Modellistica di sistemi fisiologici: aspetti didattici e prospettive di ricerca

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Gianmaria Gagliardi
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1 CIRA 2005 Modellistica di sistemi fisiologici: aspetti didattici e prospettive di ricerca A. Landi Università di Pisa

2 Premessa Insegnamento di Controlli Automatici per Biomeccatronica (6 CFU) (Laurea Specialistica in Ing. Biomedica) AA : 6 studenti AA : 40 studenti AA : 70 studenti previsti Previsioni basate sul numero di studenti iscritti al primo livello: E pensabile a un corso frequentato da studenti nei prossimi anni

Biomedica) AA 2003-2004: 6 studenti AA 2004-2005: 40 studenti AA 2005-2006: 70

3 Condizioni al contorno Corsi pregressi del settore Automazione: Fondamenti di Automatica (6 CFU) Caratteristiche tipiche dello studente medio dei corsi di Biomedica nella realtà pisana: Interesse molto scarso per i corsi di insegnamento che richiedano basi matematiche (soprattutto nel caso di studenti del I livello) Interesse elevatissimo per le materie che lo studente percepisce come specifiche del settore biomedico

scarso per i corsi di insegnamento che richiedano basi matematiche (soprattutto nel caso di studenti del

4 Problema didattico per un corso del settore Automatica nel settore biomedico Occorre che non sia percepito come un corso a elevato formalismo matematico, ma che sia fortemente orientato alle applicazioni biomediche Precisazione: lo studente medio può essere portato ad approfondire anche argomenti complessi dal punto di vista del formalismo matematico, ma deve trovare le motivazioni opportune

applicazioni biomediche Precisazione: lo studente medio può essere portato ad approfondire anche

5 Problema: trovare applicazioni biomediche che permettano di evidenziare contenuti e metodologie del settore automatico Poco di specifico Testi base di automatica

6 Qualcosa si trova In alcuni testi di base è possibile trovare il modello in variabili di stato della dinamica glucosio-insulina (modello di Stolwijk e Hardy ) Cybernetics -or control and communication in the animal and the machines (N. Wiener 1948?) Alcuni testi di Matematica applicata alla fisiologia Models of Oculomotor Control (G.K. Hung, 2001) Control of Physiological Systems (M.C.K. Khoo, 2001) Identification of Nonlinear Physiological Systems ( Westwick e Kearney, 2003) Articoli di riviste e conferenze specifiche spesso con contributi interdisciplinari

) Alcuni testi di Matematica applicata alla fisiologia Models of Oculomotor Control (G.K.

7 Scopo del corso (rinominato cibernetica fisiologica) La cibernetica fisiologica è un campo di indagine altamente interdisciplinare, che si occupa di modellizzare, attraverso gli strumenti matematici propri della teoria dei controlli automatici, i processi fisici e chimici degli organismi viventi, con lo scopo di interpretarne e prevederne il comportamento ed eventualmente di dimensionarne il controllo per mezzo di farmaci o sistemi meccatronici Il corso presenta argomenti tipici del settore dell automazione, ma prevede anche lo sviluppo autonomo dello studenti di progetti originali di modelli di sistemi fisiologici, la loro simulazione (ambiente Simulink) e la loro validazione con il contributo di esperti del settore (in genere medici o biologi)

di dimensionarne il controllo per mezzo di farmaci o sistemi meccatronici Il corso presenta argomenti tipici del settore dell automazione, ma prevede anche lo sviluppo autonomo dello

8 Esempi di progetti sviluppati nell AA Controllo dell osmolalità dei liquidi corporei Modellazione e controllo della dinamica dell HIV Modelli matematici per il surrene e per la tiroide Il riflesso barocettoriale Modelli dinamici del sistema coagulativo Trasformata di Hilbert-Huang per lo studio e l interpretazione di dati ECG Analisi degli effetti del fumo e delle patologie correlate sul sistema respiratorio Regolazione della secrezione dell ormone della crescita Modellazione del funzionamento fisiopatologico dell apparato vestibolare Meccanismi di regolazione dell appetito alla base dell obesità Modelli del controllo neuronale dei movimenti oculari

ECG Analisi degli effetti del fumo e delle patologie correlate sul sistema respiratorio Regolazione della secrezione dell ormone della crescita Modellazione del

9 Difficoltà caratteristiche della modellistica l'individuazione delle variabili di ingresso, uscita e stato non è immediata il sistema da controllare è, in molti casi, esso stesso un controllore embedded (organi o parti di organi che già fungono da controllore fisiologico) i processi fisiologici hanno interazioni complesse e non trascurabili i comportamenti sono caratterizzati da non-linearità forti, non linearizzabili; l'identificazione quantitativa dei parametri, necessaria per dimensionare il controllo, non è agevole, perchè il tipo di prove eseguibili in vivo senza mettere a repentaglio la salute del paziente è limitato Tuttavia si riesce in alcuni casi a dare una modellazione qualitativa, che ben descrive sistemi biologici in funzionamento normale, da cui ricavare interpretazioni e previsioni, anche quantitative, di fenomeni patologici A volte appare possibile persino dimensionare sulla base del modello gli interventi esogeni da applicare per ridurre l'effetto delle anomalie

non-linearità forti, non linearizzabili; l'identificazione quantitativa dei parametri, necessaria per dimensionare il controllo, non è agevole, perchè il tipo di prove eseguibili in vivo senza

10 Esempio di modello promettente per le prospettive di ricerca Controllo di osmolalità e volemia dei liquidi corporei

11 Controllo di osmolalità e volemia dei liquidi corporei Attuatore fisiologico: il rene I reni hanno la funzione di regolare la concentrazione e il volume dei fluidi corporei attraverso un filtraggio selettivo del sangue Agiscono con un meccanismo proprio di regolazione, ma sono anche controllati esternamente dal sistema neuro endocrino Il volume di fluidi corporei deriva da un bilancio ingressouscita. L ingresso deriva dallo stimolo della sete: sensori ipotalamici aumentano la sete in condizioni ipertoniche: perdite eccessive di acqua, oppure elevata concentrazione salina. Se i liquidi introdotti sono eccessivi si ha l intervento in feedback del sistema nervoso che controlla le variazioni nel volume di sangue, aumentando la produzione di urina.

12 Controllo di osmolalità e volemia dei liquidi corporei Azione di controllo: ormone antidiuretico (ADH) ADH: Piccolo peptide sintetizzato dalle cellule neuroendocrine dell ipotalamo e poi immagazzinato in granuli portati per via assonale ai terminali nervosi della neuroipofisi Se aumenta il volume del sangue, aumenta la pressione negli atri cardiaci, i cui recettori attivano un segnale per ridurre la produzione di ADH, che riduce il riassorbimento di fluidi a livello renale e aumenta l escrezione. Agisce a livello renale regolando l osmolalità ed il volume delle urine: quando i livelli plasmatici di ADH sono bassi, viene escreto un volume elevato di urina (diuresi) e l urina è diluita, se invece i livelli plasmatici di ADH sono elevati, viene escreto un volume ridotto di urina (antidiuresi), ma più concentrata (iperosmotica rispetto al plasma) L ADH agisce con meccanismi di feedback negativo: se aumenta, accresce la capacità dei reni di riassorbire i liquidi e di fatto incrementa il volume dei fluidi corporei e diluisce le concentrazioni saline nel sangue

segnale per ridurre la produzione di ADH, che riduce il riassorbimento di fluidi a livello renale e aumenta l escrezione.

13 Azione di altri fattori ormonali: ANP e Aldosterone Gli atri cardiaci hanno recettori di VCE (volume circolante effettivo) che non regolano solo la produzione di ADH, ma anche di ANP, peptide atriale natriuretico, che viene rilasciato ad atri distesi. L ANP incrementa l escrezione renale di NaCl e di acqua. Ma non basta: c è un meccanismo di autoregolazione renale che complica il feedback E il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone, ANP antagonista, che agisce in 3 modi: 1 Pressione di perfusione. Se la pressione di perfusione renale si riduce, si stimola la liberazione di renina. Se la pressione di perfusione renale aumenta, la liberazione di renina è inibita. 2 Attività delle fibre nervose simpatiche. Se cresce, stimola il rilascio di renina. 3 Se la quantità di NaCl nel liquido tubulare decresce, la secrezione di renina aumenta; se la quantità di NaCl aumenta, la secrezione di renina è inibita

Ma non basta: c è un meccanismo di autoregolazione renale che complica il feedback E il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone, ANP antagonista, che agisce in 3 modi: 1 Pressione di perfusione.

14 Sistema Renina Angiotensina Aldosterone L aldosterone prende parte alla regolazione del VCE riducendo l escrezione di NaCl stimolandone il suo riassorbimento da parte soprattutto del dotto collettore e, in minor grado, del tratto ascendente spesso dell ansa di Henle

stimolandone il suo riassorbimento da parte soprattutto del dotto

15 Controllo di osmolalità dei liquidi corporei

16 Controllo di volemia dei liquidi corporei

17 Controllo di volemia dei liquidi corporei

18 Il modello può simulare il diabete insipido ipofisario Cessazione della produzione di ADH da parte dell ipotalamo a causa di: - Malattia genetica - Neurochirurgia, trauma cranico - Autoimmune - Neoplasie (germinoma, glioma ottico, craniofaringioma) - Malattie linfoproliferative - Metastasi - Danno cerebrale ipossico/ischemico - Infezioni (es: toxoplasmosi)

- Autoimmune - Neoplasie (germinoma, glioma ottico, craniofaringioma) - Malattie

19 Conseguenze della patologia: Diabete insipido ipofisario - Produzione di abbondanti quantità di urine ipoosmotiche (fino a 15 l/die) - Disidratazione - Aumento dell osmolalità Possibili cure: - Assunzione di abbondanti quantità di liquidi - Aspirazione di ADH di sintesi o di frammenti di ghiandola pituitaria - Compresse orali con ADH di sintesi

osmolalità Possibili cure: - Assunzione di abbondanti quantità di liquidi -

20 Approccio alternativo: microinfusore con rilascio graduato e controllato di farmaci 1. Membrana pompante 2. Camera di compressione Canali che indirizzano il flusso 5. Collegamento fra membrana e piatti in vetro Piatti in vetro, regolatori di pressione 8. Dispositivo che omogeneizza e stabilizza la fluidodinamica

Canali che indirizzano il flusso 5. Collegamento fra membrana e piatti in vetro 6.

21 Considerazione finale Il tipo di modellistica sviluppato sino a ora è deterministico e, pur se basato su riscontri clinici medi, non può dare che indicazioni puramente qualitative sulle dinamiche fisiologiche Si può e si deve fare di meglio I medici chiedono modelli da applicare ad personam, quindi modelli in grado di simulare le variazioni delle condizioni omeostatiche del singolo paziente, per una somministrazione ottima del farmaco

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