Maria Teresa Sandri Responsabile Laboratorio Humanitas Clinical and Research Center IRCCS Rozzano (Milano)

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1 Progressi nello screening del cancro al collo dell utero: performance e risultati di genotipizzazione estesa con il test BD Onclarity nel trial clinico US Maria Teresa Sandri Responsabile Laboratorio Humanitas Clinical and Research Center IRCCS Rozzano (Milano)

2 Argomenti Disegno del test BD Onclarity TM HPV Panoramica del trial clinico BD Onclarity Performance nello screening cervicale Genotipizzazione estesa nello screening

3 Panoramica sul BD Onclarity HPV assay Betaglobina Controllo interno (IC) in ogni pozzetto Variabilità e Importanza Regionale 2 Basso Rischio di patologia 2 3 pozzetti, real time PCR multiplex con primers e sonde genotipospecifiche (al posto di primer consensus) 1 Test brevettato basato su DNA e target virale geni E6/E7 Responsabili del 77% tumori invasivi e del 94% degli adenocarcinomi 2 1. BD Onclarity HPV Assay CE Mark trial data; 2. de Sanjose. Lancet Oncol

4 Disegno dello studio Due fasi: baseline e longitudinale (3 anni) 31 siti in 17 stati US Arruolamento: Agosto 2013 Giugno 2015 Donne 21 anni sottoposte a screening Obiettivo primario: rilevazione di lesioni CIN2 Prelevati due campioni: Surepath: Onclarity e citologia PreservCyt: Onclarity e hc2

5 Disegno del Trial Clinico BD US HPV Visita alla BASELINE: ASCUS Triage Claim & NILM Adjunct Claim e n=30,489 n=3,082 n=2,861 n=1,461 Colposcopia/Biopsia n=7,449 n=23,334 n=2,833 WNL CIN1 CIN2 >CIN3 NO Trattamento? SI Uscita dallo studio 3 anni Follow up *All data involves analyses performed on sample collection using BD SurePath Liquid-Based Cytology Uscita dallo studio

6 Fase Longitudinale - Anno 1 & Anno 2 SUBJECT MANAGEMENT YEAR 1 and 2 25 anni & HPV (+) o >ASC-US o 15% campione random di doppio negativo Visita annuale SurePath #1 e PreservCyt #2 NILM >ASCUS Colposcopia/Biopsia WNL CIN1 CIN2 >CIN3 Continue Study NO Trattamento? SI Uscita dallo studio

7 Fase Longitudinale SUBJECT MANAGEMENT - Anno 3 YEAR 1 and 2 25 anni & HPV (+) o >ASC-US o 15% campione random di doppio negativo Visita anno 3 BD SurePath Citologia Colposcopia/Biopsia WNL CIN1 CIN2 >CIN3 No Patologia Patologia riscontrata Uscita dallo studio Uscita dallo studio

8 Popolazione di Screening Primario Caratteristiche alla baseline Età Media Soggetti, 25 anni (n=29,633) 40.7 anni (SD 10.9) Età Mediana 39 anni HPV status Generale HPV (+) 12.7% HPV % HPV % CIN status* (5.534 con colposcopia) CIN 2 1.2% CIN 3 0.6% * Verification bias adjusted prevalence

9 Istologia alla Baseline WNL: % CIN 1: % baseline data CPR from colpo CIN 2: % CIN 3: % CIN2=411 ACIS/CA: %

10 Studio BD Onclarity US vs ATHENA Distribuzione Pap per età dei soggetti NILM ASC-US >ASC-US Età BD ATHENA BD ATHENA BD ATHENA % 85.0% 8.5% 5.8% 6.7% 7.5% % 88.6% 7.3% 5.0% 5.2% 4.6% % 91.4% 5.5% 4.1% 3.1% 2.7% % 91.9% 5.4% 4.3% 2.4% 1.8% > % 93.5% 4.2% 2.6% 1.3% 1.1% Overall 90,6 90,9 5,8 4,1 3,3 2,9 Stoler MH, et al Gyn Oncol 2018; Wright TC, et al Am J Obstet Gynecol 2011

11 Genotipo HPV in funzione della Citologia alla Baseline (Tutti i soggetti) 40% 30% NILM ASC-US LSIL HSIL 20% 10% 0% /58 51 Genotipi Vaccino Nonavalente

12 BD Onclarity HPV Assay: Performance

13 Performance del BD Onclarity Diagnosi CIN3 (n=46) in NILM 30 anni Onclarity Sensibilità 93.5% (82.5, 97.8) Specificità 48.3%* (46.3, 50.2) VPP 3.2% (2.8, 3.4) VPN 99.8% (99.3, 99.9) *Verification bias adjusted value for specificity = 92.3% ** Verification bias adjusted value for specificity = 93.3% hc2 87.0% (74.3, 93.9) 51.9%** (50.0, 53.9) 3.2% (2.7, 3.5) 99.5% (99.1, 99.8) Stoler M et al, AJCP 2019

14 Performance del BD Onclarity * Diagnosi CIN3 (n=35) in ASC-US Sensibilità Specificità VPP VPN Onclarity hc2 91.4% (77.6, 97.0) 62.0% (59.6, 64.4) 5.1% (4.3, 5.6) 99.7% (99.2, 99.9) 85.7% (70.6, 93.7) 59.5% (57.1, 61.9) 4.5% (3.7, 5.0) 99.5% (98.9, 99.8) * Results are based on 1,601 women >21 yrs with consensus pathology results and HPV results with both Onclarity and HC2 (paired analysis) Wright JTC et al, AJCP 2019

15 Popolazione Screening Primario HPV Rischio di patologia in funzione dello stato HPV (>25 anni) Sottogruppo Prevalenza Rischio CIN2 * Rischio CIN3 ** HPV (+) 12.7% 10.4% 5.3% HPV 16 (+) 2.5% 21.5% 14.2% HPV 16/18 (+) 3.2% 19.4% 12.3% 12 altri (+) e >ASC-US 2.9% 13.3% 5.4% 12 altri (+) e NILM 6.6% 4.8% 1.9% HPV (-) (aggiustato) 87.3% 0.6% 0.2% * 352 casi di >CIN2; ** 173 casi di >CIN3

16 Screening Primario Onclarity vs Citologia: Performance nel riscontrare CIN3* CIN3 HPV Primario Citologia Differenza (95% CI) Sensibilità 64.2% (50.6, 79.7) 49.2% (38.3, 62.6) 15.0% ( ) Specificità 94.4% (94.1, 94.7) 92.0% (91.6, 92.3) 2.4% ( ) VPP 9.0% (7.7, 10.5) 5.0% (4.1, 6.0) 4.0% ( ) VPN 99.7% (99.4, 99.9) 99.5% (99.3, 99.7) 0.2% ( ) * adjusted prevalence = 0.8%; n=173

17 Genotipo/Citologia/Istologia e odds ratio per CIN3 Stoler MH, Gynecol Oncol 2018

18 Genotipizzazione HPV

19 Genotipizzazione HPV: può aiutare nello screening? genotipi high-risk HPV hanno diverso rischio per >CIN3 e tumore cervicale. 1,2 Persistenza di singolo genotipo HPV ( 1 anno) è il maggiore fattore di rischio per >CIN3 e tumore cervicale. 3,4 Evidenze sempre maggiori suggeriscono che la stratificazione del rischio in base alla genotipizzazione estesa può migliorare il bilanciamento tra sensibilità e specificità nello screening 1 1. Wentzensen et al. (2016) J Clin Virol 76 Suppl 1: S49-S de Sanjose. Lancet Oncol. 2010;11(11): Elfgren et al. (2017) Am J Obstet Gynecol 216(3): 264.e e Schiffman et al. Lancet 2007;370(9590):

20 Uguale Gestione per Uguale Rischio Il principio di uguale gestione per uguale rischio fu introdotto nel da Castle/Katki/ASCCP in USA 1 Un primo esempio è l uguale gestione delle lesioni squamose intraepiteliali di basso grado (LSIL) e cellule squamose atipiche di significato indeterminato (ASC- US) HPV-positive

21 L importanza del genotipo HPV 16+ HPV 18+ HR HPV pos HR HPV neg HPV33 HPV18 HPV31 HPV31 HPV33 HPV18 Khan MJ et al JNCI 2010; Kjaer S et al JNCI 2010; Thomsen LT et al IJC

22 Persistenza e rischio di >CIN3 a 3 anni 6% 4% Clearance hrhpv persistence GT-specific persistence 2% 0% All Cytology NILM ASCUS/LSIL Wright T. Risk-based Management and HPV Genotyping with the BD OnclarityTM HPV Assay: What are the 1 year outcomes? Oral presentation at ASCCP conference, Atlanta, GA, USA on 4/5/2019. Pending publication.

23 Discriminazione del rischio in base al genotipo HPV: Risultati del trial clinico BD Onclarity HPV Assay

24 Metodi Statistiche Rischio di patologia alla baseline in base al genotipo HPV è stato analizzato usando un modello multivariato Bayesiano Rischio di CIN2 / CIN3 calcolato con 95% CI Probabilità che il rischio di patologia legato ad un genotipo fosse più alto del rischio di un altro genotipo è derivato usando metodi Markov-Chain Monte Carlo Modello multivariato Bayesiano permette trattamento intuitivo dei soggetti con infezioni multiple BD Onclarity HPV Assay US clinical trial results

25 Multivariate Ranking dei Genotipi Citologia NILM ( 25 anni) 56/59/ /39/ / % 3% 6% 9% 15% 12% Rischio di CIN3

26 Rischio di CIN3 per Genotipo in NILM >25 anni Maggiore Moderato Inferiore Genotipo % (95% CI) ( ) ( ) ( ) 33/ ( ) ( ) ( ) 35/39/ ( ) ( ) 56/59/ ( ) HPV neg 0.2 ( )

27 Genotipizzazione HPV e stratificazione del rischio per CIN3: popolazione NILM, 25 anni 2.5% = Katki et al Soglia colposcopia Rischio alla Baseline CIN3 0.5% = Katki et al Soglia di sorveglianza Katki et al JLGTD S % 7.5% 5% 2.5% 0% 2.5% NILM 0.5% Onclarity (+) Onclarity (-) /58 Discriminazione del rischio in base al genotipo /39/68 56/59/66 Stoler MH, Wright TC, et al. Gynecol Oncol 2019;153(1)26-33

28 Multivariate Ranking dei Genotipi (citologia ASCUS/LSIL 25 anni) 35/39/ /59/ /58 0% 3% 6% 9% 12% 15% 18% 21% 24% 27% Rischio di CIN3 28

29 Moderato Maggiore Inferiore Rischio CIN3 per Genotipo in ASC-US/LSIL >25 anni Genotipo % (95% CI) (12.0, 23.4) (3.3, 14.6) (1.0, 12.8) 33/ (0.8, 9.8) (1.0, 8.6) (0.0, 9.4) 35/39/ (0.7, 5.8) (0.0, 5.8) 56/59/ (0.0, 2.6) HPV neg 0.4 (0.2, 1.0)

30 Genotipo HPV e stratificazione del rischio per CIN3: ASC-US/LSIL, 25 anni 20% 16 Baseline CIN3 Risk 2.5% = Katki et al Soglia colposcopia 0.5% = Katki et al Soglia sorveglianza Katki et al JLGTD S % 10% 5% 0% ASC-US/LSIL 2.5% 0.5% Onclarity (+) Onclarity (-) 31 Genotype-based risk discrimination /58 35/39/ /59/66 Stoler MH, Wright TC, et al. Gynecol Oncol 2019;153(1)26-33

31 Genotipizzazione HPV rivela differenti fasce di rischio per patologia cervicale di alto grado Banda di Rischio 1: Rischio Maggiore Banda di Rischio 2: Rischio Intermedio 33/ Banda di Rischio 3: Rischio inferiore 35/39/ /59/66

32 Conclusioni Per donne 25 anni, la genotipizzazione come parte dello screening: o Aiuta ad una più precisa stratificazione del rischio: HPV 16: rischio maggiore per CIN3 Uguale gestione per uguale rischio (es. HPV 31 ha rischio comparabile ad HPV 18) HPV 35/39/68, 51, e 55/56/66: minore rischio per CIN3 o Impatto clinico: potenziale per mantenere sensibilità dello screening, ottimizzando il referral a colposcopia o Sono necessari ulteriori studi prospettici che permettano un fine tuning della distribuzione dei genotipi nelle diverse fasce di rischio.

33 Grazie!