Per comprendere a fondo l aterosclerosi è necessario avere chiaro il metabolismo lipoproteico

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1 PATOLOGIA. Per comprendere a fondo l aterosclerosi è necessario avere chiaro il metabolismo lipoproteico Metabolismo lipoproteico Il metabolismo lipoproteico si può immaginare come organizzato in tre grossi compartimenti Compartimento dipendente dall esterno:fa riferimento all apporto dietetico e per questo sarà estremamente variabile quindi i valori clinici dipenderanno dal tipo e dall abbondanza dell alimentazione. Colesterolo e trigliceridi dietetici vengono assorbiti dall intestino integrati in un primo trasportatore che sono i chilomicroni e vanno al fegato il fegato può eliminarne l eccesso attraverso la bile questo compartimento fa riferimento alla dieta e all eliminazione dei grassi attraverso le feci importante in questo compartimento sono l intestino,la distribuzione plasmatica attraverso chilomicroni e remnants il passaggio al fegato e l eliminazione è importante ricordarsi in questo contesto che il digiuno non è sinonimo di diminuzione di lipidi!!!!! C è poi il Compartimento non dipendente dall esterno :il fegato è al crocevia di un altro sistema che parte dal fegato produce VLDL che sono diverse dai chilomicroni che trasportano ancora trigliceridi ma in realtà non saranno direttamente le VLDL a trasportare le sostanza ma sarà implicato un complesso sistema che comprende IDL, LDL e HDL le VLDL vengono trasformate nel letto vascolare a IDL che ritornano al fegato e interagendo con il fegato producono LDL le quali a loro volta vanno in circolo si è visto che anche le HDL hanno un ruolo a livello dei tessuti target periferici soprattutto in relazione a quello che viene considerato come il trasporto inverso del colesterolo(e questo il terzo compartimento da tenere in considerazione) Quindi i primi due compartimenti sono collegati attraverso il fegato ma sono collegati anche con un altro sistema che è quello delle HDL e letto capillare quindi oltre a due compartimenti fissi uno esterno fino al fegato e quello interno dal fegato ai tessuti periferici c è un sistema trasversale che fa riferimento a HDL e capillari è che è conosciuto con il nome di trasporto inverso del colesterolo perché invece che essere un trasporto dal centro alla periferia è un trasporto dalla periferia al centro(fegato) e risulterà importante per l eliminazione del colesterolo in eccesso. Il metabolismo del colesterolo e degli acidi grassi non è un metabolismo semplice infatti queste molecole non circolano e vengono assorbite liberamente ma fanno questo attraverso un sistema complesso di lipoproteine e anche le interazioni a livello periferico richiedono l intervento delle lipoproteine:quindi gli scambi di trigliceridi e colesterolo nell organismo non sono passivi ma attivi non basta mangiare tanto per avere malattia ma c è bisogno che ci siano delle alterazioni per innescare processi patogenetici!! Una distribuzione così complessa e quindi la divisione in compartimenti sono importanti per capire che si tratta di un circuito regolato che fa riferimento al fegato che fa da integratore delle informazioni e è ridistributore delle varie molecole, processo che avviene attraverso un sistema che è autocontrollato. Come è fatto il metabolismo lipoproteico Il cibo arriva nell intestino e viene scisso attraverso bile ed enzimi pancreatici in acidi grassi liberi monogliceridi e colesterolo i trigliceridi non passano attraverso i villi intestinali lo fanno sottoforma di monogliceridi e acidi grassi liberi che all interno della cellula vengono riassemblati e si forma così nell enterocita una grossa proteina costituita da apob48 e apo-a questa è un molecolone che ha la capacità di legare trigliceridi e colesterolo...da notare che quello che interessa Pagina 1

2 è capire la corrispondenza tra struttura e funzione DOMANDA:se i chilomicroni hanno l apo-b perché non si legano subito ad un recettore??? Come è fatto un chilomicrone???il sangue è fatto di acqua il chilomicrone è fatto di colesterolo e trigliceridi..le sostanze le molecole che compongono il chilomicrone devono avere delle caratteristiche peculiari per esempio l apo-b48 a che serve???l apo-a a che serve?...apo-b48 avrà particolarità!!!!...apob48 è un apoproteina e lega soprattutto il colesterolo,tiene insieme il colesterolo tanto è vero che nelle LDL(adibite al trasporto del colesterolo dal fegato ai tessuti periferici) avremo solo apo-b non ci sarà più apo-e e poi ho bisogno di un altra molecola che lega i trigliceridi. C è una correlazione tra struttura chimica e funzione. Se ragioniamo in un ambiente idrofilo alcune parti saranno nascoste, il chilomicrone è costituito da un core di colesterolo e una parte esterna dove le code dei trigliceridi sono rovesciati e sono legati ad un altra molecola che è l Apo-A che appunto tiene assemblati i trigliceridi. immagine schematica Quindi è necessario assemblare due cose (colesterolo e trigliceridi) all interno del chilomicrone da qui capiamo l importanza della Apo-B48 che lega il colesterolo e la Apo-A che invece tiene assemblati i trigliceridi. La molecolona va in giro nel letto capillare l ApoB48 che caratteristiche ha??? Perché 48?? Il gene dell apo è uno e da origine a due molecole apob100 e apob48 che fa riferimento al peso molecolare..l apob48,oltre alla capacità di legare il colesterolo,è uno dei due tre casi dimostrati nell uomo di editing,che è un particolare tipo di controllo dell espressione genica. L apob48 è una proteina troncata che manca di tutto il domain funzionale recettoriale ma che mantiene le altre caratteristiche dell apo-b in particolare quella di poter legare il colesterolo (il metabolismo dell uomo è diverso da quello dei roditori per il fatto che i roditori hanno solo l apob100 e la differenza di questa proteina fa si che il metabolismo dei roditori sia diverso non hanno per esempio l ipercolesterolemia familiare..se faccio un knockout delle LDL receptor il colesterolo mi si alza di poco ma se distruggo l apo-e ho un problema enorme di colestero (l opposto di quello che si verifica nell uomo dove se ho difetto apo-e ho colesterolo non alto se ho invece difetti nei recettori delle LDL ho elevati livelli di colesterolo). Il meccanismo di editing è la presenza di un enzima che si esprime solo nell intestino che trasforma un nucleotide( in un codone dell RNA messaggero) da codificante per un aminoacido a stop codon per cui quando passa nel ribosoma la traduzione dell apob100 si ferma a 48mila dalton(questo succede solo a livello dell intestino) il chilomicrone è quindi una molecola che non può legarsi a niente perché non ha recettori quindi di per se è solo un trasportatore dovrà quindi essere modificato cosa succede?i chilomicroni stanno nel sangue che arriva nei capillari a livello dei tessuti periferici dove ci sono dei sistemi enzimatici costituiti da lipoprotein-lipasi che funzionano sull endotelio la lipoprotein-lipasi forma un complesso con il glicocalice dell endotelio ma non è prodotta dalle cellule endoteliali interagisce con i trigliceridi dei chilomicroni e degrada i trigliceridi in monogliceridi e acidi grassi destabilizzando quindi la molecola proprio perché degrada i trigliceridi. Si ha inoltre un interazione con le HDL (guardare immagine) e c è uno scambio di apo-a con acquisizione di apo-c (questo scambio è importante per far si che possa Pagina 2

3 svolgere la sua azione la lipoproteina lipasi) e un acquisizione di apo-e. Capiamo quindi che a seguito dell azione della lipoproteina lipasi si forma una molecola che avrà molti meno trigliceridi mentre il colesterolo non viene toccato come anche la Apo-B48 da ricordare che i trigliceridi venivano proprio legati dall Apo-A capiamo quindi che a seguito dello scambio di apo-a con apo-c (scambio che avviene tramite interazione con le HDL) vengono distaccati i trigliceridi e ci sarà attivazione della lipasi l acquisto di apo-e è importante per poi legare un recettore sugli epatociti ma essendo il rimanente del chilomicrone ancora una molecola enorme non ci potrà essere interazione con il recettore di apo-e ma ci sarà interazione con il recettore dei chilomicroni o con i recettori delle LDL a livello epatico(è infatti molto importante ricordare che il recettore per le LDL interagisce anche con apo-e e svolge un ruolo importante di captazione epatica dei chilomicroni e delle rimanenze remnant di VLDL..queste ultime,a differenza delle LDL,vengono comunque captate dal fegato anche nel caso di mancanza di recettori per le LDL e questo indica l esistenza di un ulteriore sistema che garantisce il processo di endocitosi mediato da recettori di chilomicroni e rimanenze di VLDL) quindi una volta assorbiti nel lisosoma viene staccato il colesterolo, i trigliceridi e le proteine le quali possono essere riciclate per fare altre lipoproteine mentre il colesterolo può essere rimesso in ballo o eliminato con la bile o esterificato. Gli acidi grassi che si sono staccati a livello periferico per opera della lipoprotein-lipasi capillare possono legarsi all albumina e essere trasportati come acidi grassi liberi o essere accumulati negli eritrociti. Il colesterolo una volta arrivato al fegato deve essere trasportato ai tessuti periferici si noti come il colesterolo segue un percorso differente rispetto ai trigliceridi:i trigliceridi infatti vengono ad essere subito mobilizzati a livello dei tessuti periferici(tramite la lipoproteina lipasi)mentre il colesterolo deve obbligatoriamente tornare al fegato e nel fegato essere assemblato in una nuova molecola che è LDL(i nomi si rifanno alla densità delle lipoproteine).dall interazione dei chilomicroni con le lipoproteine lipasi derivano i remnant dei chilomicroni che ormai possiedono l apo-e libero e quindi vengono captati dal fegato tramite specifici recettori le rimanenze di chilomicroni all interno del fegato rilasciano il colesterolo e vengono degradate nei lisosomi..gli acidi grassi verranno quindi convertiti a livello del fegato in triacilgliceroli e trasferiti a specifiche apoliproteine formando le lipoproteine a densità molto bassa VLDL le quali vanno in circolo e interagiscono con la lipoprotein-lipasi capillare che degrada i trigliceridi e la molecola che ne deriva si chiamerà IDL e avrà una emivita un po maggiore. Avendo ulteriormente staccato i trigliceridi ha ridotto le sue dimensioni e viene anche destabilizzata la molecola ovvero perde la apo-c tramite una nuova interazione con le HDL:la molecola viene rimaneggiata e l apob100 rimane legata al colesterolo ma viene esposto l apo-e che a questo può legarsi al recettore dell LDL che si troverà prevalentemente a livello del fegato ma anche a livello dei tessuti periferici. Le IDL ritornano al fegato dove oltre a poter interagire con il recettore possono finire anche in un altro circuito. Sui sinusoidi epatici esiste un altra lipoprotein-lipasi epatica le VLDL hanno anche le possibilità di legarsi agli LDL receptors quindi anche ai tessuti periferici ma la lipoprotein-lipasi che ha staccato i trigliceridi sta a livello dei tessuti periferici quindi quando si formano le IDL il sangue sta già tornando al fegato fenomeno che impedisce la captazione delle IDL a livello periferico. Le IDL tornano al fegato dove ci sono 2 possibilità o si legano al recettore o c è la lipoprotein-lipasi di sinusoidi che è in grado di staccare i trigliceridi restanti quindi si tolgono tutti i trigliceridi e l apo- E non serve più e non sarà più necessaria l apo-c rimane una molecola costituita da apo-b100 e colesterolo allora i chilomicroni avevano poche proteine e molte trigliceridi i remnants avevano più proteine più colesterolo e un po meno trigliceridi ma sempre tanti le VLDL hanno un po meno di trigliceridi ma sempre tanto un po più di proteine e molto colesterolo le LDL non hanno trigliceridi hanno tanto colesterolo e sono ricche di proteine (è piccola anche se la presenza di apob100 fa capire quanto sia ricca di proteine).se ho mangiato tanti cibi grassi la lipoprotein-lipasi epatica potrebbe non staccare trigliceridi a sufficienza e produrre LDL che contengono ancora apo- E e trigliceridi si possono quindi avere delle sottoclassi di lipoproteine con caratteristiche Pagina 3

4 differenti..con piccole varianti perché stiamo lavorando con un sistema dinamico si potrebbe trovare una sottoclassificazione delle lipoproteine..che cosa fanno le LDL che hanno solo apob100 hanno bassa affinità per LDL receptor vanno in circolo e si distribuiscono ai tessuti periferici quello che rimane in sospeso è ciò che fa riferimento alle HDL.siccome la regolazione del colesterolo è complessa non è possibile ragionare solo in termini di quantità di colesterolo perche è regolata da tutti questi meccanismi mangiare tanto colesterolo non è sinonimo di colesterolo alto.l accumulo di colesterolo se c è non dipende dal colesterolo e basta. Pagina 4

5 È importante per memorizzare quello che succede nel metabolismo lipoproteico rifarsi a delle immagini per questo consiglio di guardare le slides Pagina 5

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