Le sindromi autoinfiammatorie

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1 Le sindromi autoinfiammatorie

2 Cosa sono? Le sindromi autoinfiammatorie (periodic fever syndromes o criopirinopatie o CAPS) rappresentano un insieme di disordini genetici in cui i meccanismi che attivano e controllano l infiammazione vengono disturbati. Sono infatti determinate da mutazioni differenti a carico dello stesso gene CIAS1 localizzato in regione 1q44 che codifica per la criopirina, proteina coinvolta nel meccanismo dell infiammazione. Tali sindromi presentano varietà di sintomi, ma tendono tutte a causare febbre, artralgia, dolori addominali e possono condurre a complicazioni croniche quale le amiloidosi. Amiloidosi: gruppo di malattie causate dal deposito in vari tessuti di proteine anomale. In ciascun tipo di amiloidosi, una diversa proteina prodotta dall'organismo acquisisce la proprietà di accumularsi in diversi organi e tessuti sotto forma di fibrille. I depositi formati da queste fibrille sono chiamati amiloide. Il progressivo accumulo dell'amiloide provoca un danno degli organi coinvolti e causa i sintomi della malattia.

3 Quando furono scoperte ed accomunate? Tali sindromi sono note da tempo, basti pensare che la Muckle-Wells syndrome (MWS) fu descritta per la prima volta nel 1962 da Thomas James Muckle e Michael Vernon Wells. Tuttavia solo tra il 1999 ed il 2001 l'analisi genetica ha consentito di dimostrare la comune eziologia di un gruppo di affezioni monogeniche in precedenza considerate come entità nosologiche autonome (nosologia: classificazione sistematica delle malattie):

4 Sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS) Le CAPS comprendono tre sindromi di crescente gravità: -sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS) o familial cold urticaria -sindrome di Muckle-Wells (MWS), also known as Urticaria deafness amyloidosis (UDA) -malattia infiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID/CINCA). I pazienti con CAPS manifestano: -affaticamento debilitante, febbre e anemia cronica sin dalla prima infanzia. L infiammazione può colpire: -la cute, gli occhi e le ossa, causando rash, congiuntivite e artrite distruttiva. Altre complicanze gravi delle CAPS comprendono: -perdita progressiva dell udito, -compromissione della funzione visiva e intellettiva e amiloidosi

5 Sindrome di Muckle-Wells La MWS (also known as Urticaria deafness amyloidosis (UDA)), trasmessa con modalità autosomica dominante, fu descritta per la prima volta nel 1962 in una famiglia inglese in cui più soggetti presentavano, a partire dai primi anni di vita, episodi ricorrenti di febbre e manifestazioni cutanee simil-orticarioidi, incostantemente pruriginose. Col tempo possono comparire poliartrite non erosiva e sordità neurosensoriale. La malattia, a lungo termine, si associa inoltre ad un aumentato rischio di sviluppare amiloidosi renale, che può condurre ad insufficienza renale.

6 Amyloidosis of the kidney The glomerular architecture is almost totally obliterated by the massive accumulation of amyloid.

7 Chronic Infantile Neurological Cutaneus and Articular sindrome (CINCA) La CINCA esordisce frequentemente in epoca neonatale con lesioni cutanee di tipo orticarioide; successivamente si possono associare sintomi osteoarticolari (artrite erosiva e periostite, alterazioni metafisarie delle ossa lunghe e una caratteristica ipertrofia della patella), neurologici (accessi di ipertensione endocranica, ritardo mentale, sordità neurosensoriale), oculari (uveite: un' infiammazione di parte o di tutta la tunica media (vascolare) dell'occhio ), epatosplenomegalia e linfoadenomegalia. Sono inoltre registrabili notevoli incrementi dei principali indici di infiammazione. Il periostio è la membrana di tessuto connettivo che riveste totalmente le ossa a eccezione delle zone ove esse sono legate a legamenti, tendini o cartilagini, delle superfici articolari e dei fori nutritizi

8 CAPS sono spesso associate ad Amiloidosi Le amiloidosi sono un gruppo di malattie rare causate dal deposito in vari tessuti di proteine anomale. In ciascun tipo di amiloidosi, una diversa proteina prodotta dall'organismo acquisisce la proprietà di accumularsi in diversi organi e tessuti sotto forma di fibrille. I depositi formati da queste fibrille sono chiamati amiloide. Il progressivo accumulo dell'amiloide provoca un danno degli organi coinvolti e causa i sintomi della malattia. Si conoscono più di venti tipi di amiloidosi, ciascuno causato da una diversa proteina che forma le fibrille. Queste proteine possono essere prodotte da diversi organi: per esempio fegato, midollo osseo, intestino, ecc. Si stima che in Italia compaiano circa 800 nuovi casi di amiloidosi ogni anno.

9 L'Orticaria è una patologia che interessa la parte più superficiale della pelle. Tutte le varie tipologie sono caratterizzate dalla comparsa di piccole macchie sulla pelle, chiamati pomfi. Spesso all'orticaria si associa anche l'angioedema. (a) Orticaria sul volto; (b) sul tronco e (c) sulla labbra in età pediatrica

10 La febbre mediterranea familiare La Febbre Mediterranea Familiare è una malattia genetica ereditata con modalità autosomica recessiva. Il gene è stato localizzato sul braccio corto del cromosoma 16 e clonato (sono state riconosciute più di 20 mutazioni, la più frequente è la M694V) Ne sono particolarmente colpite alcune popolazioni del bacino del Mediterraneo sono maggiormente colpite, in particolare Ebrei non- Ashkenazi, Turchi, Armeni e Arabi. Il gene codifica per la pirina/marenostrina, proteina la cui funzione sembra essere coinvolta nella regolazione della produzione dell interleuchina 1. Una malattia genetica autosomica recessiva, dovuta a un gene difettoso presente su un autosoma.

11 Come si manifesta e come si interviene? L'esordio della malattia avviene di solito prima dei vent'anni di età ed è caratterizzata da episodi febbrili ricorrenti, che insorgono acutamente, di breve durata, associati ad uno dei seguenti sintomi: dolori addominali spesso con versamento peritoneale (accumulo in eccesso di liquido, trasudato o essudato), dolore toracico da pleurite, interessamento articolare, manifestazioni cutanee, pericardite, afte orali, meningite asettica. Nell'intervallo tra un attacco e l'altro, i pazienti godono di buona salute. Complicanza della FMF è l'amiloidosi, che può comparire molti anni dopo le prime manifestazioni della malattia o prima. I comuni esami ematochimici mostrano, durante l'attacco acuto, un aumento degli indici di flogosi. Si può osservare un aumento delle immunoglobuline, in particolare IgA e IgD. Trattamento di scelta della FMF è la colchicina (proprietà analgesiche, antinfiammatorie ).

12 Familial Cold Autoinflammatory Sindrome (FCAS) La sindrome familiare autoinfiammatoria da freddo è una malattia ad eredità autosomica dominante; è stata descritta soprattutto in gruppi familiari del Nord America e dell'europa, ma sono stati anche osservati casi sporadici in altre zone. La diagnosi si basa sulla sintomatologia clinica e può essere confermata dall'identificazione di una mutazione nel gene CIAS1 (codifica per criopirina).

13 Sintomatologia acuta La FCAS è caratterizzata da episodi di: - esantema cutaneo (eruzione cutanea di pustole, vescicole e bolle) - febbre - dolore articolare I sintomi sono molto simili a quelli della febbre mediterranea familiare; gli attacchi di solito si manifestano 1-2 ore dopo l esposizione a correnti fredde o all aria condizionata e i sintomi generalmente durano meno di 24 ore.

14 Sintomatologia cronica Molti pazienti affetti da FCAS manifestano un infiammazione cronica tra due attacchi acuti. La sintomatologia è in questa caso rappresentata da: - esantema cutaneo (un'eruzione cutanea di pustole, vescicole e bolle) che si manifesta durante le ore pomeridiane - cefalea, mialgia (i muscoli colpiti appaiono contratti e dolenti), ed affaticamento nelle ore serali

15 Come agisce? Il gene coinvolto in questa sindrome, il CIAS1, è situato sul braccio lungo del cromosoma 1 ed è espresso soprattutto nelle cellule polimorfonucleate e in minor misura nei condrociti. Esso codifica per la criopirina. E stato inoltre recentemente dimostrato che la criopirina interagisce direttamente con il dominio CARD della proteina ASC formando un complesso proteico che a sua volta attiva il fattore nucleare NF-kB. Mutazioni a carico di CIAS1 indurrebbero un incremento dell attività basale di NF-kB, attivando in tal modo i meccanismi dell'infiammazione. CARD: Caspase activation and recruitment domains (CARDs)

16 effetto duplice: - attivazione Caspasi - attivazione NF-kB (CIAS1) Alterazione della proteina adattatore Interazione tra Criopirina ed ASC tramite il dominio comune PYD Interleukin 6 in circolo causa: - febbre - artralgia

17 Come si interviene? Anche se la colchicina (alcaloide) impedisce gli attacchi della febbre mediterranea, questa sostanza è risultata inefficace per il trattamento della FCAS. Il gruppo di ricerca del Dott. Hal M Hoffman, che opera negli Stati Uniti, sta sviluppando terapie sperimentali per combattere questa sindrome rara, che in quanto tale è per lo più sconosciuta alle grandi masse. Queste terapie si basano sull utilizzo dell'anakinra, un antagonista del recettore della IL-1, risultato efficace nel prevenire i sintomi e in alcuni pazienti, è stato usato come terapia di mantenimento.

18 Il sistema di IL-1 ICE: IL-1 converting enzyme

19 Trattamento della FCAS con IL-Ra Hoffman HM et al. Lancet 364: , 2004

20 Dr. Hoffman examines the arm of FCAS patient Arlene Fowler, while her daughters Cathy and Cinda look on. All three women suffer from familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS).

21 Procedura (1) I partecipanti sono stati selezionati all interno di famiglie affette da FCAS, la cui diagnosi era stata precedentemente formulata presso la University of California di San Diego. Tutti i pazienti risultano affetti dalla mutazione L353P, che è la più comune nel Nord America e anche nel resto del mondo (>90%) La gravità della sintomatologia viene verificata tramite questionari e colloqui con il personale medico. L età dei partecipanti è compresa tra i 49 e i 74 anni di età

22 Procedura (2) Tutti i partecipanti vengono sottoposti ad una serie di prelievi: - cute - sangue - urine Dopo di che vengono introdotti in una stanza a temperatura controllata (4 C) e tasso di umidità costante (80%) per 45 Successivamente vengono trasportati in una stanza alla temperatura di 25 C dove si sottopongono a nuovi prelievi e dove restano fino alla fine della sperimentazione Dopo 6-12 mesi alcuni pazienti sottoposti a trattamento IL-1 Ra subiscono Nuovamente l intera procedura in modo da ottenere dati confrontabili con campioni sani e soggetti affetti da FCAS non trattati

23 Risultati (1): Temperatura

24 Risultati (2): Gonfiore, Rash cutaneo, Artralgia

25 Risultati (3): incremento dei neutrofili

26 Risultati (4): Livelli di IL- 6

27 Pattern febbrili associati alle sindromi auto-infiammatorie familiari

28 Concludendo: La notevole sensibilità dei pazienti con FCAS trattati con IL-1Ra sostiene il ruolo centrale svolto dall IL-1 nella patogenesi di questo disordine genetico causato da un singolo gene. La sfida per il futuro è lo studio approfondito delle infiammazione e la ricerca di altre vie in grado di agire sui meccanismi che le regolano in modo da creare farmaci specifici e porre definitivamente rimedio alle sindromi autoinfiammatorie.

29 Canakinumab (Is a human monoclonal antibody targeted at interleukin-1 beta) -was approved by the US FDA on June It is being developed by Novartis for the treatment of rheumatoid arthritis. Canakinumab is also in phase I clinical trials as a possible treatment for chronic obstructive pulmonary disease and in phase III studies for Muckle-Wells syndrome, a rare genetic disease. -

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31 QUI CTF Fare accenno rigetto e presentazione Ags

32 Amiloidosi Amiloide è un materiale amorfo composto da: - 90% fibrille proteiche di varia natura che ne consentono la classificazione. Ogni fibrilla ha lunghezza variabile ed è costituita da due filamenti di nm di diametro in una organizzazione a b sheet il cui asse maggiore è perpendicolare al piano della fibra % componente P (da precursore serum amiloide P ) % glicosaminoglicani

33 Structure of an amyloid fibril, depicting the β-pleated sheet structure and binding sites for the Congo red dye, which is used for diagnosis of amyloidosis Amyloidosis Amyloid is a pathologic proteinaceous substance, deposited between cells in various tissues and organs of the body in a wide variety of clinical settings L'amiloidosi da dialisi è una condizione che si può verificare in pazienti sottoposti a emodialisi permanente o, meno frequentemente, a dialisi peritoneale. È causata dall'accumulo di fibrille amiloidi costituite dalla proteina beta-2 microglobulina, soprattutto a livello delle articolazioni. Le manifestazioni cliniche principali comprendono la sindrome del tunnel carpale, la formazione di cisti ossee, artrosi vertebrale, fratture patologiche e artriti.(sono la conseguenza del deposito preferenziale dell amiloide nelle ossa, nell articolazione, nella sinovia ) A, A section of the liver stained with Congo red reveals pinkred deposits of amyloid in the walls of blood vessels and along sinusoids. B, Note the yellow-green birefringence of the deposits when observed by polarizing microscope Natura fisica: fibrille non ramificate formate da foglietti b, componenti minerali, glicosaminoglicani e sostanza P (simile a proteina C reattiva)

34 Schema generale dell amiloidogenesi Accumulo nei tessuti, in sede extracellulare e, almeno in fase iniziale, in prossimità dei vasi, di materiale amorfo di natura proteica con peculiari caratteristiche cromatiche: appare blu dopo colorazione con iodio e decolorazione con acido solforico appare birifrangente in luce polarizzata dopo colorazione con rosso Congo

35 Classificazione clinica delle amiloidosi A. primaria Compare in assenza di altra patologia. Depositi nodulari in organi mesenchimali (cuore). A. secondaria Compare quale complicazione di patologie in corso (infiammatorie o infettive). Depositi diffusi in organi parenchimatosi (milza). A. familiare Su base ereditaria. Espressione anatomo-clinica variabile al variare della forma. A. isolata Interessa tipicamente un solo organo. Descritta a carico di cuore, polmone, articolazioni e cervello (in casi di Alzheimer).

36 Proposed schema of the pathogenesis of the major forms of amyloid fibrils Forma reattica; Fibrille AA (acute phase) In soggetti con focolai infiammatori e necrotici di varia origine. AA deriva dalla degradazione lega parziale di SAA GAG AA Lega e trasporta ormoni tiroidei (eg. Tiroxina) e retinolo (Vit. A) Alzheimer: nei soggetti sani la betaamiloide deriva dalla APP (proteina progenitrice dell'amiloide) in una reazione biologica catalizzata dall'alfasecretasi che produce una beta-amiloid costituita da 40 amminoacidi. Nei soggetti malati l'enzima che interviene sull'app non è l'alfa-secretasi ma una sua variante, la beta-secretasi, che porta alla produzione di una betaamiloide anomala, costituita da 42 amminoacidi invece che 40. Tale beta amiloide non presenta le caratteristiche biologiche della forma naturale, ma tende a depositarsi in aggregati extracellulari sulla membrana dei neuroni. Tali placche neuronali innescano un processo infiammatorio che richiama macrofagi e neutrofili i quali produrranno citochine, interleuchine e TNF alfa che danneggiano irreversibilmente i neuroni. ell'amiloidosi AL le fibrille sono formate dal rammento N-terminale di una catena leggera mmunoglobulinica monoclonale. Il responsabile ella produzione della proteina amiloidogenica è n clone plasmacellulare neoplastico (es. MM) Deriva da glicoporoteina di membrana: amyloid precursor APP Componente MHC I (ATTR, MIM ) è la forma di amiloidosi ereditaria più frequente e la prima ad essere stata identificata. La transtiretina è sintetizzata principalmente dal fegato e fisiologicamente deputata al trasporto della tiroxina e della proteina legante il retinolo (RBP). Sono attualmente note oltre 80 mutazioni in questo gene che si associano allo sviluppo della malattia. L alterazione ATTR favorisce il suo deposito nel connettivo associato a polineuropatie, cardiomiopatie e nefropatie

37 Clinicopathologic Category Systemic (Generalized) Amyloidosis Immunocyte dyscrasias with amyloidosis (primary amyloidosis) Reactive systemic amyloidosis (secondary amyloidosis) Hemodialysis-associated amyloidosis Hereditary amyloidosis Associated Diseases Multiple myeloma and other monoclonal B-cell proliferations AL Major Fibril Protein Chronic inflammatory conditions AA SAA Chemically Related Precursor Protein Immunoglobulin light chains, chiefly λ type Chronic renal failure Aβ 2 m β 2 -microglobulin Familial Mediterranean fever - AA SAA Familial amyloidotic neuropathies (several types) - ATTR Transthyretin Systemic senile amyloidosis - ATTR Transthyretin Localized Amyloidosis Senile cerebral Alzheimer disease Aβ APP proteina progenitrice dell'amiloide) Endocrine Medullary carcinoma of thyroid - A Cal Calcitonin Islet of Langerhans Type II diabetes AIAPP Islet amyloid peptide Isolated atrial amyloidosis - AANF Atrial natriuretic factor Prion diseases Classification of Amyloidosis Various prion diseases of the CNS Misfolded prion protein (PrP sc ) Normal prion protein PrP

38 malattia di Creutzfeldt-Jakob (encefalopatie spongiformi trasmissibili, causate da prioni: proteina prionica (PRNP).)

39 Role of chaperones a elica o b foglietti Figure 1-39 Mechanisms of protein folding and the role of chaperones. A, Chaperones, such as heat shock proteins (Hsp), protect unfolded or partially folded protein from degradation and guide proteins into organelles. B, Chaperones repair misfolded proteins; when this process is ineffective, proteins are targeted for degradation in the proteasome, and if misfolded proteins accumulate they trigger apoptosis.

40 Deficit a1antitripsina: rallentamento processo ripiegamento e accumulo intermedi non ripiegati Nel reticolo endoplasmico del fegato- Enfisema Fibrosi cistica: mutazione ritarda dissociazione della proteina canale del cloro Da un chaperonina. Ripiegamento anomalo e perdita di funzione della proteina stessa Figure 1-39 Mechanisms of protein folding and the role of chaperones. A, Chaperones, such as heat shock proteins (Hsp), protect unfolded or partially folded protein from degradation and guide proteins into organelles. B, Chaperones repair misfolded proteins; when this process is ineffective, proteins are targeted for degradation in the proteasome, and if misfolded proteins accumulate they trigger apoptosis.

41 ATTR cardiomiopatia CA tiroide Isole pancreas AL Mieloma multiplo AA RA, Crohn, Infezioni croniche TB b2 che non Viene filtrata da emodialisi AA Sistemica Simile a forma reattiva

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43 Amyloidosis Amyloid is a pathologic proteinaceous substance, deposited between cells in various tissues and organs of the body in a wide variety of clinical settings A, A section of the liver stained with Congo red reveals pink-red deposits of amyloid in the walls of blood vessels and along sinusoids. B, Note the yellow-green birefringence of the deposits when observed by polarizing microscope

44 Amyloidosis Amyloid is a pathologic proteinaceous substance, deposited between cells in various tissues and organs of the body in a wide variety of clinical settings A, A section of the liver stained with Congo red reveals pink-red deposits of amyloid in the walls of blood vessels and along sinusoids. B, Note the yellow-green birefringence of the deposits when observed by polarizing microscope

45 Structure of an amyloid fibril, depicting the β-pleated sheet structure and binding sites for the Congo red dye, which is used for diagnosis of amyloidosis L'amiloidosi da dialisi è una condizione che si può verificare in pazienti sottoposti a emodialisi permanente o, meno frequentemente, a dialisi peritoneale. È causata dall'accumulo di fibrille amiloidi costituite dalla proteina beta-2 microglobulina, soprattutto a livello delle articolazioni. Le manifestazioni cliniche principali comprendono la sindrome del tunnel carpale, la formazione di cisti ossee, artrosi vertebrale, fratture patologiche e artriti.(sono la conseguenza del deposito preferenziale dell amiloide nelle ossa, nell articolazione, nella sinovia ) (APP: proteina progenitrice dell'amiloide) Alzheimer: nei soggetti sani la beta-amiloide deriva dalla APP (proteina progenitrice dell'amiloide) in una reazione biologica catalizzata dall'alfa-secretasi che produce una beta-amiloide costituita da 40 amminoacidi. Nei soggetti malati l'enzima che interviene sull'app non è l'alfa-secretasi ma una sua variante, la beta-secretasi, che porta alla produzione di una beta-amiloide anomala, costituita da 42 amminoacidi invece che 40. Tale beta amiloide non presenta le caratteristiche biologiche della forma naturale, ma tende a depositarsi in aggregati extracellulari sulla membrana dei neuroni. Tali placche neuronali innescano un processo infiammatorio che richiama macrofagi e neutrofili i quali produrranno citochine, interleuchine e TNF alfa che danneggiano irreversibilmente i neuroni. Natura fisica: fibrille non ramificate formate da foglietti b, componenti minerali, glicosaminoglicani e sostanza P (simile a proteina C reattiva)

46 Classificazione biochimica delle amiloidosi Come mieloma multiplo Lega e trasporta ormoni tiroidei In alcuni casi la deposizione segue una eccessiva produzione, in altri casi esistono anomalie strutturali della proteina che ne determinano un alterato catabolismo. La deposizione di materiale può dare avvio ad un processo infiammatorio satellite

47 Amyloidosis of the kidney The glomerular architecture is almost totally obliterated by the massive accumulation of amyloid.

48 Cardiac amyloidosis The atrophic myocardial fibers are separated by structureless, pink-staining amyloid (arrows)

49 Organizzazione strutturale di pirina e mutazioni puntiformi associate a FMF coiled-coil D In grassetto le mutazioni a più elevata incidenza.

50 Inflammosome and autoinflammatory syndromes Hoffman HM et al. Lancet 364: , 2004

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54 Le amiloidosi sistemiche ereditarie Le amiloidosi sistemiche ereditarie sono un gruppo di malattie a trasmissione autosomica dominante e ad esordio in età adulta causate da mutazioni in specifiche proteine plasmatiche: la transtiretina, l'apolipoproteina A-I, l'apolipoproteina A-II, il lisozima, la catena α del fibrinogeno e la gelsolina. La presenza di una mutazione riduce la stabilità termodinamica della proteina mutata circolante e/o la rende suscettibile di modificazioni proteolitiche. Nell'insieme le alterazioni strutturali indotte dalla presenza della mutazione attribuiscono alla proteina mutata la propensità ad aggregarsi nei tessuti formando fibrille di amiloide. Questo processo di aggregazione e di deposizione tessutale della proteina mutata avviene lentamente nel tempo e conduce all'insorgenza della malattia in età adulta. La penetranza di queste mutazioni è tuttavia molto elevata, mentre l'età di esordio può variare significativamente in relazione al tipo di mutazione in causa. Le amiloidosi ereditarie sono malattie molto rare. Tuttavia, negli ultimi anni la disponibilità di test diagnostici molecolari ha favorito il riconoscimento di queste patologie, conducendo all'identificazione di un numero crescente ed inatteso di famiglie italiane affette da amiloidosi ereditaria e suggerendo che la prevalenza di queste forme sia ancora probabilmente sottostimata. Le amiloidosi da apolipoproteina A-II, da fibrinogeno e da lisozima, sono estremamente rare nel nostro paese. La malattia tende ad interessare prevalentemente il rene e si manifesta in età adulta con proteinuria glomerulare associata a progressiva insufficienza renale cronica. La amiloidosi da transtiretina (ATTR, MIM ) è la forma di amiloidosi ereditaria più frequente e la prima ad essere stata identificata. La transtiretina è sintetizzata principalmente dal fegato e fisiologicamente deputata al trasporto della tiroxina e della proteina legante il retinolo (RBP). Sono attualmente note oltre 80 mutazioni in questo gene che si associano allo sviluppo della malattia. Si tratta quasi esclusivamente di mutazioni puntiformi che determinano la sostituzione di singoli residui aminoacidici. Alcune mutazioni sono significativamente ricorrenti in alcune regioni geografiche italiane, ad esempio la variante Glu89Gln è prevalente in Sicilia nel territorio di Noto e Avola mentre la mutazione Val30Met è presente in un cluster di famiglie della provincia di Cuneo. Per queste varianti è ragionevole ipotizzare un effetto fondatore. Il quadro clinico è generalmente dominato dal coinvolgimento del sistema nervoso periferico e del sistema nervoso autonomo. Classicamente la neuropatia periferica esordisce con una sindrome del tunnel carpale spesso bilaterale e con parestesie agli arti inferiori. Le disestesie tendono a progredire in direzione centripeta. Nel tempo si osserva una difficoltà nell'esecuzione dei movimenti fini delle mani e la insorgenza di dolori urenti alle estremità a cui si associa un progressivo deficit di forza che può condurre a difficoltà nella deambulazione. La neuropatia autonomica è spesso concomitante e solitamente determina impotenza, importanti alterazioni della motilità intestinale che si manifestano con stipsi ostinata alternata a diarrea, e ipotensione ortostatica sintomatica. Quasi sempre alla neuropatia si associa una cardiomiopatia restrittiva gradualmente progressiva. Nel caso di alcune mutazioni i sintomi e i segni attribuibili al coinvolgimento cardiaco possono rappresentare il quadro di esordio della malattia e possono dominarne l'evoluzione. La amiloidosi da apolipoproteina A-I (AApoAI, MIM ) è una rara forma di amiloidosi sistemica caratterizzata dalla progessiva deposizione di fibrille di amiloide prevalentemente costituite da frammenti N-terminali di questa proteina. I depositi di amiloide interessano prevalentemente i reni, il cuore e il fegato, causando nefropatia, cardiomiopatia ed epatopatia. Dodici varianti amiloidogeniche di apoa-i sono state identificate fino ad oggi, di cui otto sono mutazioni missenso, una è una delezione ed una è una delezione/inserzione. La maggior parte di queste varianti è stata identificata in singole famiglie. La continua collaborazione con i centri clinici del Gruppo Italiano per lo Studio dell'amiloidosi, ha recentemente favorito la caratterizzazione di una nuova forma familiare di amiloidosi da apoa-i associata ad una mutazione mai descritta in precedenza ed indicata come Leu75Pro. La malattia è stata finora identificata in oltre 50 pazienti lombardi appartenenti a 25 famiglie fra loro non correlate e provenienti dalle provincie di Brescia, Bergamo e Cremona. Il quadro clinico è caratterizzato dalla lenta progressione della malattia amiloidotica con un andamento benigno, indicato anche dalla assenza di una significativa morbidità dovuta ad amiloidosi nelle generazioni precedenti a quelle osservate. La malattia tende ad esordire con ipogonadismo, conseguente alla localizzazione testicolare dei depositi di amiloide e/o con un innalzamento asictomatico degli indici epatici di colestasi. In molti di questi pazienti si manifesta inoltre una insufficienza renale cronica lentamente progressiva, in assenza di proteinuria. La assenza di proteinuria è un aspetto peculiare di questo tipo di amiloidosi poiché in generale l'amiloidosi renale si associa a proteinuria spesso in range nefrosico. Questa presentazione è compatibile con una nefropatia tubulo-interstiziale, confermata anche istologicamente in alcuni pazienti. Queste recenti osservazioni confermano pertanto la modalità di presentazione profondamente diversa di questa forma rispetto alla tipica patologia renale da amiloidosi in cui si osserva un prevalente o esclusivo coinvolgimento glomerulare.

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58 Amiloidosi Amiloide è un materiale amorfo composto da: - 90% fibrille proteiche di varia natura che ne consentono la classificazione. Ogni fibrilla ha lunghezza variabile ed è costituita da due filamenti di nm di diametro in una organizzazione a b sheet il cui asse maggiore è perpendicolare al piano della fibra % componente P % glicosaminoglicani

59 Classificazione biochimica delle amiloidosi In alcuni casi la deposizione segue una eccessiva produzione, in altri casi esistono anomalie strutturali della proteina che ne determinano un alterato catabolismo. La deposizione di materiale può dare avvio ad un processo infiammatorio satellite

60 Classificazione clinica delle amiloidosi A. primaria Compare in assenza di altra patologia. Depositi nodulari in organi mesenchimali (cuore). A. secondaria Compare quale complicazione di patologie in corso (infiammatorie o infettive). Depositi diffusi in organi parenchimatosi (milza). A. familiare Su base ereditaria. Espressione anatomo-clinica variabile al variare della forma. A. isolata Interessa tipicamente un solo organo. Descritta a carico di cuore, polmone, articolazioni e cervello (in casi di Alzheimer).

61 Meccanismo di deposito dell amiloide AL (o immune ) Luce diretta Luce polarizzata Catene leggere immunoglobuliniche (sia k che l) Produzione in eccesso da plasmacellule durante patologie proliferative

62 Meccanismo di deposito dell amiloide AA (o infiammatoria ) Accumulo di materiale fibrillare derivato dalla proteina epatica di fase acuta SAA ( siero amiloide A ) Componenti secondarie sono siero amiloide P, un glicosaminoglicano variabile al variare della patologia e un amyloid enhancing factor di derivazione macrofagica Depositi in vari tessuti in corso di patologie croniche La SAA secreta dal fegato in condizioni infiammatorie acute (risposta di fase acuta) si deposita nei tessuti sede di flogosi (ruolo della permeabilità capillare) ove viene convertita alla componente AA per proteolisi N-terminale (ruolo degli enzimi di derivazione fagocitica) in grado di interagire con SAP e GAG e porta alla produzione di strutture fibrillari che precipitano nel tessuto. Questi depositi inducono a loro volta attivazione dei fagociti (azione proinfiammatoria) e danno tissutale (azione citotossica).

63 Deposito dell amiloide cerebrale Frazione di aa della APP ( proteina precursore dell amiloide ) Proteina transmembrana a funzione ignota Costituisce i depositi amiloidosici associati ad Alzheimer

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72 Risultati (5): espressione dei geni codificanti citochine sulla cute

73 Quando furono scoperte ed accomunate? Tali sindromi sono note da tempo, basti pensare che la Muckle-Wells syndrome (MWS) fu descritta per la prima volta nel 1962 da Thomas James Muckle e Michael Vernon Wells. Tuttavia solo tra il 1999 ed il 2001 l'analisi genetica ha consentito di dimostrare la comune eziologia di un gruppo di affezioni monogeniche in precedenza considerate come entità nosologiche autonome (nosologia: classificazione sistematica delle malattie): - la Familial Cold Autoinflammatory Sindrome (FCAS) - la Sindrome di Muckle-Wells (MWS) - la Chronic Infantile Neurological Cutaneus and Articular Sindrome (NOMID/CINCA)