine Antigene Memory Cellula staminali totipotenti: contenuta nel midollo osseo (ossa piatte); caratterizzata dal CD34. CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO B linfociti maturazione nella Borsa del Fabrizio (nel pollo) e negli organi bursa-simili (mammiferi: bone marrow midollo osseo) CD34+ via ematica citochine T linfociti Maturazione nel timo Origine nel midollo osseo; migrazione per via ematica negli organi maturativi (timo, tessuti bursa-simili). B e T linfociti maturi lasciano gli organi maturativi (periferizzazione) e ricircolano tra sangue, linfa, tessuti. In condizioni di salute, i linfociti maturi non ritornano mai negli organi maturativi. Il timo è quasi totalmente involuto nel post-pubere: dove maturano i linfociti T nell adulto? TESSUTO LINFOIDE Centrale: midollo osseo; timo. Secondario: milza; linfonodi; tessuto linfatico associato al tratto gastroenterico (GALT, dove g sta per gut): tonsille; placche di Peyer; appendice. Le cellule del sistema immunitario sono presenti in: sangue e linfa; linfonodi; tutti i tessuti (eccetto SNC in condizioni di salute). Ricircolano costantemente tra tutti questi compartimenti. RICIRCOLAZIONE LINFOCITARIA Ottimizza la possibilità che un clone linfocitario incontri l antigene specifico. Linfonodi maturi: sangue tessuti (per diapedesi) linfa linfonodo sangue (tramite il dotto toracico). 3
4 Ci sono due forme di linfociti: 1. vergini (linfociti che non hanno incontrato l antigene specifico): localizzati soprattutto nei linfonodi; 2. primed o memoria (dopo il contatto con l antigene specifico): localizzati soprattutto in sede tissutale ed in circolo. LINFONODI Aggregati di tessuto linfatico situati lungo i vasi linfatici; drenano la linfa proveniente da cute e mucose, filtrandola e catturando ogni eventuale antigene. Contengono alte quantità di 3 principali tipi cellulari: T e B linfociti (soprattutto vergini) e cellule dendritiche. 2 tipi di cellule dendritiche: 1. interdigitate dendritiche: stimolano i T linfociti a rispondere all antigene; 2. dendritiche follicolari: stimolano i B linfociti a rispondere all antigene. ANTICORPI (Ab, ANTIBODY) Struttura glicoproteica: costituiscono insieme al TcR (sulla superficie dei T linfociti) ed alle molecole MHC (su tutte le cellule nucleate) i 3 sistemi di riconoscimento dell antigene. 2 forme di anticorpi: 1. sulla superficie dei linfociti B (funzione recettoriale nell ambito del complesso BcR); 2. secreti dalle plasmacellule (funzione effettrice). Sulla superficie dei B linfociti coda idrofobica. Secreti dalle plasmacellule coda idrofilica. L Ab recettoriale sul B linfocita e quello prodotto dalla plasmacellula derivante da esso riconoscono lo stesso antigene. ANTIGENI Antigeni per linfociti B: proteici, lipidici, carboidratici, ecc.; in soluzione. Antigeni per linfociti T: esclusivamente proteici; esclusivamente presenti sulla superficie di altre cellule nell ambito di un complesso binario con le molecole MHC. Gli Ab sono il 20% in peso delle proteine totali del plasma. Si legano specificamente agli antigeni: REPERTORIO ANTICORPALE Ab1 + Ag1 immunocomplesso Ab1-Ag forme anticorpali diverse: gli anticorpi sono presenti in milioni di forme diverse, ognuna delle quali è specifica per un dato Ag. DISTRIBUZIONE DEGLI Ab 1. Reticolo endoplasmatico 2. Apparato di Golgi 3. Cisterne del reticolo endoplasmatico Linfociti B Plasmacellule 4. Membrana dei linfociti B Recettori di membrana per l Ag 5. Plasma e fluidi interstiziali 6. Membrana dei fagociti, mastcellule, natural killer 7. Fluidi di secrezione: 1. muco 2. latte 3. lacrime 4. sudore 5. saliva Una molecola Ab è sempre costituita da: 2 catene leggere (light) identiche tra loro; 2 catene pesanti (heavy) identiche tra loro. Nelle catene pesanti, il terzo N-terminale è variabile e costituisce il sito di legame per l Ag; gli altri due terzi sono costanti. Nelle catene leggere, la metà N-terminale è variabile e l altra metà è costante. La molecola Ab può essere frammentata ad opera di enzimi proteolitici: papaina e pepsina. Papaina: taglia le catene pesanti prima dei ponti S-S, generando 2 Fab + 1 Fc (porzione costante). Pepsina: taglia le catene pesanti dopo i ponti S-S, generando 1(Fab) 2 + peptidi. Il (Fab) 2 è funzionale, mentre il singolo Fab si lega al patogeno, ma non è in grado di neutralizzarlo. Le catene H sono ripiegate in domini simili l uno all altro. Queste ripiegature intracatena sono vincolate da ponti S-S. Catene leggere (L) 1 dominio variabile 1 dominio costante Catene pesanti (H) 1 dominio variabile 3 (o 4) domini costanti 4
5 Le regioni variabili determinano la specificità antigenica. FR: framework regiorns. HV: hypervariable regions. Le regioni variabili formano le Complementarity Determinating Regions (CDR), che sono le più variabili. Le CDR partecipano alla formazione del sito combinatorio anticorpale, attraverso il ripiegamento delle catene polipeptidiche. La reazione Ag-Ab è dovuta ad una complementarietà stereochimica tra il determinante antigenico e il sito anticorpale. Siti di riconoscimento dell Ag: 1. pocket; 2. groove; 3. extended; 4. protruding. Classi di Ab: 1. IgG: catena pesante γ; 2. IgM: catena pesante µ; 3. IgD: catena pesante δ; 4. IgA: catena pesante α; 5. IgE: catena pesante ε. Le catene leggere possono essere κ o λ. Catene pesanti (H): le catene pesanti sono molto simili tra di loro all interno della stessa classe di anticorpi, ma molto diverse tra diverse classi di anticorpi (tutte le catene γ1 sono simili tra loro, ma diverse da γ2); le catene pesanti sono responsabili delle caratteristiche fisico-chimiche delle diverse classi di anticorpi, e dell attivazione delle varie funzioni effettrici; i diversi tipi di catene pesanti definiscono le classi degli Ab caratterizzate da tipiche proprietà biologiche e strutturali; le Ig di alcune classi possono essere secrete in forma di monomeri, dimeri, trimeri o pentameri; le Ig polimeriche possiedono una catena J, che presiede alla polimerizzazione. IgM: pentameri; 5 IgM; catena J; agglutinazione. IgG: Ab maggiormente presenti nel siero; catena pesante: γ (1V + 3C); 4 sottoclassi che differiscono per piccole differenze strutturali delle catene γ: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Diverso numero di ponti S-S diverse proprietà fisico-chimiche e biologiche. IgM: Ab pentamerici: le 5 subunità sono legate tra loro da ponti S-S a livello dei domini terminali dei frammenti Fc; catena pesante: µ (1V + 4C); catena J: necessaria per la polimerizzazione; la valenza delle IgM pentameriche è 5: non esiste il peptidi cardine; ricche di residui carboidratici; sono i primi Ab ad essere prodotti nel corso di una risposta immune. IgA: catena pesante: α (1V + 3C); due sottotipi: IgA1 e IgA2; possono essere monomeri, dimeri o trimeri; nelle IgA2 le catene L non hanno legami covalenti con le catene H; presenti nel siero e nelle secrezioni; nei secreti sono presenti soprattutto come dimeri; IgA secretorie: sono soprattutto IgA2; dimeri; contengono: catena J per polimerizzazione; la componente secretoria; presenti nelle secrezioni mucose a livello degli apparati intestinale, respiratorio, genitale. 5
6 IgD: catena pesante: δ (1V + 3C); le catene H sono unite da un solo ponte S-S; sono presenti solo in tracce nel siero; Ab di membrana: recettori per l Ag sui linfociti B. IgE: catena pesante: ε (1V + 4C); normalmente presenti a basse concentrazioni nel siero; nei soggetti allergici (atopici), la concentrazione delle IgE sieriche è molto elevata; mediatori delle reazioni di ipersensibilità immediata di primo tipo (IgE-mediate, allergie).ò PROPRIETA DEGLI Ab La funzione principale degli Ab è quella di legare l Ag. L interazione tra Ab e Ag può avere effetti protettivi (es. neutralizzazione di virus, tossine). Gli Ab possono esercitare anche un azione protettiva indiretta dovuta alle loro funzioni effettrici secondarie. Le funzioni effettrici dipendono dal frammento Fc. L interazione tra Ab e Ag può avere effetti protettivi diretti (es. neutralizzazione di virus, tossine). Opsonizzazione e fagocitosi: i fagociti distruggono il complesso anticorpo-batterio. ADCC (Ab-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity): intervento dei natural killers. Degranulazione di mastcellule o basofili (ipersensensibilità immediata) Funzioni degli anticorpi: le IgG transplacentari proteggono il feto ed il neonato; le IgA secretorie proteggono le mucose; le IgG ed IgM attivano il complemento. VARIAZIONI DEGLI ANTICORPI Isotipo: diversi tipi di catene pesanti sieri eterologhi. Allotipo: differenze all interno delle regioni costanti delle catene pesanti; variazioni genetiche entro la specie sieri allologhi. Idiotipo:differenze nelle regioni variabili e soprattutto nelle regioni ipervariabili; specifici per le Ig di un determinato clone di linfociti. LINFOCITI B I linfociti B sono distinti dall espressione delle Ig. Gli anticorpi possono essere prodotti sia in forma escreta sia che come molecole di membrana. I recettori dei linfociti B sono Ab di membrana a struttura monomerica. Al capo C-terminale delle catene pesanti possiedono un tratto supplementare idrofobico che ne permette l ancoraggio al plasmalemma. La struttura delle catene H delle IgM secrete o di membrana è identica fino al residuo 566. Le IgM di membrana hanno un tratto idrofobico di 26 aa, che attraversa il plasmalemma ed ha una struttura ad α-elica. Le IgM di membrana hanno anche una breve sequenza a carica positiva (idrofilica) a livello del citoplasma. SIMILITUDINE TRA IL SISTEMA RECETTORIALE DEI LINFOCITI B E DEI LINFOCITI T B linfociti: Ig a struttura recettoriale; catene invarianti trasducono il segnale (Igα e Igβ); struttura di riconoscimento dell Ag nella parte variabile. T linfociti: TCR a struttura recettoriale; catene invarianti trasducono il segnale (complesso pentamerici CD3); struttura di riconoscimento dell Ag nella parte variabile. SISTEMA RECETTORIALE DEI LINFOCITI B E T Sia nel linfociti T che nei linfociti B, la struttura recettoriale è formata da una parte variabile finalizzata a riconoscere l Ag e diversa su ogni diverso clone linfocitario: B Fab; T dimero αβ o γλ e da una porzione costante che traduce il segnale: B Igα ed Igβ; T CD3 (γδε ετα ξ) 6
7 SISTEMA RECETTORIALE DEI B LINFOCITI L espressione di Ig è subordinata all associazione con Igα ed Igβ. In assenza di Igα e Igβ, sono sintetizzate ma non espresse. Il complesso variabile sui linfociti B è detto BCR, B Cell Receptor. BCR Struttura: Ab di membrana: legame e riconoscimento di Ag; Igα e Igβ: proteine invarianti; sequenze ITAM: ricche in residui tirosinici. Funzioni: aggregazione dei BCR trasduzione: segnali di attivazione; legame con Ag internalizzazione, processazione e presentazione Ag/MHC ai linfociti T helper. Azione: 1. Ig lega Ag (l Ag deve legare almeno 2 Ig); 2. le tirosine ITAM sono fosforilate da 3 kinasi: 1. lck; 2. blk; 3. fyn; 3. le kinasi syk e src legano i residui fosfotirosinici. Trasduzione del segnale: vengono tradotti geni che permetto la trasformazione della B cellula in plasmacellula; dopo la differenziazione, la cellula si attiva. L attivazione della B cellula deriva da: 1. legame di Ag ad Ab di superficie; 2. produzione di citochine da parte dei linfociti T. ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI B 1. Entrata nel ciclo cellulare (G0 G1): mitosi; aumento del volume cellulare; aumento degli organelli citoplasmatici. 2. Aumentata espressione di B7.1 e B7.2 in superficie: servono per promuovere il contatto del linfocita B con il linfocita T, che produce le citochine. 3. Aumentata espressione dei recettori per le citochine: in questo modo proliferano solo le B cellule legate al composto non self. 4. Aumento della sopravvivenza cellulare: diminuzione dell apoptosi. DIFFERENZE TRA LINFOCITI T E B Linfociti B Hanno catene pesanti e leggere Hanno recettori di superficie e solubili Hanno la possibilità di modificare la zona costante Hanno la possibilità di modificare la zona variabile Linfociti T Hanno solo catene pesanti Il TCR non cambia mai Modificazione della zona costante: switch di classe o commutazione isotipica. La zona variabile non cambia, ma viene associata a diverse catene pesanti (l Ab cambia classe). La stessa regione variabile può quindi essere associata a diverse regioni costanti (diverse classi; diverse proprietà chimico-fisiche; diversi meccanismi effettori). SWITCH DI CLASSE O COMMUTAZIONE ISOTIPICA La zona variabile non cambia. La catena leggera non cambia. La specificità antigenica non cambia. Avviene dopo il contatto con l Ag nel linfocita B attivato. Permette di attivare meccanismi effettori diversi (spesso sinergici), nei confronti dell Ag: catena γ: complemento, opsonizzazione, attivazione dei NK; catena α; complemento, attivazione dei NK; catena µ; complemento; catena ε; eosinofili; basofili; mastcellule. Opsonizzazione: legame tra il composto non self e una cellula fagocitaria. 7
8 IPERMUTAZIONE SOMATICA Modifica la regione variabile. Genera ulteriore variabilità. Avviene nei linfociti B a livello degli organi linfoidi secondari (quando è già stata assemblata una molecola Ab funzionante). Introduzione di mutazioni puntiformi nelle regioni variabili; riarrangiamento dei geni delle catene H ed L. Le mutazioni sono più frequenti a livello delle sequenze codificanti le CDR. Aumenta nel tempo dopo il contatto con l Ag. Maggiore nel secondo contatto con l Ag. La comparsa di mutazione è secondaria all incontro con l antigene e ha lo scopo di generare varianti anticorpali ad aumentata affinità per l antigene stesso: maturazione dell affinità. Le Ig mutate possono legare l antigene con affinità maggiore o minore rispetto alla molecola di partenza. I linfociti B che esprimono Ig con un affinità aumentata vengono selezionati e si differenziano in cellule che producono Ab. Le mutazioni somatiche portano anche alla comparsa di anticorpi non più in grado di legare l antigene: questi ultimi, secondo un ipotesi, sono un meccanismo di controllo (soppressorio) sull anticorpopoiesi. RICONOSCIMENTO ANTIGENICO Porzioni diverse dell antigene vengono riconosciute da diversi epitopi: epitopi per i linfociti T lineari (struttura secondaria); epitopi per i linfociti B conformazionali (struttura terziaria). Ag RICONOSCIUTI DAI LINFOCITI B Proteine Polisaccaridi Lipidi Acidi nucleici Gli Ag riconosciuti dai linfociti B sono in forma solubile. Ag RICONOSCIUTI DAI LINFOCITI T I recettori per l Ag dei linfociti T sono i T Cell Receptor (TCR). Gli epitopi riconosciuti dai linfociti T sono di origine proteica. Questi Ag devono essere esposti sulla membrana di alcune cellule e legati a molecole specializzate alla presentazione: APC: Antigen Presenting Cell; MHC: Major HIstocompatibility Complex. Gli epitopi dei linfociti T derivano dalla scissione enzimatica di proteine all interno delle APC. Switch di classe ed ipermutazione somatica: avviene solo nei confronti di Ag proteici; Ag proteici hanno determinanti per i B ed i T linfociti; le citochine prodotte dai T linfociti (T helper) regolano lo switch di classe: IL4 IgE; IFN gamma IgG2; IL5 IgA. Gli anticorpi prodotti nei confronti degli antigeni non proteici non cambiano di classe (sempre IgM), e non hanno maturazione di affinità. EVENTI/STADI DELLO SVILUPPO DEI LINFOCITI B Midollo osseo: riarrangiamento genico; maturazione. Organi linfoidi secondari: selezione clonale; maturazione dell affinità; switch isotipico. Stadi dello sviluppo: cellula linfoide staminale; cellula pro-b (catene pro-l); cellula pre-b (catene κ e λ costanti); cellula B immatura (catene κ e λ costanti e variabili); cellula B vergine; cellula B matura. LINFOCITA PRO-B L incontro con l Ag non determina attivazione. Manca il recettore per l Ag. 8
9 LINFOCITA PRE-B Associa catene leggere surrogate: invarianti; inducono la proliferazione delle cellule B immature; inducono la produzione di catene κ e λ; inducono maturazione delle cellule B. L incontro con l Ag non determina attivazione. CELLULA B IMMATURA Selezione negativa in caso di incontro con l antigene. Le cellule stromali del midollo osseo producono IL-7, fattore di crescita per le cellule pre-b. I linfociti B maturi vergini esprimono sulla membrana IgD e IgM (2 x x 10 5 ). Esprimono da 3 a 10 volte più IgD che IgM. La comparsa di recettori di altre classi anticorpali (commutazione isotipica) è stimolata dall incontro con l Ag ed controllata dai linfociti T. I linfociti B che esprimo isotipi di membrana diretti dalle IgM comprendono anche i linfociti di membrana. Le Ig secrete hanno la stessa specificità anticorpale di quelle di membrana del linfocita B che le produce. RISPOSTA ANTICORPALE Primaria Secondaria Tempo 7-10 gg. 1-3 gg. Picco di risposta più ristretto più ampio Isotipo Ab IgM > IgG aumento di IgG (IgA, IgE) Affinità Ab media, bassa media, maggiore (maturazione di affinità) Agenti inducenti tutti gli immunogeni solo Ag proteici Immunizzazione necessaria dosi di Ag elevate basse dosi di Ag MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX Le molecole MHC sono presenti sulla superficie delle cellule per essere riconosciute dai linfociti T. Per essere riconosciute, devono formare un complesso binario con il peptide da presentare. Le molecole MHC sono espressione di una regione genica altamente polimorfica, che codifica per molecole espresse sulla superficie cellulare. Funzioni: presentazione degli Ag proteici ai linfociti T; coinvolte nel rigetto dei trapianti. Le CD8 riconoscono solo le molecole presentate dalle cellule MHC I. Le CD4 riconoscono solo le molecole presentate dalle cellule MHC II. MHC: espressione autosomica codominante (entrambi gli alleli sono espressi); 2 diverse classi: MHC I e MHC II; MHC classe I: espresse su tutte le cellule nucleate (tutte tranne eritrociti e piastrine); presentazione di peptidi antigenici ai linfociti T CD8+; MHC classe II: espresse su APC (antigen presenting cells); presentazione di peptidi antigenici ai linfociti T CD4+. MHC classe I: presentazione di peptidi antigenici intracellulari ai linfociti T CD8+; cellule MCH I positive target. MHC classe II: espresse su APC; presentazione di peptidi antigenici extracellulari ai linfociti T CD4+; cellule MHC II positive APC. Il fatto che il peptide sia presentato da cellule MHC di classe I o II non dipende da caratteristiche chimico-fisiche. APC Cellule che esprimono MHC classe II e che presentano peptidi extracellulari ai linfociti T CD4+. 9
10 5 tipi cellulari esprimono MHC II: B linfociti; macrofagi; monociti; cellule dendritiche; cellule di Langerhans. Citochine diverse sono capaci di sopprimere l espressione di MHC classe II (IL-10), o di indurre la presenza su tipi cellulari normalmente non esprimenti MHC di classe II (IFNgamma). MHC di classe I e II sono sempre ed esclusivamente espressi sulla superficie cellulare. I linfociti T non riconoscono antigeni liberi in soluzione. La capacità di generare risposta immune è secondaria alla presenza di MHC. RESTRIZIONE MHC: FENOMENO DI ZINKERNAGEL-DOHERTY-SHEARER I linfociti T riconoscono esclusivamente peptidi presentati in associazione con MHC self: CD8 MHC I self; CD4 MHC II self. Le cellule T e APC/target devono essere singeniche, cioè il linfocita T riconosce solo MHC self (MHC imparato durante i processi di selezione timica). Il complesso di molecole MHC I ed MHC II espresso sulle cellule somatiche corrisponde al self. Individui con identico corredo di molecole MHC I ed MHC II (gemelli omozigoti) accettano trapianti di organi; individui con diverso corredo di molecole MHC I ed MHC II rigettano trapianti di organi. SCOPERTA DEL MHC NEL TOPO Geni polimorfi: geni la cui sequenza può variare all interno di una stessa popolazione. Topi inbred: accoppiamento ripetuto tra fratelli per almeno 20 generazioni: geneticamente identici (singenici); omozigoti per ogni gene. Trapianti cutanei tra cappi inbred diversi vengono rigettati. Topi congenici: identici per tutti i loci tranne quello che codifica per l MHC: cromosoma 6 nell uomo; cromosoma 17 nel topo. M (A) + F (B) F1 (AB). Trapianti di A o B in AB vengono accettati. GENI DELL MHC Nell uomo 3 loci per MHC classe I: HLA A, B, C 3 loci per MHC classe II: HLA DP, DQ, DR In ciascuno di questi loci c è una grande variabilità: quasi 100 diversi alleli per ogni locus. Nel topo 3 loci per MHC classe I: D, K, L 2 loci per MHC classe II: I-A, I-E Nell uomo sono presenti anche i geni di classe III, che si trovano tra i geni codificanti per MHC II e MHC I, ma non codificano per MHC. HUMAN LEUKOCYTE ANTIGENS (HLA) Geni MHC classe I HLA A HLA B HLA C Omologhi ai geni responsabili del rigetto dei trapianti nel topo (H-2K, H-2D, H-2L) Geni MHC classe II HLA DP HLA DQ HLA DR Omologhi ai geni della risposta immunitaria (Ir) nel topo (I-A, I-E) 10
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