Carcinoma renale. Diagnosi del cancro del rene. Terapia del carcinoma renale. [ Maurizio Pianezza Tutti i diritti riservati]

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1 [ Maurizio Pianezza Tutti i diritti riservati] Carcinoma renale Il mio comportamento Diagnosi del cancro del rene - ecografia nefro/vescicale/prostatica - risonanza magnetica addominale con mezzo di contrasto - Tc addominale con mezzo di contrasto - Tc toracica multistrato senza o con contrasto per valutazione eventuali lesioni secondarie - biopsia intra-operatoria con larga enucleazione della lesione no biopsia percutanea eco/tc guidata per evitare traumatismi sulla lesione. Essendo il cancro un tessuto il trauma crea una lesione a seguito della quale vengono attivati i processi riparatori che, secondo i canoni più elementari della biologia molecolare, sono favorenti sia la crescita che la diffusibilità della patologia. - A) Tc cranica con mezzo di contrasto/risonanza magnetica cranica con mezzo di contrasto - B) Tc-PET per tipizzazione morfo-funzionale di sospette lesioni secondarie - le diagnostiche A/B pur essendo ovvie non vengono praticate di regola nella malattia in esordio - definizione istologica morfologica con studio molecolare per recettori TK Terapia del La chirurgia nel cancro del rene resta la terapia di prima scelta e rimane ancora quella più efficace: nelle lesioni senza interessamento linfo/vascolare o della capsula renale viene praticata la nefrectomia con intento radicale, in questo caso il paziente ottiene in percentuale elevata una guarigione completa. Essendo una guarigione clinica e non biologica e basando il paradigma di cura sulla presenza di cellule staminali 1 / 6

2 cancerose nel contesto del tessuto e potendo esse migrare precocemente senza possibilità di individuazione con gli esami clinic a disposizione applico farmaci che si prefiggono su base teorica di normalizzare le funzioni recettoriali della staminali patologiche (esempio epigallo-cathecin-gallato). Nelle lesioni con interessamento linfo/vascolare o della capsula renale viene praticata la nefrectomia allargata con intento citoriduttivo che può favorire la successiva terapia medica ed evitare molte complicanze come il sanguinamento e la sepsi. La procedura successiva all'atto chirurgico è lo studio molecolare del tessuto nell'intento di individuare recettori TK sia per la parte somatica del tessuto (le cellule cancerose vere e proprie) sia per le parte neo-angiogenetica su cui poter agire con impatto farmacologico selettivo con un algoritmo in funzione della farmacodinamica e della farmacocinetica delle molecole farmacologiche utilizzate con successivo passaggio a molecole con impatto epigenetico nella malattia metastatica, entro certi limiti di diffusione, ritengo la chirurgia una opzione terapeutica da consigliare. Anche in questo caso la procedura successiva all'atto chirurgico è lo studio molecolare del tessuto nell'intento di individuare recettori TK sia per la parte somatica del tessuto (le cellule cancerose vere e proprie) sia per le parte neo-angiogenetica su cui poter agire con impatto farmacologico selettivo con un algoritmo differente dalla precedente condizione clinica, potenziato in termini di citoriduzione per poi a stabilità clinica di malattia agire con molecole ad impatto epigenetico. Che cos'è il Il carcinoma del rene rappresenta circa il 2-3% delle neoplasie dell'adulto colpendo il sesso maschile con un rapporto di 2:1 rispetto al sesso femminile. Nel sesso maschile è la terza neoplasia genitourinaria dopo il tumore della prostata e della vescica. Negli ultimi decenni l'incidenza del è andata progressivamente aumentando soprattutto nelle aree geografiche a maggior sviluppo economico quali il Nord America e l'europa occidentale. L'Italia è fra le nazioni con maggior incidenza di tale neoplasia. L'incidenza più bassa è stata riportata in India, in Cina, in Giappone e nell'america centro-meridionale. I possibili fattori di rischio sono il fumo di sigaretta, l'obesità, l'esposizione ad asbesto, l'esposizione ai solventi chimici, il trattamento dialitico cronico e malattie geneticamente determinate. Circa il 2% dei carcinomi del rene sono ereditari. Le due forme principali sono il carcinoma a cellule chiare correlato alla malattia di Von Hippel Lindau ed il carcinoma papillare 2 / 6

3 ereditario. I tumori renali ere ditari si caratterizzano per l'insorgenza in età giovane mentre il non ereditario, benchè ne esista una forma di interesse pediatrico, si riscontra in età adulta con un picco di incidenza tra i 50 ed i 70 anni di età. Il carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma), è il più comune tipo di cancro del rene negli adulti ed origina dal tubulo renale ma esistono altri tipi istologici come il carcinoma a cellule squamose, il carcinoma a cellule transizionali ed il linfoma renale. Vi sono inoltre altri istotipi con biologia meno aggressiva come il tumore iuxtaglomerulare, l'angiolipoma renale, l'oncocitoma ed il tumore di Wilms. I sintomi sono rappresentati dalla triade classica che è costituita da ematuria, dolore lombare e reperto di una massa addominale. Questa triade è raramente completa alla prima osservazione del medico essendo più frequente nei casi di malattia avanzata. Il segno più frequente è l'ematuria che però è un sintomo aspecifico. Altri sintomi e reperti di laboratorio suggestivi di tumore renale possono includere il calo ponderale, il varicocele prevalentemente a sinistra per motivi anatomici, l'anemia, la poliglobulia per iper-secrezione di eritropoietina, l'ipertensione arteriosa per iper-produzione di renina o per fistole artero-venose e l'ipercalcemia per produzione da parte del tumore di TGF alfa, PTH-rp e vitamiona D. Oltre la metà dei casi sono asintomatici, diagnosticati casualmente in seguito ad una ecografia o ad una Tc eseguita per altri motivi. L'aumento di incidenza del quale riscontro incidentale costituisce oggi il 40%- 60% di tutti i nuovi casi. I tumori renali scoperti incidentalmente rispetto a quelli sintomatici tendono ad avere una prognosi migliore essendo di dimensioni più piccole e di basso stadio. L'ecografia si presta per la caratterizzazione delle masse renali potendo discriminare una massa cistica da una solida. Il riscontro di una massa cistica è frequente e comporta la definizione della parete, del contenuto, la ricerca di calcificazioni, di sepimenti interni e di vegetazioni. L'ecografia è in grado di caratterizzare anche le neoformazioni solide, come gli angiomiolipomi lesioni benigne iper-ecogene.la Tc con mezzo di contrasto ha un'accuratezza molto elevata nello studio delle masse renali con una sensibilità, soprattutto per le lesioni inferiori a 3 centimetri, superiore all'ecografia. La Tc consente per le lesioni cistiche una classificazione come benigne in presenza di un contorno regolare, di un contenuto omogeneo, assenza di calcificazioni e setti utilizzando per questo anche il contrast-enhancement. La distinzione comunque fra cisti complicate ed il carcinoma cistico non è tuttavia sempre agevole. Difficoltosa è anche la caratterizzazione delle lesioni solide di piccole dimensioni che possono rivelarsi essre oncocitomi o adenomi. Per tutte le lesioni solide la diagnosi di certezza è comunque istologica. La RMN non pare presentare una migliore accuratezza nella diagnosi delle tumefazioni renali rispetto alla Tc ed il suo uso è limitato ai casi dubbi e nei pazienti con allergia al mezzo di contrasto iodato o con insufficienza renale. In presenza di un dubbio diagnostico, l'esecuzione di una biopsia percutanea è generalmente sconsigliata per una serie di motivi: 3 / 6

4 - la negatività della biopsia non esclude la natura tumorale della lesione (errore di campionamento), - la presenza di cellule oncocitarie non identifica con certezza un oncocitoma gli adenocarcinomi renali possiedono aspetti oncocitari - in presenza di una lesione solida la possibilità che si tratti di un tumore maligno è elevata. In caso di carcinoma, sebbene eccezionalmente, si può verificare una disseminazione di cellule neoplastiche lungo il tramite percutaneo della biopsia. La biopsia può trovare indicazione nel sospetto di un linfoma renale o di una metastasi in quanto, in tali casi, profondamente può variare l'atteggiamento terapeutico. La stadiazione del cancro del rene Attualmente sono in uso due sistemi di stadiazione del : il primo, il sistema Robson, considera quattro stadi di malattia in base all'estensione locale del tumore con integrità o meno della capsula renale, alla presenza di emboli neoplastici nella vena cava o solamente nella vena renale e di metastasi ai linfonodi regionali o a distanza. In tale sistema nello stadio I e II si riuniscono i tumori con invasione o meno della capsula renale mentre nello stadio III vengono raggruppati tumori con invasione venosa (III-A) o con metastasi ai linfonodi regionali (III-B) o con entrambi (III-C); il secondo, il sistema TNM classifica secondo il seguente schema: TX/tumore primitivo non definibile - T0/tumore primitivo non evidenziabile - T1/tumore inferiore a 4 cm confinato al rene - T1b/tumore > 4 cm confinato al rene - T2 tumore inferiore a 7 cm confinato al rene - T2b/tumore > 7 cm confinato al rene - T3/tumore che invade grosse vene o ghiandola surrenale o tessuti peri-renali no la fascia di Gerota - 3a/tumore che invade ghiandola surrenale o il tessuto peri-renale oltre la fascia di Gerota - 3b/tumore che invade macroscopicamente la vena renale o la vena cava al di sotto del diaframma-3c/tumore che invade macroscopicamente la vena cava al di sopra del diaframma -T4/tumore che invade oltre la fascia di Gerota - NX/linfonodi regionali non valutabili - N0/linfonodi regionali liberi da metastasi -N1/metastasi in un singolo linfonodo regionale - N2/metastasi in più linfonodi regionali - MX/metastasi a distanza non accertabili - M0/metastasi a distanza assenti - M1/metastasi a distanza presenti. Per entrambi i sistemi risulta prognosticamente importante il grading: 4 / 6

5 GX/grado di differenziazione non accertato G1/ben differenziato - G2/moderatamente differenziato - G3/scarsamente differenziato - G4/ indifferenziato La terapia del è la nefrectomia radicale che comporta l'asportazione in blocco per via extrafasciale del rene, del surrene, di parte dell'uretere e del tessuto adiposo che circonda queste strutture, oltre alla linfono-adenectomia regionale. In presenza di tumori di piccole dimensioni, inferiori a 4 cm, specialmente se in sede periferica o tumori in rene unico, è possibile ricorrere ad una chirurgia conservativa asportando solamente il tumore con una piccola parte di tessuto renale che lo circonda. Quando applicata con indicazioni corrette la chirurgia conservativa sembra ottenere risultati oncologici sovrapponibili alla chirurgia radicale. Oggi si è fatta strada la chirurgia videolaparoscopica. Tra i tumori che possono essere trattati con la laparoscopia, senza un aumento dei rischi di recidiva, vi è il tumore renale organo confinato (T1-T2) che viene prelevato in blocco insieme a rene, surrene e tessuto adiposo peri/pararenale. La sicurezza della metodica e la sopravvivenza a 5 anni sembrano sovrapponibili a quelle osservate impiegando la chirurgia tradizionale. I vantaggi della laparoscopica sono rappresentati da una riduzione del dolore post-operatorio, da una ridotta degenza post-operatoria, da un più rapido recupero con ridotta convalescenza e da cicatrici di minime dimensioni..e' possibile eseguire per tale via anche interventi conservativi di enucleo-resezione. Recentemente in pazienti selezionati, sono state proposte terapie conservative mini-invasive, quali la crioterapia e l'impiego delle radiofrequenze che possono essere applicate per via laparoscopica o percutanea, sotto guida ecografica o TC. La crioterapia è effettuata per via laparoscopica e richiede un'anestesia generale, le radiofrequenze sono state impiegate invece nella maggior parte dei casi per via percutanea senza che siano state evidenziate complicanze. Queste metodiche trovano indicazione nei pazienti a rischio anestesiologico elevato in cui si usano le radiofrequenze o nei tumori ereditari come il carcinoma papillifero o il carcinoma a cellule chiare nella malattia di Von Hippel Lindau. in cui possono essere usate entrambe le metodiche. Il è tipicamente resistente alla chemioterapia dovuta al gene MDR1, espresso nell'80% delle cellule di questo tumore. Il gene MDR1 codifica per una glicoproteine in grado di espellere dalla cellula le sostanze citotossiche compresi i chemioterapici. Si sono ottenuti risultati significativi, sebbene limitati, con la floxuridina, il 5-fluorouracile e la vinblastina. Farmaci come interferone-alfa e interleuchina.2 (IL-2) hanno dimostrato di ridurre la progressione nel anche metastatico. Nel 2004 è stato pubblicato il primo studio su un vaccino somministrato dopo l'intervento chirurgico di nefrectomia in pazienti affetti da senza invasione linfonodale né metastasi a distanza. Tale vaccino composto da cellule tumorali renali autologhe, cioè prelevate dallo stesso paziente che riceveva il trattamento, era stato somministrato per via intradermica allo scopo di stimolare la risposta immunitaria antigene-specifica contro il tumore. Lo studio ha dimostrato che il vaccino era ben tollerato diminuendo la percentuale di ricaduta di mallatiia. Successivamente sono stati sviluppati altri tipi di vaccini con cellule tumorali 5 / 6

6 geneticamente modificate, con cellule dendritiche o con complessi peptidici. Studi recenti hanno confermato l'efficacia dei vaccini come terapia adiuvante. La radioterapia non è usata per il trattamento del perché inefficace, Può essere usata come trattamento palliativo-antalgico nelle metastasi scheletriche. Una nuova generazione di farmaci biologici, che si raggruppano nella categoria delle cosiddette targeted therapy ovvero terapie mirate, è entrata prepotentemente nella terapia medica del c arcinoma renale. I farmaci biologici nel trattamento del carcinoma del rene hanno un'azione anti-angiogenica prevalente ed una azione inibitrice sulla proliferazione cellulare, in misura variabile a seconda del tipo di farmaco. I farmaci utilizzati sono quattro: sorafenib, sunitinib, bevacizumab e temsirolimus. In linea generale le loro indicazioni principali sono per il sunitinib ed il bevacizumab il metastatico non trattato con terapia medica e con prognosi buona ed intermedia, per il temsirolimus il non trattato con terapia medica con una prognosi più severa. per il sorafenib il avanzato dopo fallimento di una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina-2 o in pazienti considerati non idonei a ricevere tale terapia. Altri farmaci sono attualmente in studio in particolare il pazopanib e l'axitinib. 6 / 6