Il tumore del polmone

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1 Il tumore del polmone Il tumore al polmone: uno dei big killer mondiali 2 Il trattamento del tumore al polmone: una speranza per ogni paziente 5 I farmaci biologici: dalla target therapy alla personalized healthcare 5

2 Il tumore al polmone: uno dei big killer mondiali I polmoni sono due organi simmetrici, spugnosi, posti nel torace. La loro funzione è quella di trasferire l'ossigeno respirato al circolo sanguigno e depurarlo dell'anidride carbonica prodotta dall organismo. Il tumore del polmone compromette questa funzione in quanto provoca una crescita incontrollata di determinate cellule (quelle che costituiscono bronchi, bronchioli e alveoli) che possono costituire una massa che ostruisce il corretto flusso dell'aria, oppure provocare emorragie polmonari o bronchiali. Non esiste un solo tipo di tumore del polmone bensì diverse tipologie di malattia a seconda del tipo di cellula da cui originano. I bronchi, i bronchioli e gli alveoli polmonari sono ricoperti da un sottile strato di tessuto detto epitelio. Il 95% dei tumori al polmone origina proprio dall'epitelio e viene chiamato carcinoma broncògeno (ovvero originato dai bronchi). Nel restante 5% dei casi l origine può essere a livello di tessuti diversi che compongono il polmone, per esempio i tessuti nervoso ed endocrino (in questo caso si parla di carcinoide polmonare di origine neuroendocrina) o linfatico (in questo caso si tratta di un linfoma polmonare). Le diverse forme di tumore al polmone Le due forme principali sono il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). La forma più comune è quella non a piccole cellule che rappresenta circa l 85% dei casi di tumore al polmone. 1 Tra i tumori non a piccole cellule (NSCLC) troviamo: il carcinoma spinocellulare (detto anche squamocellulare) che rappresenta il 25-30% dei tumori broncògeni e nasce nelle vie aeree di medio-grosso calibro. Spesso è localizzato al centro del polmone in una delle principali vie respiratorie (il bronco sinistro o destro). È provocato dalla trasformazione neoplastica dell'epitelio bronchiale; molto spesso insorge in zone sottoposte cronicamente a radiazioni solari; Figura 1: Localizzazione dei diversi tipi di tumore del polmone non a piccole cellule. Carcinoma spinocellulare: - Si sviluppa dalle cellule che rivestono le vie respiratorie - Localizzato spesso al centro del polmone in una delle principali vie respiratorie (bronco sinistro o destro) Adenocarcinoma: - È associato al fumo - Si sviluppa da un particolare tipo di cellula che produce muco (catarro), che riveste le vie respiratorie - Spesso localizzato in aree periferiche (esterne) dei polmoni Carcinoma a grandi cellule: - Le cellule, viste al microscopio, appaiono grandi e rotonde - I tumori tendono ad essere più grandi di 2,5-4 cm l'adenocarcinoma, che si presenta in circa il 30% dei casi e si localizza in sede più periferica, cioè a livello dei bronchi di calibro minore. È il tumore polmonare più frequente tra chi non ha mai fumato e talvolta è dovuto alla presenza di cicatrici polmonari (per esempio per vecchie infezioni tubercolari o per pleuriti). Si sviluppa da un particolare tipo di cellula che produce il muco (catarro), che riveste le vie aeree. Un sottotipo è rappresentato dall'adenocarcinoma bronchioloalveolare che deriva dalle cellule che tappezzano gli alveoli e che tende a diffondersi lungo le vie aeree. L adenocarcinoma è la forma più comune di cancro del polmone NSCLC; 2 il carcinoma a grandi cellule, meno frequente dei precedenti (10-15% dei casi), che deriva anch'esso dalle vie aeree più piccole. Le cellule appaiono grandi e rotonde se analizzate con un microscopio e i tumori tendono ad essere più grandi di 2,5-4 centimetri. 2

3 Diffusione del carcinoma polmonare Il tumore al polmone è fra le neoplasie più comuni in tutto il mondo, con 1,2 milioni di nuovi casi diagnosticati ogni anno. 5 È fra le principali cause di morte per cancro ed è responsabile di 1,59 milioni di morti ogni anno. 5 Più della metà dei casi di tumore al polmone si verifica nei Paesi in via di sviluppo (58%), con un'incidenza generalmente inferiore nelle donne. 5 Numero di nuovi casi stimati (migliaia) in proporzione per (a) paesi sviluppati e (b) regioni in via di sviluppo, dati di entrambi i sessi accorpati, Europa In Europa sono stati attribuiti al tumore del polmone circa 386 mila casi nel 2006, 9 che hanno determinato il 19,7% delle morti per cancro. 9 L incidenza media stimata per una popolazione di persone all interno dell Unione Europea (25 stati membri) è di 71,8 per gli uomini e 21,7 per le donne. 10 Il tumore al polmone è stata la principale causa di morte per cancro in Europa nel 2006 e continua a mantenere questo primato. In Italia, secondo i dati contenuti nel volume I numeri del cancro in Italia 2015, l incidenza del tumore del polmone è di nuove diagnosi l anno di cui il 30% riguarda donne e che rappresentano l 11% di tutte le nuove diagnosi di tumore. Dal 1996 al 2014 si è registrata una lieve diminuzione di questa neoplasia tra gli uomini, pari a 1,4%; viceversa, si evidenzia un incremento del tumore del polmone tra le donne, pari a un +2,7% annuo. La mortalità, riferita all anno 2012, ha registrato decessi. Il tumore del polmone resta la prima causa di morte negli uomini e la terza nelle donne, dopo tumore della mammella e del colon-retto. In Italia vivono oltre persone con tumore del polmone (dato riferito all anno 2010), il 4% di tutti i pazienti oncologici. La sopravvivenza a 5 anni è moderatamente aumentata dai primi anni 90 alla fine del primo decennio 2000, passando dal 10% al 14% negli uomini e dal 12% al 18% nelle donne 10. 3

4 Fattori di rischio Il fumo è associato con l 80% dei casi di tumore al polmone. 1 Per quanto riguarda il fumo passivo, vi è un aumento del 20% della probabilità di sviluppare il tumore al polmone nei coniugi di fumatori. 12 Episodi in famiglia di tumore al polmone. 13 L esposizione ad amianto e al gas radon. 8 L inquinamento atmosferico urbano e domestico (in particolare nelle case poco ventilate in cui vengono regolarmente bruciati i combustibili del carbone, del legno o di altri solidi) sono stati collegati con un aumento di rischio di tumore al polmone. 11 I sintomi I sintomi più comuni del tumore al polmone non sempre si manifestano con chiarezza e possono essere comuni ad altre malattie. Ciò significa che i sintomi sono a volte trascurati, e questo è uno dei motivi per i quali molti pazienti si recano dal medico solo nella fase avanzata della malattia. Tuttavia, i sintomi più comuni del cancro al polmone sono: Mancanza di respiro e/o affanno. Tosse cronica e/o ripetuti attacchi di bronchite. Raucedine della voce, dolore toracico. Perdita di peso e di appetito senza una ragione apparente. 4

5 Il trattamento del tumore al polmone: una speranza per ogni paziente Dal punto di vista clinico occorre fare una distinzione tra il tumore polmonare a piccole cellule (SCLC) e il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC). L importanza di questa suddivisione è legata al diverso tipo di trattamento. In caso di tumore a piccole cellule (SCLC) l approccio standard prevede cicli di chemio e radioterapia. Raramente si ricorre all'operazione chirurgica. La chirurgia rimane invece l'arma più importante nella cura del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Le opzioni terapeutiche variano in base al tipo e allo stadio del tumore, alle sue dimensioni, alla posizione all interno del polmone, alla sua possibile diffusione ad altre parti del corpo e alla condizione fisica del paziente. I farmaci biologici: dalla target therapy alla personalized healthcare La target therapy ha rappresentato una delle principali innovazioni terapeutiche di questo secolo ed è rappresentata da farmaci in grado di colpire determinati target presenti sulla membrana cellulare delle cellule tumorali. In oncologia questi farmaci hanno rivoluzionato i trattamenti antitumorali, superando la aspecificità della chemioterapia che nella sua azione colpisce indistintamente le cellule neoplastiche e normali. La terapia, definita anche a bersaglio molecolare, va a colpire in maniera mirata la causa principale del processo patologico neoplastico. La sua azione, infatti, è specifica per il bersaglio contro cui è diretta e che è presente prevalentemente nelle cellule tumorali. Fra gli aspetti più importanti vi è il notevole miglioramento della qualità della vita dei pazienti, perché questo tipo di terapia non provoca gli effetti collaterali negativi ed indesiderati della chemioterapia. I farmaci biologici I farmaci biologici rappresentano oggi la frontiera più avanzata nello sviluppo di terapie personalizzate contro patologie gravi come i tumori. Questi farmaci vengono studiati a tavolino dai ricercatori e tarati in base alle esigenze del paziente. Si tratta di farmaci creati con tecniche di ingegneria genetica, integrando scienze naturali e scienze ingegneristiche. Non più un composto generico ma un farmaco target, che mira a colpire una determinata molecola ed opera solo in una precisa zona dell organismo: i vantaggi rispetto alle cure tradizionali sono notevoli perché aumentano l'efficacia della terapia e riducono, nel contempo, gli effetti indesiderati. I farmaci biologici sono prodotti a partire da anticorpi o proteine presenti nell organismo umano che vengono modificate in laboratorio. Di solito si tratta di riprogrammare anticorpi (ma non soltanto) in modo tale da renderli attivi soltanto su un determinato bersaglio. L obiettivo è quello di raggiungere le cellule o le strutture malate, agendo direttamente su queste senza danneggiare le cellule sane. Per ottenere tale traguardo si è pensato di usare le difese del nostro organismo, e cioè gli anticorpi, modificandoli in modo tale da renderli capaci di riconoscere come aggressori le strutture malate (cellule tumorali) o le proteine coinvolte nel processo patologico. 5

6 Il farmaco risulta quindi meno aggressivo, meno tossico di quelli sintetici, e più facile da sopportare per il paziente. Sono indispensabili quando il paziente non trova giovamento nelle terapie tradizionali o non può ricorrervi e permettono al paziente di vivere in modo attivo nella società. Dal momento che le terapie biologiche agiscono in maniera selettiva sui processi di crescita del tumore, possono essere potenzialmente più efficaci di altri tipi di trattamento (come la chemioterapia e radioterapia) e meno tossiche per le cellule sane. 14 Esistono diversi tipi di terapia biologica per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule. Nelle diverse fasi della malattia, queste possono essere somministrate in monoterapia o in combinazione con altre terapie. Tumori con mutazioni dell EGFR Alcuni forme di NSCLC sono caratterizzate dalla presenza di mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGF), che modifica le strutture del recettore EGFR conducendo ad una accelerazione della crescita e della divisione cellulare e allo sviluppo di metastasi (con diffusione del tumore ad altre parti dell organismo). Il NSCLC con mutazioni attivanti dell EGFR è considerata una forma geneticamente distinta ed è più comune nei non fumatori, nei pazienti con adenocarcinoma, nelle persone di origine asiatica e nelle donne. 1 L inibitore del recettore tirosin-chinasico EGFR 1 agisce legandosi ad una proteina, il recettore appunto, che si trova nella membrana cellulare. In questo modo inibisce le vie di segnalazione delle cellule responsabili della crescita, della moltiplicazione e della sopravvivenza delle cellule tumorali. 13 Colpisce le cellule neoplastiche con un effetto limitato sulle cellule sane, a differenza dei farmaci chemioterapici. Migliora la qualità di vita dei pazienti, riducendo i sintomi della malattia e aumentando il tempo a disposizione dei pazienti prima che la malattia si diffonda o che loro peggiorino. La personalized healthcare I farmaci biologici che agiscono su un determinato target tumorale rientrano in quella che viene definita medicina personalizzata (personalized healthcare) che prevede l'utilizzo di strumenti di analisi e test di diagnostica molecolare, con l'obiettivo di prescrivere i farmaci più adatti e gestire le patologie in modo ottimale: una medicina su misura, il più possibile incentrata sulle esigenze dei singoli pazienti o gruppi di pazienti. Grazie alle enormi potenzialità offerte dai trattamenti personalizzati è possibile garantire cure non solo più efficaci, ma anche con minori effetti collaterali e con migliori qualità in termini di costo-efficacia. La ricerca del farmaco più appropriato inizia a livello molecolare: la diagnosi ricopre un ruolo fondamentale perché i biomarker e i test diagnostici aiutano a identificare i gruppi di pazienti che rispondono meglio ad uno specifico trattamento. All orizzonte ci sono tante nuove terapie che riguardano sia farmaci in grado di agire sui nuovi target molecolare recentemente individuati, sia terapie che agiscono sul nostro sistema immunitario. 13 Una delle nuove frontiere nel trattamento del tumore del polmone è inoltre rappresentata dall immunoterapia; su questo versante la ricerca sta facendo dei passi importanti verso l'individuazione di proteine specifiche, tra le quali PD-1/PD-L1. Poste sulla superficie delle cellule tumorali, queste proteine agiscono come un segnale di stop, impedendo al sistema immunitario di distruggere le cellule cancerogene. Attualmente, sono in fase di studio diversi farmaci che agiscono come inibitori di PD-1/PD-L1 e aiutando quindi il sistema immunitario a riconoscere ed attaccare il tumore. 14 6

7 Riferimenti bibliografici 1. Reck M, Popat S, Reinmuth N, De Ruysscher D, Kerr KM, Peters S. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol Govindan R, et al: Changing epidemiology of small cell lung cancer in the United States over the last 30 years: Analysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. J Clin Oncol 24: , Paz-Ares, et al. J Cell Mol Med, Mitsudomi T, Yatabe Y. Cancer Sci 2007;98: Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F (2014). Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN International Journal of Cancer doi: /ijc PMID: Published online 9 October 2014) 6. Schiller JH, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. NEJM (2002). 346:(2) Garcia M et al. Global Cancer Facts & Figures. Atlanta, GA: American Cancer Society, Ferlay J, et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in Annals of Oncology (2007): I numeri del cancro in Italia 2015, Libro bianco AIOM 10. WHO World Cancer Report Edited by Peter Boyle and Bernard Levin. Lung cancer, Chapter Dobson R. Brit Med J 2004; 10: Amos CI et al. Recent Results Canc Res 1999; 151: Personalized health care: From theory to practice - Biotechnol. J. 2012, 7, Daniel S. Chen an Ira Mellman. Oncology Meets Immunology: The Cancer Immunity Cycle. Immunity 39, July 25,

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