La ricerca di nuovi farmaci e mirata alla malattie più diffuse

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1 La ricerca di nuovi farmaci e mirata alla malattie più diffuse Due ingredienti affinchè si inizi la ricerca: 1. Il bigogno terapeutico 2. Il numero dei pazienti o popolazione

2 Quando la malattia è rara e colpisce un numero limitato di individui si parla di MALATTIE ORFANI o malattie a bassa frequenza Farmaci orfani e malattie orfani malattie orfane di farmaci patologie rare patologie diffuse prevalentemente nei paesi sottosviluppati scarsa resa economica vaccini elevato rischio di risarcimento danni

3 INVESTIMENTI SULLA RICERCA 17% 22% 15% 7% 21% 3% 15% SNC INFEZIONI (virus, batteri, funghi) SISTEMA DIGERENTE ED ESCRETORIO TUMORI SISTEMA RESPIRATORIO SISTEMA CARDIOVASCOLARE ALTRO

4 GLI INVESTIMENTI E I PROGRAMMI DI RICERCA CAMBIANO A SECONDA DELLA PATOLOGIA DOMINANTE

5 Un farmaco è un preparato farmaceutico che esercita una determinata azione sull'organismo i farmaci vengono usati in medicina a scopo terapeutico per curare malattie o a scopo preventivo, per difendere il paziente da minacce alla sua salute. Più propriamente per farmaco si intende il principio attivo di un preparato farmaceutico, anche se nel linguaggio comune i due termini sono spesso usati indifferentemente.

6 Il componente principale di un farmaco è il suo principio attivo, cioè la sostanza che è la principale responsabile del suo effetto terapeutico. Al principio attivo vengono aggiunte una serie di eccipienti, ottenendo una determinata formulazione che ne permette la somministrazione ai pazienti nel modo più sicuro e idoneo (per esempio compresse, pastiglie, sciroppo, granuli, supposte, pomate, liquido per iniezioni ecc.)

7 Ogni nuovo farmaco nasce dall'individuazione, da parte dei medici e dei ricercatori, di un'ipotesi di bersaglio farmacologico, ossia un meccanismo o un processo biologico su cui intervenire per modificare il decorso di una malattia. A partire da questa ipotesi, si scelgono i cosiddetti composti guida (lead compounds in inglese), che sono i precursori del futuro principio attivo: cioè una serie di sostanze chimiche presumibilmente in grado di influenzare tale meccanismo e di ottenere un effetto terapeutico

8 TAPPE FONDAMENTALI DELLA RICERCA STUDIO SISTEMATICO DI UN FARMACO a) Isolamento dalla droga di uno o più principi attivi b) Caratterizzazione chimica e fisica del principio attivo 1) Indagini chimiche c) Determinazione della struttura chimica d) Dosaggio chimico e) Eventuale riproduzione per sintesi e preparazione di omologhi ed analoghi strutturali 2) Indagini galeniche o di tecnica farmaceutica a) i. farmacognistiche b) i. farmacodinamiche 3) Indagini farmacologiche c) i. farmacocinetiche d) i. farmacoterapeutiche e) i. tossicologiche a) i. di farmacologia clinica 4) Indagini cliniche b) i. di terapia clinica c) i. di tossicologia clinica

9 Andamento cronologico dello sviluppo di un farmaco Sperimentazione pre-clinica La sperimentazione clinica IN VITRO ANIMALE UOMO Clinica, Fase I II III Autorizzazione alla vendita Farmaco vigilanza Farmacologia Tecnica farmaceutica Sintesi anni

10 Ricerca e sviluppo PRE CLINICO Ricerca CLINICA e sviluppo registrativo REGISTRAZIONE POST MARKETING FASE I Volontari sani : sicurezza, effetti biologici, metabolismo, Farmacocinetica BREVE TERMINE FASE II Campione di pazienti : sicurezza, effetti biologici, metabolismo, farmacocinetica FASE III Campione più ampio di pazienti selezionati : sicurezza ed efficacia PRESCRIZIONE SEGNALAZIONE REAZIONI AVVERSE FARMACOVIGILANZA, FARMACOSORVEGLIANZA FARMACOEPIDEMIOLOGIA STUDI DI MORTALITA POPOLAZIONE 1-3 anni LUNGO TERMINE Studi nell animale : tossicità cronica, effetti sulla riproduzione, teratogenicità 2-10 anni FASE IV

11 La sperimentazione pre-clinica il preparato, prima di essere sperimentato sull'uomo viene sperimentato tramite test su un cosiddetto modello sperimentale della malattia. Tale modello può essere solo teorico, come un modello Tale modello può essere solo teorico, come un modello matematico, oppure può essere una coltura di cellule (modelli in vitro), o ancora animali da laboratorio (modelli in vivo).

12 Sintesi: (eventualmente anche brevetto) Esame farmaco tossicologico anche su animali: persona di massima responsabilità: il chimico nome: denominazione chimica persona di massima responsabilità: il farmacologo COME PROCEDE LO STUDIO screening su animali sani e su modelli di malattia Analisi più approfondita su differenti specie animali per farmacodinamica; farmacocinetica; tossicità acuta e sub acuta Ricerca di lunga durata per accertare se esistono tossicità cronica, teratogenicità, mutagenicità, alterazioni della fertilità

13 La sperimentazione clinica Accertato che il composto in esame ha l'efficacia desiderata sul bersaglio farmacologico, e un accettabile grado di sicurezza per l'utilizzo, bisogna verificarne la reale tollerabilità ed efficacia sull'uomo. Per questo sono previste tre fasi distinte e successive: fase I farmacologia clinica, fase II studio di efficacia e fase III studio multicentrico. persona di massima responsabilità: il farmacologo clinico

14 FASI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA FASE I farmacologia clinica FASE II studio di efficacia FASE III studio multicentrico

15 FASE I farmacologia clinica Lo scopo di questa fase della sperimentazione è quello di fornire preliminari elementi per una valutazione della sicurezza del principio attivo per accertare la tolleranza dell'organismo. richiedere l'autorizzazione alla sperimentazione dal Ministero della Sanità, e se il principio attivo non è mai stato sperimentato prima sull'uomo In questa fase vengono avviati gli studi sui meccanismi di farmacocinetica, farmacodinamica, metabilismo e biodisponibilità; si valutano anche i possibili effetti del farmaco a carico di altri organi e altre funzioni dell'organismo, i cosiddetti effetti collaterali: capita spesso infatti che un dato principio attivo agisca su più organi, a volte in modi diversi. IST-GENOVA

16 Primi studi sull uomo di un nuovo farmaco/associazione/ tecnica/ strumento/ etc Dosi/tempi variabili Dosi di partenza molto basse Tossicita a varie dosi Farmacocinetica/dinamica Massima Dose Tollerata? Curva Dose-Attivita (Fase I-II) Problemi etici:probabilita di beneficio?

17 FASE II studio di efficacia Terminata l'analisi farmacologica, si passa a determinare l'efficacia terapeutica del nuovo farmaco. In alcuni selezionati centri ospedalieri dotati di comitati etici di controllo, che devono autorizzare sia il protocollo generale di sperimentazione che ogni singolo passo della sperimentazione stessa, si realizza una serie di studi sul campo, che comprendono sia una ulteriore affinamento dell'analisi sulla tossicità e sugli effetti collaterali sia degli studi in doppio cieco su pazienti, per misurare di quanto l'effetto del nuovo farmaco sia superiore all'effetto placebo, considerato come una specie di "zero farmaceutico". Ogni paziente che partecipa alla sperimentazione deve essere informato puntualmente degli effetti del nuovo farmaco e dei potenziali rischi previsti, e firmare una dichiarazione IST-GENOVA di consenso informato.

18 FASE III studio multicentrico Terminato lo studio dell'efficacia clinica del nuovo farmaco, si continua la sperimentazione allargando il numero di centri, cioè di ospedali e cliniche coinvolte, con l'obiettivo di confermare l'efficacia, affinare i dosaggi e la formulazione scelta, valutare il valore terapeutico, meglio definire il rapporto sicurezza efficacia, e superare il problema della variabilità individuale, cioè il problema delle possibili diverse reazioni su pazienti diversi. Terminata questa fase di sperimentazione si fa domanda di registrazione presso il Ministero della Sanità, per ottenere l'autorizzazione alla commercializzazione della nuova specialità farmaceutica (il medicinale vero e proprio). Durante le prime fasi della sperimentazione clinica (fase III compresa), il farmaco non è ancora in vendita ma può essere usato soltanto negli ospedali e soltanto sui pazienti che partecipano allo IST-GENOVA studio.

19 FASE IV Studi condotti dopo la commercializzazione del farmaco Anche dopo la commercializzazione il nuovo farmaco viene tenuto sotto controllo per rilevare effetti collaterali e/o problemi eventualmente sfuggiti ai test clinici precedenti, perché si manifestano molto raramente o a lungo/lunghissimo termine, o solo in condizioni particolari. I medesimi obiettivi sono perseguiti dall'attività di farmacovigilanza; introdotta nel 1970 in Francia da un gruppo di tossicologi, ma è stata accettata a livello mondiale solo negli anni '80. Nel Settembre del 2002, (con CIRCOLARE 2 settembre 2002 n.6) il Ministero della Salute ha regolamentato gli Studi condotti dopo la commercializzazione del farmaco, definendo una nuova entità: gli Studi Osservazionali. Si tratta di studi nei quali i farmaci vengono utilizzati secondo consuetudine (ed acquistati dai Centri che partecipano alla sperimentazione): in tali studi vengono registrati alcuni parametri di particolare interesse per valutare meglio la tollerabilità, e in alcuni casi l'efficacia, del farmaco su grandi numeri di pazienti.

20 Sperimentazione Clinica Controllata Identificazione dello/gli scopo/i dello studio Reclutamento prospettico dei pazienti Assegnazione casuale dei trattamenti Criteri di selezione espliciti Rilevazione oggettiva/unbiased dell endpoint Piano statistico appropriato Comportamenti adeguati?

21 L aspetto piu importante di uno studio e il suo scopo primario Disegno Endpoint - Mascheramento SCOPO Analisi Statistica Follow-up Criteri di selezione dei pazienti Protocollo terapeutico

22 RANDOMIZZAZIONE Assegnazione dei trattamenti con una sequenza: Casuale Ignota sia al medico che al paziente Imprevedibile Non sistematica Riproducibile Deve essere descritta in dettaglio nell articolo di presentazione dei risultati

23 FARMACOVIGILANZA obiettivi FONDAMENTALI 1.riconoscere nuove ADRs 2.mantenere sotto osservazione anche ADRs sospette o note 3.rivalutare periodicamente il profilo B/R anche in confronto (quando possibile) con altri farmaci e nel contesto della singola patologia 4.comunicare l'informazione in modo da migliorare la pratica clinica e la gestione della terapia

24 REAZIONI AVVERSE SERIA Reazione avversa seria: qualsiasi evento che 1)Causano incapacità persistente o invalidità; 2)Causano o prolungano l ospedalizzazione; 3)Uso inapropiato o dipendenza; 4)Minacciosi per la vita o fatali.

25 Farmacovigilanza in Italia Gli effetti collaterali possono emergere soltanto con migliaia di somministrazioni e non sono tutti visibili in fase di sperimentazione. Sostanzialmente buona parte degli effetti collaterali elencati nel foglietto illustrativo sono scoperti quando il farmaco è già in commercio, e non durante la fase sperimentale. Per controllare gli effetti collaterali è stata istituita la Farmaco Vigilanza. La Farmaco Vigilanza è un ufficio istituito presso il Ministero della Salute a Roma, che tiene un "Registro nazionale degli eventi avversi" nel quale ogni marca di farmaco in commercio è associata agli effetti collaterali segnalati. Se il paziente lamenta dei disturbi a seguito dell'assunzione di un medicinale, il medico generico è obbligato per legge a farne segnalazione; l'asl locale periodicamente riceve dalla Farmaco Vigilanza l'elenco dei farmaci in commercio, e a sua volta registra le segnalzioni portate dai medici di famiglia e ne trasmette copia all'ufficio di Farmaco Vigilanza. Altri 62 Paesi come l'italia obbligano i medici generici a segnalare gli effetti collaterali sospetti di un farmaco. L'Italia ha l'80% in meno di segnalazioni rispetto a Svezia, Paesi Bassi, Belgio. Fino a due anni fa, in Italia vigeva una normativa che puniva con sanzioni pecuniarie e penali le segnalazioni non conformi. Questa normativa è stata rimossa per incoraggiare le segnalazioni dei medici di famiglia, anche di effetti collaterali di media entità, non solo quelli di gravità estrema.

26 Farmacovigilanza in Italia La farmacovigilanza è regolata da norme e procedure che coinvolgono molte figure, con ruoli ben definiti: a livello nazionale, gli operatori sanitari in qualità di segnalatori, le Aziende USL, le Direzioni Sanitarie delle strutture ospedaliere e di ricovero e cura a carattere scientifico (IRCCS), cui il Ministero della Salute ha demandato alcuni obblighi specifici, le Aziende Farmaceutiche, le Regioni e lo stesso Ministero della Salute, tramite l'ufficio di Farmacovigilanza, nell'ambito della Direzione Generale per la Valutazione dei Medicinali e la Farmacovigilanza. Compiti dei medici e degli altri operatori sanitari Compiti dei medici e degli altri operatori sanitari Segnalare tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese di cui vengano a conoscenza nell ambito della propria attività; segnalare tutte le sospette reazioni avverse osservate (gravi, non gravi, attese, inattese) relative ai vaccini ed ai farmaci posti sotto monitoraggio intensivo ed inclusi in elenchi pubblicati periodicamente dal Ministero della Salute; trasmettere le segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite l apposita scheda, tempestivamente, direttamente al responsabile di farmacovigilanza della ASL competente per territorio o, nel caso di cliniche o case di cura, tramite la Direzione Sanitaria.

27 Schema sintetico di flusso FV in Italia SEGNALAZIONE DEGLI EVENTI INDESIDERATI Medici, Farmacisti (farmaci senza ricetta) e altri operatori sanitari CITTADINO??? eventuale copia delle segnalazioni Tempestivamente tramite la scheda Industria Farmaceutica Unità Sanitarie Locali Direzioni Sanitarie (Ospedali) 7 gg. Per l inserimento nella rete entro 15 gg. gravi Eudravigilance??? entro 15 gg. gravi RAPPORTI PERIODICI DI FARMACOVIGILANZA Dipartimento per la Farmacovigilanza (Ministero della Sanità) REGIONI EMEA OMS?

28 Farmaco generico Il farmaco generico è un farmaco non più coperto da brevetto, che al posto del nome commerciale ha il nome del principio attivo seguito dal nome dell azienda farmaceutica che lo produce. I farmaci generici hanno le stesse indicazioni terapeutiche, posologia e la stessa efficacia e sicurezza del farmaco di "marca". I farmaci generici costano almeno il 20% in meno rispetto ai farmaci di "marca". Il farmaco orfano "è quel prodotto che potenzialmente èutile per trattare una malattia rara, ma non ha un mercato sufficiente per ripagare le spese del suo sviluppo". Una malattia si definisce rara, in Europa, se colpisce non piudi cinque persone su una popolazione di diecimila cittadini. malattie orfane di farmaci patologie rare patologie diffuse prevalentemente nei paesi sottosviluppati scarsa resa economica vaccini elevato rischio di risarcimento danni

29 FLUSSO DELLE INFORMAZIONI RELATIVE AGLI EVENTI AVVERSI NEL SERVIZIO DI FARMACOVIGILANZA DI UNA AZIENDA FARMACEUTICA MULTINAZIONALE INFORMATORI SCIENTIF. FARM. MEDICO PRESCRITTORE ASL/DIREZIONE SANITARIA EVENTI AVVERSI NAZIONALI RAPPORTI PERIODICI (PSUR) FARMACISTI CONSUMATORI MONITOR SERVIZIO DI FARMACOVIGILANZA SADRs ESTERI (CIOMS) MEDICO SPERIMENTATORE CLINICO COMITATI ETICI IRB/EC SAEs INATTESI-DILs BCI UPDATE IND REPORT RAPPORTI PERIODICI LICENZIATARI DATABASE MINISTERIALE RAPPORTI PERIODICI (PSUR) CASA MADRE MIN.SALUTE EMEA, CPMP

30 Terapie alternative Agopuntura Chiropratica Osteopatia Naturopatia Biofeedback Erbalismo Idroterapia Iridologia Omeopatia Farmaci orfani e malattie orfani malattie orfane di farmaci patologie rare patologie diffuse prevalentemente nei paesi sottosviluppati scarsa resa economica vaccini elevato rischio di risarcimento danni