adeguata, conferisce un effetto benefico all organismo ospite, migliorando l equilibrio microbico intestinale. Sono probiotici, quindi, quei

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1 I probiotici a base di Bifidobacterium e Lactobacillus prevengono l enterocolite necrotizzante e riducono la mortalità di neonati prematuri molto sottopeso L enterocolite necrotizzante (NEC) è una delle emergenze gastrointestinali più catastrofiche che riguardano il 7-14% dei neonati prematuri, nati con un peso molto basso. La NEC è una delle principali cause di morte e di morbilità e la sua incidenza non è cambiata negli ultimi venti anni. I rapporti recenti hanno suggerito la presenza crescente di NEC e stimato fino a 9000 casi negli Stati Uniti ogni anno, con un tasso di mortalità del 15-30%. La patogenesi di NEC rimane un enigma, ma è largamente considerata una malattia multifattoriale, la prematurità, l alimentazione enterale, l ipossia, l ischemia intestinale e la colonizzazione batterica sono considerati fattori di rischio. Molto probabilmente, NEC è il culmine clinico di questi fattori di rischio multipli che provocano lesioni intestinali. È stato suggerito che un inadeguata colonizzazione della flora batterica commensale, nel tratto gastrointestinale prematuro, accentua la risposta infiammatoria a patogeni e svolge un ruolo importante nell'avvio di NEC. La cascata infiammatoria promuove la diffusione di batteri o tossine, con conseguente ischemia, necrosi, e, in alcuni casi, perforazione. Studi condotti in vitro hanno dimostrato che i patogeni attaccano le cellule epiteliali dei neonati prematuri molto più facilmente rispetto a quelle dei neonati a termine e gli studi hanno indicato che i batteri commensali possono inibire o ridurre la segnalazione infiammatoria dell epitelio intestinale attraverso l'inibizione della proteina NF-kB. Questi dati suggeriscono che i probiotici, modificando il verificarsi di questa cascata di eventi, possono svolgere un ruolo importante nel ridurre l'incidenza di NEC. Per probiotico (letteralmente a favore della vita, dal greco pro bios ) si intende: un supplemento dietetico a base di microbi vivi, che, quando assunto in quantità

2 adeguata, conferisce un effetto benefico all organismo ospite, migliorando l equilibrio microbico intestinale. Sono probiotici, quindi, quei microrganismi che svolgono funzioni benefiche per l organismo una volta ingeriti. Per essere efficaci devono superarie la barriera degli acidi gastrici dello stomaco e raggiungere integri l'intestino. I probiotici facilitano la sintetizzazione delle vitamine, aiutano la sintesi degli acidi grassi a corta catena, facilitano la produzione di enzimi, la disintossicazione dell'organismo, aiutano a controllare i livelli di glicemia e grassi nel sangue, a regolare la produzione eccessiva di estrogeni, formano un ambiente acido essenziale per espellere gli agenti patogeni, aiutano la produzione di antibiotici naturali, decongestionano dagli acidi della bile, stimolano la risposta immunitaria della mucosa intestinale. La flora batterica è essenziale per lo sviluppo e la completa maturazione del sistema immunitario, alla nascita questa condizione viene garantita dal latte materno. I probiotici hanno la capacità di aderire sulle pareti intestinali sottraendo in questo modo spazio vitale agli agenti patogeni. Utilizzando modelli animali, Caplan et al., 1999 e Butel et al., 1998, hanno dimostrato che la supplementazione dei bifidobatteri in piccoli modelli di ratti e quaglie porta alla colonizzazione intestinale e conseguente riduzione di NEC. I risultati di un effetto benefico della supplementazione orale di probiotici possono essere basati su questo meccanismo. I Bifidobatteri e lattobacilli hanno dimostrato di inibire la colonizzazione intestinale di microrganismi patogeni, grazie alla produzione di nutrienti protettivi. Queste caratteristiche supportano l'uso di Bifidobacterium e Lactobacillus come specie appropriate di probiotici per la prevenzione della NEC. I lattobacilli, che fanno parte delle colonie batteriche amiche, assicurano il buon funzionamento intestinale, il corretto assorbimento delle sostanze che ingeriamo e l eliminazione dei batteri patogeni. Per poter crescere necessitano di vitamine del gruppo B, di glucosio, di aminoacidi, di acidi grassi, di sali di ferro, di sali di magnesio e di manganese. Si sviluppano in modo adeguato in un ambiente

3 leggermente acido, il ph ottimale oscilla tra 5,5 e 6,2. Producono vitamine del gruppo B, niacina, acido folico, piridossina. Si trovano nella cavità orale e nell'intestino (nei lattanti aiutano la difesa da infezioni da Stafilococco aureo e Klebsiella). I lattobacilli partecipano enzimaticamente alla predigestione degli alimenti, aumentandone la biodisponibilità, scindono le proteine e i grassi in molecole più semplici e convertono il lattosio, in acido lattico. Producono acido L- lattico e acetico, che abbassano il ph ambientale in modo da sfavorire la proliferazione di agenti batterici patogeni. Sintetizzano il perossido di idrogeno e lo scindono in acqua e ossigeno, producono anche batteriocine (proteine ad attività antibiotica). I Lattobacilli inibiscono i seguenti batteri: Bacillus subtilis, cereus, Candida Albicans, Clostridium perfringens, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhosa, Shigella dissenteriae, Staphylococcus aureus, Streptococcus fecalis. Aderendo alle mucose intestinali, i Lattobacilli la proteggono dalla aggressione di microrganismi indesiderati e stimolano le difese immunitarie. I Bifidus si trovano nell'intestino crasso o colon (specie nei bambini allattati al seno materno). Questi batteri diminuiscono con l'età e sono distrutti da stress, costipazione, vaccinazioni, variazioni climatiche, infezioni, uso di antibiotici, diete sbilanciate, esposizione a radiazioni, carenze immunitarie, cattiva digestione. Producono acido acetico e acido lattico che abbassano il ph ed aumentano l'acidità dell'intestino, rendendo la zona inospitale per gli agenti patogeni. Il bifidus protegge dalla shigella, abbassa il colesterolo in eccesso, è importante per contrastare il batterio Yersinia. Le metanalisi di Caplan e Butel sono arrivate alla stessa conclusione, tuttavia, il numero limitato dei risultati delle sperimentazioni cliniche non consente ancora la definizione dei ceppi ottimali, dei tempi, il dosaggio e la durata della terapia con probiotici, e questi importanti punti devono essere valutati in altri trials.

4 Inoltre, è stato ipotizzato che i microbi del tratto intestinale dei neonati prematuri influenzano la maturazione e il funzionamento ottimale del sistema immunitario intestinale. Pertanto, i microbi intestinali possono essere coinvolti nella patogenesi dell infiammazione sistemica, di malattie correlate come la malattia polmonare cronica (CLD), emorragia intraventricolare (IVH), e leucomalacia periventricolare (PVL). Tuttavia, nessuno studio clinico ha esaminato questa ipotesi. E stato visto che bifidobatteri e lattobacilli si trovano comunemente nei neonati allattati al seno, e che la maggior parte dei casi di NEC nei neonati può avvenire prima di sei settimane di vita. In conformità a queste evidenze è stato ipotizzato che i probiotici somministrati per via orale, sotto forma di bifidobatteri e lattobacilli, a neonati prematuri per sei settimane potrebbero ridurre l'incidenza e la gravità di NEC. Un recente studio condotto dai ricercatori del China Medical University Hospital, a Taichung (Taiwan) ha valutato l efficacia della somministrazione orale di probiotici nel prevenire l enterocolite necrotizzante nei neonati prematuri sottopeso (peso alla nascita inferiore a 1500 g). Lo studio eseguito è stato uno studio prospettico, randomizzato, controllato, multicentrico, in sette NICU (Neonatal Intensive Care Unit). I 434 neonati sottopeso sono stati assegnati in maniera casuale a due gruppi, 217 nel gruppo studio e 217 nel gruppo controllo. Ai lattanti nel gruppo studio è stato somministrato Bifodobacterium bifidum e Lactobacillus acidofilus (Infloran), aggiunti al latte o mescolati con gli alimenti, due volte al giorno per sei settimane. I bambini nel gruppo controllo sono stati nutriti con latte materno. I medici non erano a conoscenza a quale gruppo erano stati assegnati i neonati. L incidenza di enterocolite necrotizzante è risultata più bassa nel gruppo studio, rispetto al gruppo controllo (1,84% contro 6,45%). Anche l incidenza di morte per enterocolite necrotizzante è risultata significativamente più bassa nel gruppo studio rispetto al gruppo controllo (1,84% contro 9,22%).

5 In conclusione, i probiotici, sottoforma di Bifidobacterium e Lactobacillus somministrati per via enterale a neonati prematuri molto sottopeso per sei settimane, riducono l incidenza di morte o di enterocolite necrotizzante. Nel 2009 è stato condotto un altro studio presso l università di Nantes, Human Nutrition Research Center, in Francia, il cui obiettivo era quello di valutare l'efficacia dei probiotici sulla tolleranza digestiva alla nutrizione enterale nei neonati prematuri, nati con un peso alla nascita molto basso. Lo studio effettuato era uno studio clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco. Sono stati presi in esame due gruppi di bambini dei quali il primo gruppo composto da 45 bambini ha ricevuto probiotici per via enterale (Bifidobacterium longum BB536 e Lactobacillus rhamnosus GG; BB536-LGG) e il secondo gruppo, costituito da 49 bambini, ha ricevuto placebo. L'endpoint primario era la percentuale di bambini che avevano ricevuto> 50% del loro fabbisogno nutrizionale enterale entro il 14 giorno di vita. Un test triangolare è stato utilizzato per eseguire l'analisi sequenziale. Lo studio è stato interrotto dopo la quarta analisi sequenziale. L'endpoint primario non era significativamente differente tra il gruppo che aveva ricevuto probiotici (57,8%) e quello che aveva ricevuto placebo (57,1%) (p = 0,95). Tuttavia, nei bambini che pesavano > 1000 g, la supplementazione di probiotici è stata associata ad un accorciamento del tempo per raggiungere la piena alimentazione enterale (p = 0,04). La colonizzazione da parte di diversi ceppi di probiotici, non ha portato nessuna alterazione nella composizione del microbiota intestinale o cambiamenti nella escrezione fecale di calprotectina. Nessun colonizzazione da parte di ceppi probiotici è stata rilevata nei bambini con peso corporeo a 1000 g, presumibilmente a causa delle sospensioni più frequenti di nutrizione enterale, più cicli di terapia antibiotica, o entrambi. In conclusione, la supplementazione con BB536-LGG non può migliorare la tollerabilità gastrointestinale della nutrizione enterale nei neonati con bassissimo peso alla nascita, ma può migliorare la tollerabilità gastrointestinale nei bambini di peso> 1000g.

6 References Butel MJ et al, J Med Microbiol 1998; 47 (5): Caplan MS et al, Gastroenterology 1999; 117(3): Lin HC et al, Pediatrics 2008; 122; Rougè C et al, Am J Clin Nutr 2009, 89 (6):