FERTILITA. Dott. Paola Cavalli Day Hospital Talassemici U.O.C. MEDICINA GENERALE P.O. V. Fazzi - Lecce

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2 FERTILITA Dott. Paola Cavalli Day Hospital Talassemici U.O.C. MEDICINA GENERALE P.O. V. Fazzi - Lecce

3 Introduzione I progressi nella cura della Beta Talassemia Major con terapia trasfusionale e ferrochelante ottimale hanno determinato un aumento della sopravvivenza dei pazienti sino all età adulta con una qualità di vita notevolmente migliorata. Le aspettative, più che legittime di formare una famiglia sono una aspirazione importante per molti.

4 Definizione FERTILITA = capacità di riprodursi INFERTILITA = incapacità di concepire dopo rapporti regolari non protetti per almeno mesi

5 Fertilità e talassemia La fertilità può essere spontanea in pazienti ben chelati e che hanno presentato pubertà spontanea. Rimane alto il numero di pazienti sterili. L ipogonadismo è la endocrinopatia più frequente.

6 IPOGONADISMO nella Talassemia IPOPARATIROIDISMO 5% IPOTIROIDISMO DIABETE MELLITO 11% 16% BASSA STATURA 41% IPOGONADISMO 56% OSTEOPOROSI OSTEOPENIA 90% Prevalenza % (Danesi, 2011)

7 Fertilità e talassemia Endocrinopatie Assente 38% Ipogonadismo 37 (13 24 ) 54% Ipotiroidismo 22% (Casistica Personale)

8 Fertilità e talassemia Il ritardo puberale e l ipogonadismo sono le più frequenti complicanze legate al sovraccarico di ferro. L arresto della pubertà è abbastanza comune nei pazienti con talassemia major che hanno un accumulo di ferro moderatograve ed è caratterizzato dall assenza di progressione puberale nell arco di un anno o più con volume testicolare e mammario ridotti.

9 Fertilità e talassemia Si è notato un adeguato sviluppo puberale spontaneo in pazienti con più precoce introduzione di terapia ferrochelante. La ferritinemia = 2500ng/ml è stata considerata un cut off per il mancato sviluppo puberale e ogni aumento di ferritina di 1000ng/ml sopra i 1000ng/ml aumenta il rischio di mancato sviluppo puberale di 2.2 volte. (Bergeron, 1978; Wang, 1989; Olivieri, 1990; Oerter, 1993; Katz, 1998; Papadimas, 2002; Carminia, 2004; Shalitin, 2005)

10 Fertilità e talassemia Vi è un danno diretto della tossicità del ferro sulla secrezione ormonale ipotalamo-ipofisaria e una adeguata ferrochelazione garantisce buoni livelli ormonali. In più vi è stress ossidativo legato al ferro in eccesso che produce invecchiamento del follicolo e danni del DNA dello sperma. (Singer 2010) Se durante l infanzia e l adolescenza la ferrochelazione è stata ottimale la fertilità spontanea è maggiore. (Tuk, 2005) L ipogonadismo è una condizione non reversibile. In effetti: nella mia casistica personale i pazienti più giovani che hanno avuto una ferrochelazione migliore non presentano ipogonadismo (nati dal 1980 al 1992).

11 Fertilità e talassemia Vi è una dubbia correlazione tra ferritinemia e ipogonadismo nell adulto. In effetti la mia casistica personale rileva: 68 pazienti (27 e 41 ) 58 TM 1 HbH 9 TI 36 Ipogonadici 1 Ipogonadico 13 23

12 >2000 Valori di ferritina dei 37 pazienti con ipogonadismo

13 Fertilità e talassemia L accumulo marziale nelle cellule ipofisarie secernenti gonadotropina è documentato dall istologia e dall imaging con ridotte dimensioni dell ipofisi anteriore. L MRI Ipofisaria può quantizzare l accumolo di ferro come avviene per quello epatico e cardiaco. La funzione ovarica è generalmente normale ma la risposta delle gonadotropine al GnRH è ridotta rispetto alle pazienti con cicli mestruali regolari (ipogonadismo-ipogonadotropo). A tal proposito si sono individuati dei nuovi markers più specifici che valutano meglio la riserva ovarica. (Singer, 2010)

14 Test di riserva ovarica Il dosaggio di LH-FSH ed estradiolo ha scarso valore nell individuazione del potenziale di fertilità. I test di riserva ovarica aiutano a determinare il potenziale riproduttivo e ad affrontare tecniche di riproduzione assistita. Dosaggio di LH-FSH ed estradiolo basali; Dosaggio inibina B nella prima metà del ciclo; Conta ecografica dei follicoli antrali (AFC); Dosaggio sierico dell ormone antimulleriano (AMH). (Singer, 2010)

15 Test di riserva ovarica L AMH è prodotto nel maschio dalle cellule del Sertoli, mentre nelle femmine dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e dei piccoli follicoli antrali con il compito di regolare la crescita follicolare e di inibire il reclutamento e la crescita dei follicoli non dominanti. Nella amenorrea ipogonadotropa i valori sono normali. Nella amenorrea ipergonadotropa è basso o indosabile. Nella sindrome da ovaio policistico i valori sono aumentati. L AMH rimane costante in tutti i giorni del ciclo e può essere misurato in qualsiasi momento.

16 Test di riserva ovarica È importante la determinazione della riserva ovarica sia per estrapolare una prognosi sia per elaborare il giusto protocollo di stimolazione follicolare prima di effettuare una tecnica di riproduzione assistita. Alti livelli di AMH fanno sospettare il rischio di iperstimolazione ovarica.

17 IPOGONADISMO nella Talassemia Trattamento di induzione di pubertà UOMO 1. Gonadotropine (HCG) UI i.m. o s.c 2/3 vv/settimana x 6 mesi con successiva associazione con 2. HMG U 2-3 vv/sett oppure FSH UI 3 vv/sett 3. Testosterone enantato 25-50mg/4settimane da incrementare fino dose dell adulto in 3-4 aa DONNA 1.Etinilestradiolo ng/kg/die o 2.5 mg/die, da incrementare fino a 20 µg/die in 2-4 aa con successiva associazione, di 2.Medrossiprogesterone 5-10 mg/die per gg/mese Durata del trattamento 6-9 mesi fino 1-2 aa Riproducono le fisiologiche variazioni ormonali della pubertà, permettendo lo sviluppo testicolare.

18 IPOGONADISMO nella Talassemia Trattamento sostitutivo UOMO Testosterone enantato mg/3-4 sett (dose da personalizzare) DONNA Etinilestradiolo 20 µg/die + Medrossiprogesterone 5-10 mg/die per gg/mese Nella donna terapia di induzione di pubertà e terapia sostitutiva coincidono

19 IPOGONADISMO nella Talassemia Trattamento di Induzione di fertilità INDUZIONE di SPERMATOGENESI Eseguire testosterone basale e analisi dello sperma Gonadotropina corionica (HCG) 2000 UI i.m. o s.c. x 2 vv/settimana per 6 mesi Monitorare il livello di testosterone e ripetere analisi dello sperma se è negativa si associa Gonadotropina umana della menopausa (HMG) U i.m. o s.c. x 3 vv/settimana oppure Ormone follicolostimolante (FSH) UI x 3 vv/settimana per altri 6 mesi. Si riesegue l analisi dello sperma DURATA MASSIMA del trattamento senza interruzioni 2 anni

20 IPOGONADISMO nella Talassemia Trattamento di Induzione di fertilità INDUZIONE di OVULAZIONE HMG 75 UI/die i.m.da incrementare fino 200 UI/die (adeguamento soggettivo della dose) valori di Estradiolo plasmatico comparsa e sviluppo di follicoli nelle ovaie (monitoraggio ecografico TV) se il follicolo > 17 mm. e E > 500 pg/ml HCG UI i.m. (Danesi, 1994) rottura del follicolo con liberazione dell ovulo consigliati rapporti sessuali nella stessa giornata e nel giorno successivo FECONDAZIONE se no metodi di fecondazione assistita

21 EFFICACIA del TRATTAMENTO con HMG (Danesi, 1994) Volume ovarico (mm) Valori di Estradiolo(pmol/l) in 13 pz. talassemiche ipogonadiche Pre trattamento Giornate dopo il trattamento

22 IPOGONADISMO nella Talassemia Trattamento di Induzione di fertilità INDUZIONE di OVULAZIONE, EFFETTI INDESIDERATI Gravidanze multiple Iperstimolazione ingrossamento ovarico per formazione di cisti con dolore e distensione addominale di grado variabile COMPLICANZE Trombosi Venosa Profonda conseguenza degli eccessivi valori di estradiolo e del ridotto ritorno venoso da compressione Ascite, raramente versamento pleurico Oliguria e Insufficienza Renale

23 GRAVIDANZA Valutazione dello stato clinico della paziente: Cuore: ecg, ecocardiogramma, RMI T2* Fegato: funzionalità epatica, eco addome Endocrino: diabete, tiroide e paratiroidi Rischio trombo embolico con valutazione della trombofilia Infezioni virali: HBV, HCV, HIV e rosolia Metabolismo osseo: vitamina D, calcio, DEXA Sovraccarico del ferro: ferritina ed accumulo ferro epatico e cardiaco Accertare lo stato di portatore del partner Ottimizzare le abitudini di vita (abolizione fumo, alcol) (S. Tuck, 2005 Linee guida, 2010)

24 TERAPIA in GRAVIDANZA Sospendere ferrochelanti orali e passare a DFO prima dell induzione dell ovulazione e della spermatogenesi. In gravidanza sospendere la ferrochelazione. DFO non va somministrato in pazienti che non hanno accumulo di ferro considerevole e che avevano una funzione cardiaca normale prima della gravidanza. Se la funzione cardiaca peggiora DFO può essere somministrato con cautela. Dopo il parto la ferrochelazione può essere eseguita solo con DFO. Sono controindicati i bifosfonati sia durante la gravidanza che l allattamento, ma bisogna assicurare un adeguato apporto di calcio e vitamina D. (Linee guida, 2010)

25 TERAPIA in GRAVIDANZA Interrompere 6 mesi prima del trattamento della fertilità: Interferone, Ribavirina e Idrossiurea. Sospendere vitamina C, ACE inibitore. Per le ipotiroidee è importante garantire una condizione di eutiroidismo (TSH < 2,5). Bisogna mantenere l emoglobina pre trasfusionale sui 10g/dl. Assumere acido folico per prevenire anemia megaloblastica. Terapia con EBPM dal II trimestre di gravidanza per le pazienti con talassemia intermedia. Sospendere ipoglicemizzanti orali e passare ad insulina. Sospendere warfarin e passare a EBPM.

26 GRAVIDANZA Durante la gravidanza bisogna: monitorare la funzionalità cardiaca; monitorare la crescita fetale. E dopo il parto: incoraggiare l allattamento al seno ad eccezione delle pazienti HIV-HCV positive. (Linee guida, 2010)

27 GRAVIDANZA Età gestazionale media al parto settimane peso medio 3,4 kg. L 80% delle donne con talassemia necessita di parto cesareo a causa dell alta incidenza di sproporzione cefalo pelvica. È preferibile l uso dell anestesia epidurale.

28 GRAVIDANZA Uno studio multicentrico del 2009 ha seguito 75 gravidanze, di cui 5 parti gemellari e 1 di 3, di donne affette da talassemia mayor e intermedia sia che avessero concepito dopo stimolazione ormonale che spontaneamente. Ed ha portato a queste conclusioni: non vi sono state complicanze legate al sovraccarico di ferro durante la gravidanza; il ritardo di crescita intrauterino nelle gravidanze singole non è differente da quello riportato nella popolazione normale; alta prevalenza delle nascite premature legata alle gravidanze multiple ed ad una certa cautela nelle gravidanze singole; le donne con talassemia intermedia non trasfusione dipendenti sono a rischio di anemia alloimmune severa se durante la gravidanza necessitano di trasfusione. (Origa et al., 2009)

29 Fertilità 27 4 TI 3 pubertà fisiologica 3 cicli regolari 1 in menopausa (oggi nonna) 22 TM 9 pubertà fisiologica con cicli regolari 1 alla II gravidanza spontanea 1 HbH pubertà fisiologica con cicli regolari con una gravidanza spontanea 13 ipogonadiche

30 Fertilità 13 ipogonadiche 5 in terapia sostitutiva con estroprogestinico di cui 3 ipotiroidee, 1 ha tentato stimolazione per indurre ovulazione eccessiva stimolazione ovarica formazione di cisti intervento chirurgico 7 amenorrea di cui 3 con complicanze importanti e polipatologie, 4 pubertà ritardata e stimolata farmacologicamente e per scelta hanno sospeso terapia sostitutiva (da 35 a 46 anni) 1 menopausa precoce (46 anni)

31 Fertilità TM 23 ipogonadici: 17 in terapia sostitutiva con buona risposta terapeutica sui livelli di testosteronemia di questi 12 dopo opportuna stimolazione hanno procreato, 6 non seguono terapia sostitutiva 13 eugonadici di cui 5 con figli 5 TI 4 eugonadici di cui 2 hanno spontaneamente procreato (1 è nonno) 1 ipogonadico che per scelta non segue terapia sostitutiva

32 CONCLUSIONI Importanza di indagare la presenza di eventuali disturbi della sfera sessuale dei pazienti e il loro desiderio di procreazione; elevata prevalenza di ipogonadismo-ipogonadotropo che deve e può essere corretto; possibilità di indurre una gravidanza nelle femmine e di ottenere la fertilità nei maschi; introduzione nella pratica clinica dei test che valutino la riserva ovarica; induzione di gravidanza non può prescindere da una approfondita valutazione delle condizioni cliniche della paziente; la gravidanza sia spontanea che indotta con stimolazione è sicura se si attuano una serie di controlli e di attenzioni mirate ed è anche ripetibile.

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