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5 La pressione nelle camere cardiache varia durante il ciclo cardiaco, ed è la differenza di pressione a spingere il sangue dagli atri nei ventricoli e da questi nelle arterie. E perciò importante che questa direzionalità del flusso venga mantenuta.

6 Le valvole si aprono e si chiudono passivamente in base alla spinta del flusso ematico

7 Muscolo cardiaco Cellule muscolari striate con fibre contrattili organizzate in sarcomeri; un solo nucleo; Le singole cellule muscolari cardiache si ramificano e si collegano con le cellule vicine tramite le loro estremità per formare una rete complessa. Le giunzioni cellulari sono regioni specializzate note come dischi intercalari. Esse sono costituite da membrane interdigitate collegate da desmosomi che mantengono unite tra loro cellule adiacenti. Inoltre i dischi intercalari presentano giunzioni comunicanti permettendo il movimento diretto di ioni da una cellula all altra. Queste giunzioni collegano elettricamente le cellule in modo che le onde di depolarizzazione diffondono rapidamente. Il segnale per la contrazione del miocardio non proviene dal sistema nervoso ma da cellule miocardiche specializzate dette cellule autoritmiche definite anche pacemaker, perché controllano la frequenza cardiaca.

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9 Organizzazione multi-cellulare = Giunzioni gap

10 Il battito cardiaco è avviato da potenziali d azione che originano dalle cellule pacemaker e non dipendono dalla stimolazione nervosa. Queste cellule autoritmiche sono concentrate nel nodo senoatriale e nel nodo atrioventricolare. Tuttavia, il sistema nervoso autonomo è in grado di esercitare un attività regolatrice, modulando la frequenza e la forza di contrazione del muscolo cardiaco.

11 Il Cuore

12 Aorta Arterie polmonari Vena cava sup. Atrio destro Atrio sinistro Vene polmonari Vena cava Inf. Ventricolo destro Ventricolo sinistro

13 Valvole Valvole semilunari Valvola polmonare Valvola aortica Mitrale Tricuspide Corde tendinee Muscolo papillare Valvole atrioventricolari

14 Pacemakers Nodo SA Nodo AV Fascio AV Fibre di Purkinje

15 Innervazione Parasimpatico Nodo SA Ortosimpatico

16 Proprietà dei miociti cardiaci: -eccitabilità -conduttività -contrattilità -ritmicità Miocardio atriale (eccitabilità e conduttività) Miocardio ventricolare o miocardio di lavoro (eccitabilità e contrattilità) Sistema specifico o di conduzione (conduttività e ritmicità)

17 Accoppiamento EC nei miociti ventricolari

18 Somiglianze tra l accoppiamento EC nel muscolo scheletrico e nel cuore l Entrambi i tipi di muscolo sono striati e contengono tubuli a T e un RS altamente sviluppato l l l I PA forniscono lo stimolo eccitatorio utilizzato per attivare i canali del Ca 2+ del sarcolemma (o DHPRs) I canali del Ca 2+ attivati innescano l apertura dei canali di rilascio del Ca 2+ del RS L aumento risultante del Ca 2+ intracellulare attiva il meccanismo della contrazione

19 Differenze tra i muscoli scheletrico e cardiaco Scheletrico Cardiaco l l l l l Le cellule muscolari cardiache sono più piccole delle scheletriche; hanno un solo nucleo; sono più ricche di mitocondri Il cuore contiene tessuto eccitatorio specializzato (ad es. il nodo SA) e fibre di conduzione (le fibre del Purkinje) Cellule cardiache adiacenti si connettono tra di loro elettricamente mediante gap junctions Il PA ventricolare è 100x più lungo (250 ms circa) di quello del muscolo scheletrico Il meccanismo di accoppiamento EC cardiaco comporta un ingresso di Ca 2+ extracellulare (Ca 2+ -induced Ca 2+ release)

20 Accoppiamento eccitamento-contrazione Tubulo trasverso Miocito Ca 2+ Ca 2+ Riserva di calcio Riserva di calcio Reticolo sarcoplasmatico

21 Accoppiamento eccitazione-contrazione La contrazione del miocardio può essere graduata. La forza generata dal miocardio è proporzionale al numero di ponti trasversali che dipende dalla quantità di calcio legato alla troponina. Se dal LEC entra una quota addizionale di calcio, molto più calcio sarà rilasciato dal reticolo sarcoplasmatico e maggiore sarà la forza generata dal muscolo.

22 Na 3Na Na 2K Na Sarcolemma ATP NCX ATP Na Ca 3Na Ca I Ca RyR SR PLB ATP Ca T-Tubule Ca NCX 3Na Contraction Cyt by D.M. Bers

23 Na 3Na Na 2K Na Sarcolemma ATP NCX ATP Na Ca 3Na Ca I Ca RyR SR PLB ATP Ca T-Tubule Ca NCX 3Na Cyt by D.M. Bers

24 Na 3Na Na 2K Na Sarcolemma ATP NCX ATP Na Ca 3Na Ca I Ca RyR SR PLB ATP Ca T-Tubule Ca NCX 3Na AP (E m ) [Ca] i Contraction Cyt by D.M. Bers

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26 Il PLB inibisce l attività della pompa La fosforilazione del PLB libera la pompa da questa inibizione, aumentando la velocità di riassorbimento e di accumulo del Ca 2+ nel reticolo sarcoplasmatico. Ciò rende più veloce e precoce il rilasciamento del miocardio abbreviando la durata della sistole a vantaggio della diastole e consentendo l accumulo di una maggiore quantità di Ca 2+ nel reticolo sarcoplasmatico che si traduce in un maggiore rilascio dagli store e quindi in una maggiore forza contrattile durante la sistole.

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28 Potenziale d azione del muscolo cardiaco V mr si mantiene stabilmente ad un valore -80/-90mV da precludere l insorgenza di pda in risposta a segnali di debole intensità che potrebbero interferire col ritmo cardiaco fisiologico. La soglia d insorgenza del pda è infatti così elevata da poter essere superata solo dall intenso stimolo naturale che origina nel nodo seno atriale. L ingresso di calcio durante la fase 2 prolunga la durata del potenziale d azione miocardico. Ciò impedisce che si verifichi una contrazione tetanica. Questa è una caratteristica importante per la funzione del cuore perché il miocardio tra una contrazione e l altra deve rilasciarsi per permettere ai ventricoli di riempirsi di sangue.

29 PdA del muscolo ventricolare Muscolatura ventricloare Potenziale di membr. del muscolo ventricolare (mv) msec l l l l l Potenziale di riposo (-80 / -90 mv) Attivazione rapida, Na + -dipendente Plateau Ca 2+ -dipendente Ripolarizzazione K + -dipendente Contrazione

30 Na V Ca T Ca L K A K V K IR

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33 Il tetano non può verificarsi a livello del miocardio perché il periodo refrattario e la contrazione terminano quasi contemporaneamente a causa del potenziale d azione di lunga durata. Quando si ha un secondo potenziale d azione, la cellula miocardica è già rilasciata e, di conseguenza, la sommazione non può verificarsi.

34 Il lunghissimo plateau del pda dei miociti ventricolari è funzionalmente importante per due buone ragioni: a) mantenendo depolarizzata la membrana, la rende ineccitabile per tutta la sua durata (perché mantiene inattivati i canali del Na+). In altre parole: durante il plateau, il cuore si trova in uno stato di refrattarietà assoluta, quindi per tutta la durata della contrazione (della sistole) non può essere nuovamente eccitato. Abbiamo visto che la situazione è molto diversa da quella che si ha nel muscolo scheletrico, nel quale la refrattarietà assoluta termina ancor prima che inizi la contrazione. b) il Ca2+ che entra attraverso i canali (L) della membrana plasmatica attiverà il Ca-activated Ca-release del reticolo sarcoplasmatico, quindi la contrazione del cuore;

35 Quattro importanti caratteristiche elettriche dei potenziali d azione cardiaci Depolarizzazione spontanea (potenz. pacemaker) Innervazione neuronale non richiesta Propagazione tra le cellule Sincizio elettricamente accoppiato Assicura un attività ritmica continua Fase di plateau lunga nei miociti (~200ms) Assicura una forte contrazione Periodo di refrattarietà lungo nei miociti Previene la sommazione di scosse muscolari semplici

36 Potenziale d azione nelle cellule pacemaker: Le cellule miocardiche autoritmiche generano p.a. spontaneamente in assenza di uno stimolo dal SN. Il potenziale di membrana di queste cellule è instabile, parte da -60 mv e lentamente sale verso il valore soglia. Ogni volta che il potenziale pacemaker depolarizza la cellula portandola al valore soglia, parte un potenziale d azione. Alla base del potenziale pacemaker vi sono i canali I f che si aprono a valori di potenziali negativi e permettono il passaggio di Na e K. La membrana si depolarizza, i canali I f si chudono e si aprono i canali per il Ca di tipo T, l ingresso di calcio depolarizza ulteriormente la membrana portandola al valore soglia. A questo punto si aprono i canali per il Ca di tipo L, responsabili della fase ascendente del potenziale d azione

37 Potenziale d azione del nodo SA Nodo SA È un potenziale d azione al Ca 2+!!!!! Potenziale di membr. del nodo SA (mv) msec Depolarizzazione lenta e Ca +2 -dipendente Ripolarizzazione K + -dipendente Non c è potenziale di riposo (prepotenziale)

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39 È un pda del Ca. Ca T Ca L K V Funny

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41 I neurotrasmettitori del sistema nervoso autonomo modulano la frequenza cardiaca Gli effetti del parasimpatico sono normalmente prevalenti su quelli simpatici, per cui si dice comunemente che il cuore è costantemente mantenuto sotto un freno vagale. L aumento della permeabilità al Na e al Ca durante la fase del potenziale pacemaker accellererà la depolarizzazione e quindi la frequenza cardiaca. La diminuzione della permeabilità al Ca o l aumento della permeabilità al K diminuirà la velocità di depolarizzazione rallentando così la frequenza cardiaca.

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43 Si avrà un aumento della velocità della depolarizzazione spontanea ed una diminuzione del livello di ripolarizzazione per cui la soglia per l insorgenza del potenziale d azione viene raggiunta più rapidamente.

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45 La velocità della depolarizzazione spontanea diminuisce e si avrà una iperpolarizzazione della membrana, con conseguente allontanamento del potenziale di membrana dal livello di soglia per l insorgenza del potenziale d azione.

46 IL SISTEMA DI CONDUZIONE DEL CUORE Le cellule pacemaker sono concentrate nel nodo senoatriale, localizzato nella parte superiore dell atrio destro in prossimità dello sbocco della vena cava superiore, e nel nodo atrioventricolare, posto vicino alla valvola tricuspide in prossimità del setto interatriale. Le cellule del nodo SA hanno una attività spontanea intrinseca più elevata di quelle del nodo AV e, poiché i due nodi sono connessi da fibre di conduzione, è il nodo SA ad attivare la scarica del nodo AV e quindi di tutto il cuore, stabilendone così il ritmo, cioè la frequenza a cui il cuore batte. -Un potenziale d azione inizia nel nodo SA. Da qui gli impulsi si dirigono al nodo AV mediante le vie internodali, che rappresentano il sistema di conduzione che si dirama attraverso gli atri. -L impulso viene condotto alle cellule del nodo AV che trasmettono i potenziali d azione meno velocemente, di conseguenza l impulso viene momentaneamente rallentato (di circa 0.1 s). Ciò permette agli atri di completare la loro contrazione prima che abbia inizio la contrazione ventricolare. -Dal nodo AV l impulso viene condotto al fascio atrioventricolare e da qui nelle due branche del fascio di destra e di sinistra che conducono lo stimolo al ventricolo di destra e di sinistra -Dalle due branche, gli impulsi viaggiano attraverso una estesa rete di ramificazioni dette fibre del Purkinje, che diffondono attraverso il miocardio ventricolare.

47 Potenziale d azione del nodo AV Nodo AV È un potenziale d azione al Ca 2+!!!!! Potenziale di membr. del nodo AV (mv) msec nodo SA nodo AV l l l l Simile al nodo SA Segnaritmo latente Depolarizzazione lenta, Ca +2 -dipendente Conduzione lenta (ritardo) l Ripolarizzazione K + - dipendente

48 Flusso dell attività elettrica cardiaca (potenziali d azione) Nodo SA Andatura (stabilisce il ritmo cardiaco) Muscolo atriale Contrazione Nodo SA Nodo AV Ritardo Fascio AV Nodo AV Fibre di Purkinje Fibre del Purkinje Rapide, distribuite uniformemente Muscolo ventricol. Contrazione

49 I potenziali d azione sono generati a livello del nodo seno-atriale (nodo SA) e si propagano rapidamente da una cellula all altra. L onda di depolarizzazione è seguita da un onda di contrazione che passa prima attraverso gli atri per poi trasferirsi ai ventricoli. Il segnale elettrico passa dal nodo SA al nodo atrio-ventricolare (nodo AV) attraverso la via internodale, per poi proseguire nel fascio AV, nelle due branche del fascio, nelle fibre del Purkinje terminali e, infine, nelle cellule miocardiche contrattili dei ventricoli. I setti cartilaginei tra atri e ventricoli impediscono il trasferimento diretto dell impulso tra atri e ventricoli. Ciò impedisce che la contrazione ventricolare parta dalla parte superiore dei ventricoli. In tal caso, il sangue verrebbe spinto in basso e verrebbe intrappolato a livello del fondo del ventricolo. Il nodo SA stabilisce il ritmo del battito cardiaco. Se il nodo SA non funziona correttamente, altre cellule autoritmiche del nodo AV assumono il controllo della frequenza.

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52 Un elettrocardiogramma, ECG, è la registrazione dell attività elettrica del cuore effettuata con elettrodi posizionati sulla superficie cutanea. Triangolo di Einthoven

53 L onda P corrisponde alla depolarizzazione degli atri; il complesso QRS, rappresenta la progressione dell onda di depolarizzazione nei ventricoli; l onda T, rappresenta la ripolarizzazione dei ventricoli. La ripolarizzazione atriale non è rappresentata da nessuna onda specifica ma è inclusa nel complesso QRS.

54 Gli eventi meccanici del ciclo cardiaco iniziano con lieve ritardo rispetto ai segnali elettrici. La contrazione atriale inizia nell ultima fase dell onda P e continua durante il tratto PR. La contrazione ventricolare inizia subito dopo l onda Q e continua fino all onda T.

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56 CICLO CARDIACO È il periodo di tempo compreso tra l inizio di un battito cardiaco e l inizio del successivo

57 Un ciclo cardiaco comprende la fase di contrazione (sistole) e di rilasciamento (diastole). La maggior parte del sangue entra nei ventricoli quando gli atri sono rilasciati. Solo il 20% del riempimento ventricolare è dovuto alla contrazione atriale. Le valvole AV impediscono il reflusso di sangue negli atri. Le vibrazioni associate alla chiusura delle valvole AV causano il primo tono cardiaco. Durante la contrazione ventricolare isovolumica, il volume di sangue nel ventricolo non cambia, ma la pressione aumenta. Quando la P nel ventricolo supera quella arteriosa, le valvole semilunari si aprono ed il sangue viene spinto nelle arterie. Quando i ventricoli si rilasciano, la P intra-ventricolare diminuisce e le valvole semilulari si chiudono, provocando il secondo tono cardiaco.

58 Gittata sistolica = quantità di sangue pompata da un ventricolo durante una contrazione. Gittata cardiaca = quantità di sangue pompata da un ventricolo nell unità di tempo (volume di sangue pompato nell unità di tempo). Gittata sistolica = EDV-ESV 135mL-65mL=70mL Gittata cardiaca = frequenza cardiaca x gittata sistolica 72 battiti/min x 70 ml/battito 5040 ml/min

59 CICLO CARDIACO È il periodo di tempo compreso tra l inizio di un battito cardiaco e l inizio del successivo Ritorno venoso

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61 Valore medio della pressione aortica che si registra durante il ciclo cardiaco.

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63 PAM = Pdiast + 1/3 (Psist Pdiast) PAM = 80 mm Hg + 1/3 ( mm Hg) PAM = 93 mm Hg

64 Il sangue dal cuore sinistro si porta nelle arterie sistemiche. La pressione generata dalla contrazione del ventricolo sinistro viene accumulata nelle pareti elastiche delle arterie e lentamente rilasciata dal loro ritorno elastico. Questo meccanismo permette di mantenere una pressione propulsiva continua che sostiene il flusso sanguigno durante la fase di rilasciamento ventricolare. Il flusso sanguigno totale a qualsiasi livello della circolazione è uguale alla gittata cardiaca.

65 Volume di eiezione ventricolare SV = EDV ESV SV = 130 ml 60 ml = 70 ml Frazione di eiezione FE = SV / EDV FE = 70 ml / 130 ml = 0.54 La frazione di volume telediastolico espulsa dal ventricolo durante un battito cardiaco è detta Frazione di eiezione

66 Gittata cardiaca = Gittata sistolica x Frequenza cardiaca È la velocità con la quale il ventricolo pompa sangue ed è espressa in L/min Gittata sistolica = EDV-ESV 135mL-65mL=70mL Gittata cardiaca = frequenza cardiaca x gittata sistolica 72 battiti/min x 70 ml/battito 5040 ml/min Gittata cardiaca = Frequenza cardiaca x Gittata sistolica Controllo estrinseco Controllo intrinseco Gittata cardiaca

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68 La frequenza cardiaca è sotto il controllo antagonista del SNA. L attività parasimpatica rallenta la frequenza cardiaca; l attività simpatica l aumenta. Il controllo tonico della frequenza cardiaca è dominato dal parasimpatico. Per cui l aumento della frequenza cardiaca si può avere sia diminuendo l attività del parasimpatico, sia attivando l ortosimpatico.

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70 I neuroni simpatici innervano anche il sistema di conduzione aumentando la velocità di conduzione dei pa e quindi accelerando la contrazione ventricolare che parte prima e prosegue più rapidamente riducendo la durata della sistole Gli effetti dell adrenalina, che viene secreta dalla midollare del surrene e giunge al cuore per mezzo del torrente circolatorio, sono simili a quelli del simpatico. Inoltre aumenta la velocità di conduzione del potenziale d azione attraverso le fibre muscolari cardiache. Poiché l aumentata attività del simpatico è associata ad un aumentata secrezione di adrenalina, l azione dell ormone rinforza gli effetti dello stimolo nervoso simpatico. Anche gli ormoni tiroidei, l insulina e il glucagone influenzano l attività cardiaca, in genere aumentando la forza di contrazione cardiaca.

71 La gittata sistolica, cioè la quantità di sangue pompata dal ventricolo a ogni contrazione, è direttamente correlata alla forza generata dal miocardio durante la contrazione: più elevata è la forza, maggiore sarà la gittata sistolica. La forza della contrazione muscolare è influenzata da 2 parametri: 1.Lunghezza della fibra muscolare all inizio della contrazione (che dipende dal volume di sangue nel ventricolo all inizio della contrazione(edv) 2.Contrattilità miocardica (che dipende dall interazione del calcio con i filamenti contrattili) Legge di Starling, relazione lunghezza tensione. La forza generata dalla contrazione del miocardio è direttamente correlata alla lunghezza del sarcomero: quando questa aumenta (fino ad una lunghezza ottimale) anche la tensione aumenta. Se una quota aggiuntiva di sangue passa nei ventricoli, le fibre muscolari si allungano e quindi si contraggono con maggiore forza, spingendo fuori più sangue.

72 Relazione lunghezza-tenzione, legge di Frank-Starling Relazione lunghezza-tensione: Curva di Starling Il EDV è determinato a sua volta dal ritorno venoso che è influenzato da: Pompa muscolare Pompa respiratoria Innervazione ortosimpatica delle vene

73 .2.Contrattilità miocardica (che dipende dall interazione del calcio con i filamenti contrattili La contrazione del miocardio può essere graduata. La forza generata dal miocardio è proporzionale al numero di ponti trasversali attivi che dipende dalla concentrazione del calcio intracellulare. Effetto inotropo positivo delle catecolamine Oltre ad aumentare la forza, le catecolamine accorciano la durata della contrazione cardiaca

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76 Il PLB inibisce l attività della pompa La fosforilazione del PLB libera la pompa da questa inibizione, aumentando la velocità di riassorbimento e di accumulo del Ca 2+ nel reticolo sarcoplasmatico. Ciò rende più veloce e precoce il rilasciamento del miocardio abbreviando la durata della sistole a vantaggio della diastole e consentendo l accumulo di una maggiore quantità di Ca 2+ nel reticolo sarcoplasmatico che si traduce in un maggiore rilascio dagli store e quindi in una maggiore forza contrattile durante la sistole.

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78 Un altro meccanismo per aumentare la concentrazione del calcio nel citosol è quello di impedire la sua rimozione dalla cellula. Ciò si può ottenere somministrando glicosidi cardioattivi come la digitossina e il composto correlato ouabaina che agiscono deprimendo l attività della pompa Na/K. Il gradiente di concentrazione del Na diminuisce diminuendo l energia potenziale per il trasporto attivo secondario sostenuto dal Na (scambiatore Na/Ca). L incremento risultante della contrazione del calcio nel citosol determina una contrazione miocardica più potente. Per questo motivo la digitale viene usata per l insufficienza cardiaca che è la condizione in cui il cuore non è in grado di contrarsi efficacemente.

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80 Frazione di eiezione, F F = [GS/EDV]x100 GS, gittata sistolica EDV, volume telediastolico

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