Nome scientifico della canapa indiana

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1 Cannabis 1

2 Cannabis Nome scientifico della canapa indiana 3 varietà: Cannabis sativa, cannabis indica, cannabis ruderalis 3 forme: marijuana, hashish, oil Cannabis una pianta femmina:

3 Via dei THC THC Pianta femmina < Resina dai fiori <

4 Cannabis forme e vie di assunzione Marijuana foglie e cime floreali essiccate (3% fino a 7-8%) Hashish una resina secca derivata dai fiori (2-8% fino al 20%) Hash oil liquido scuro ottenuto non per essiccazione (15-50% THC; talvolt anche 70%) Fumata sotto forma di sigaretta, sigaro o pipa Masticata o assunta come tea Inalata sotto forma di vapori Iniettata come puro THC

5 Storia della Marijuana Prima sostanza non alimentare coltivata dall uomo Originaria dell Asia centrale Coltivata prima della storia scritta 2700 AC primo scritto rinvenuto in Cina Per proprietà medicinali

6 Storia della Marijuana Anche gli Ebrei facevano uso di cannabis (Vecchio testamento: Esodo) God told Moses to make holy oil containing cannabis Victor Hugo, Alexander Dumas consumavano grandi quantitativi di sostanze simili all hashish e scrivevano le loro esperienze

7 Cannabis Sostanze attive: delta-9-tetraidrocannabinolo Più di 400 sostanze chimiche di cui 60 sono uniche per la Cannabis Ô Cannabinoidi = 8 -THC, cannabidiolo, cannabinolo

8 Cannabinoidi

9 Assorbimento THC

10 Assorbimento

11 Farmacocinetica Distribuzione 9 -THC altamente liposolubile Ô supera facilmente la barriera emato-cerebrale Ô Si deposita nel tessuto adiposo Metabolismo fegato Ô i metaboliti hanno una lunga emivita (>50 ore) Escrezione urine (1/3), feci (2/3)

12 Metabolismo

13 Marijuana: farmacodinamica Recettore dei cannabinoidi (CB) (1988) sostanze endogene (1992) anandamine

14 Meccanismo d Azione

15 Recettori dei Cannabinoidi

16 Recettori dei Cannabinoidi

17 CB1 CB2 SEDE neuroni centrali e periferici cellule sistema immune, ipotalamo, sistema limbico sistema vegetativo, apparato riproduttivo AZIONE inibisce adenilato ciclasi inibisce adenilato ciclasi Effetto modulazione modulazione neurotrasmettitoriale release citochine media gli effetti psichici, neurologici e analgesici dei cannabinoidi

18 Effetti dei recettori THC Lobo frontale Euforia Recettori THC Nucleo Accumbens dipendenza Ippocampo Perdita della memoria a lungo termine Cervelletto Perdita della coordinazione

19 dendriti Due Neuroni soma assone sinapsi

20 Sinapsi Neurotrasmettitori

21 THC: Meccanismo d azione

22 Effetti Precoci Euforia Alterazioni della cognizione temporale e sensoriale Depersonalizzazione Tardivi Rilassamento Introspezione Stato sognante Difficoltà di pensiero

23 Effetti Generali sul SNC Acuti Perdita della memoria recente Confusione Depersonalizzazione Secchezza delle fauci Alterazione della fase REM Cronici (Sindrome amotivazionale) Apatia Perdita della concentrazione Perdita della memoria

24 Effetti Cardiovascolari Incremento della frequenza cardiaca in maniera dose dipendente Rossore della congiuntiva

25 Effetti Immunitari

26 Effetti Endocrini Riduzione di testosterone peso testicolare spermatogenesi stimoli sessuali LH, FSH, GH Prolattina Aumento di ACTH

27 Effetti Respiratori Acuti: broncodilatazione Cronici: broncocostrizione

28 Tolleranza/Dipendenza Tolleranza Farmacodinamica Attività adenilato ciclasi Recettori Tolleranza crociata a oppioidi e alcool Dipendenza Media Astinenza a lungo termine Segni di astinenza Ô Ô Ô Ô Ô Ô Irritabilità Nausea Anoressia Sudorazione Insonnia tremore

29 Dipendenza Definizione: Fisica: Ô Ô Dosi maggiori per ottenere lo stesso effetto. Sintomi di astinenza Psichica: Ô Ô Incapacità di smettere. Uso continuato nonostante gli effetti dannosi Cannabis Sintomi di astinenza non comuni! Studio Colombiano:

30 Localizzazione dei recettori CB1 nel cervello Le regioni primarie nelle quali i cannabinoidi si legano preferenzialmente sono i cosidetti gangli basali. Si tratta di centri preposti al controllo della motilità involontaria. Un'altra area ricca di recettori per i cannabinoidi il sistema limbico che coinvolto nei processi di memorizzazione e nel controllo di stati emozionali quali la rabbia, il desiderio e la paura. Esso composto da: Ippocampo, amigdala e ipotalamo. recettori per i cannabinoidi sono ben rappresentati anche nel cervelletto (Cer), la parte del sistema nervoso che controlla l'equilibrio e la coordinazione dei movimenti volontari. Per finire, esiste una bassa densita' di recettori per i cannabinoidi anche in varie aree della corteccia cerebrale (area verde-chiaro). Sostanza Nigra (SN) il Globus Pallidus (GP) il Nucleo Caudato (Caud) il Putamen (Pu) Ippocampo (HIP) Amigdala (Am) Ipotalamo (Hyp)

31 Localizzazione dei recettori per i cannabinoidi nel cervello La distribuzione dei recettori dei cannabinoidi nel cervello suggerisce per gli endocannabinoidi un ruolo fisiologico nel controllo del movimento e della percezione, dei processi di apprendimento e memoria, nonch nella regolazione di stati emotivi quali il piacere e l'aggressività. E' possibile ipotizzare per tali molecole una funzione 'anti-stress' simile e complementare a quella esercitata dalle endorfine sia a livello 'centrale' che periferico.

32 CB1 Ipotalamo e sistema limbico: stimola appetito, riduce l ansia e induce sedazione. Stimola la secrezione di 5- HT, ACh, DA (nel sistema mesolimbico) Gangli della base: modula DA e GABA e inibisce l attività motoria. Ippocampo: inibisce la secrezione di ACh (altera la memoria a breve tempo) e di glutammato (altera LTP); Ippocampo e ipofisi: stimola la secrezione di DA e inibisce la secrezione di prolattina. Inibisce la corrente dei canali del calcio tipo N, alterando la secrezione di NA; incrementa la secrezione di ACTH.

33 CB1 Midollo spinale: inibisce il glutammato e riduce il dolore. Sistema Parasimpatico: Inibisce la secrezione di ACh inducendo ipotensione. Sistema Simpatico: inibisce la secrezione di NA a livello cardiaco e vascolare inducendo effetti ipotensivanti. Cervelletto: inibisce il glutammato con alterazione della coordinazione motoria. Inibizione l eccitotossicità indotta dal glutammato, ottenendo in tal modo un effetto neuroprotettivo postemorragico.

34 Localizzazione dei recettori per i cannabinoidi sui recettori presinaptici

35 Uso medico della Marijuana Approvato Antiemetico (Ca) AIDS Suggerito Glaucoma Dolore Asma Sclerosi multipla Stimolante l appetito Dronabinol

36 Ligandi

37 Anandamide molecola chimicamente costituita dall amide tra l'acido arachidonico e l'etanolammina cannabinoide fisiologico che presente nel cervello funziona come neurotrasmettitore intermedio metabolico della classe dei monoacilgliceroli, agisce indifferentemente sui recettori CB 1 e CB 2.

38 CB2 espresso su linfociti B >NK >neutrofili monociti / macrofagi > linfociti T recettore metabotropico inibisce l adenilato ciclasi mediante la subunità Gαi attiva la cascata delle MAP kinasi mediante la subunità Gβγ Riduce il testosterone e inibisce l LH media gli effetti modulatori sul sistema immune trascrizione genica produzione di citochine immunitarie produzione di proteine per la proliferazione e la differenziazione cellulare

39 Anandamide e SNC Influenza: la memoria (ippocampo), la concentrazione (corteccia cerebrale), la percezione (porzione sensoriale della corteccia cerebrale) e il movimento (cervelletto). Il legame dell anandamide con gli specifici recettori cannabinoidi responsabile della modificazione della funzione in tale aree. * rilassamento * perdita della concentrazione * ipotensione arteriosa * sonnolenza * alterazione del senso di tempo e spazio * allucinazioni * depressione * deficit di memoria * disorientamento.

40 Effetti neurologici a lungo tempo Come si testano le funzioni mentali? Ricordo delle carte: attenzione e memoria Lista di parole: memoria QI: intelligenza verbale e spaziale

41 Studio dell Università del Texas Uso: fino a 10 sigarette/die Anziani: uso per > 30 anni Giovani: uso per ~ 8 anni

42 Studio dell Università di Harvard Risultati: Lista di parole: group 1 group 2 Ricordo delle carte: Group 1 più errori del gruppo 2 (8% vs. 5%) Critiche: Only 24 hr of abstinence? Differences between the groups unrelated to cannabis?

43 Effetti neuroprotettivi Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D. Cannabidiol and (-)Delta9- tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. PNAS 1998;95: Hampson AJ, Grimaldi M, Lolic M, Wink D, Rosenthal R, Axelrod J. Neuroprotective antioxidants from marijuana. Ann N Y Acad Sci. 2000;899: Hampson AJ, Grimaldi M. Cannabinoid receptor activation and elevated cyclic AMP reduce glutamate neurotoxicity. Eur J Neurosci. 2001;13: sono dei potenti agenti antiossidanti, in grado di neutralizzare le sostanze ossidanti nocive che si sviluppano, a livello cerebrale, in corso di trauma cranico o ictus. Glu 250µM

44 Effetto ansiolitico Kathuria S, Gaetani S, Fegley D, Valino F, Duranti A, Tontini A, Mor M, Tarzia G, La Rana G, Calignano A, Giustino A, Tattoli M, Palmery M, Cuomo V, Piomelli D. Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis. Nat Med 2003 Jan;9(1):76-81

45 Effetti Psichiatrici Paranoia, allucinazioni, ipomania, ansia. Attenzione: Sono problemi psichiatrici causati dalla cannabis o sono i pazienti psichiatrici ad essere più proni all utilizzo della canabis? Psicosi indotte dalla cannabis? Sembrano essere dovute a stress chimico o a una fragilità cerebrale.

46 Effetti antiemetici Abrahamov A, Abrahamov A, Mechoulam R. An efficient new cannabinoid antiemetic in pediatric oncology. Life Sci. 1995;56(23-24): Schwartz RH, Voth EA, Sheridan MJ. Marijuana to prevent nausea and vomiting in cancer patients: a survey of clinical oncologists. South Med J Feb;90(2): Barann M, Molderings G, Bruss M, Bonisch H, Urban BW, Gothert M. Direct inhibition by cannabinoids of human 5- HT3A receptors: probable involvement of an allosteric modulatory site. Br J Pharmacol Nov;137(5):

47 Effetti sul polmone Studio Californiano: Stessi effetti della sigaretta Una canna = 5 sigarette Ô No filtro, inalazioni più lunghe e durature Cannabis = maggiori infezioni polmonari Tabacco = maggiore enfisema

48 Inibizione della ossidazione di acidi grassi Rationale: Example of FAO inhibitor: Inhibit fatty acid oxidation - Ranolazine. Mechanism: Stimulate glucose oxidation - Inhibits enzyme of fatty acid ß-oxidation. Equate glycolysis with glucose oxidation Effect: Reduce H + - Reduces IR injury in production animal models Reduce Ca 2+ overload Reduce IR injury - Clincial use restricted to angina

49 Effetti sul cuore Evidenze sperimentali suggeriscono che l anandamide: 1) Rilasciata durante IMA 2) Cardioprotettivo 3) Non ha tossicità cardiaca 4) Riduce la mortalità dopo IMA Control Anandamide (1 μm)

50 Localizzazione dei recettori per i cannabinoidi sui neuroni simpatici

51 Localizzazione dei recettori per i cannabinoidi sui neuroni simpatici

52 Anandamide: analgesia Calignano A, La Rana G, Giuffrida A, Piomelli D. Control of pain initiation by endogenous cannabinoids. Nature ;394(6690): Di Marzo V, Bisogno T, Melck D, Ross R, Brockie H, Stevenson L, Pertwee R, De Petrocellis L. Interactions between synthetic vanilloids and the endogenous cannabinoid system. FEBS Lett Oct 9;436(3):

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55 Trasduzione del segnale nella nocicezione ASIC VR1/VRL-1 TRPV1 CMR1 ENaC/DEG TRPM8 TRP VR1 recettore dei vanilloidi di tipo 1 o TRPV1 CMR1 recettori di tipo 1 o TRPM8 attivati dal freddo o dal mentolo ASIC canali ionici sensibili all acido Famiglia delle degenerine

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57 RECETTORE VR1

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59 Anandamide: flogosi Facchinetti F, Del Giudice E, Furegato S, Passarotto M, Leon A. Cannabinoids ablate release of TNFalpha in rat microglial cells stimulated with lypopolysaccharide. Glia Jan 15;41(2):161-8.

60 TNF e IL-1 IL6 PGE Sintesi delle proteine della coagulazione, del complemento e del fibrinogeno

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62 Effetti sul sistema immune produzione e secrezione di IFN gamma proliferazione di linfociti Tc linfociti Th2 suscettibilità a infezioni virali, fungine, parassitarie e a patogeni extracellulari

63 IFN-γ IL-2 IL-12 IL-18 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 N Engl J Med, 2001

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65 Anandamide e AIDS Stefano GB, Salzet M, Bilfinger TV. Long-term exposure of human blood vessels to HIV gp120, morphine, and anandamide increases endothelial adhesion of monocytes: uncoupling of nitric oxide release. J Cardiovasc Pharmacol Jun;31(6):862-8.

66 Anandamide e Cioccolato La cioccolata contiene al suo interno anandamide e altre due sostanze derivate capaci di incrementare la secrezione endogena di anandamide. Tale effetto ha come conseguenza il crescente senso di euforia e di piacere che consegue all ingestione di cioccolato. Il cioccolato fondente contine più del doppio della quantità di anandamide rispetto al cioccolato al latte. Comunque, non ti aspettare di ottenere gli effetti euforizzanti della marijuana con piccole quantità di cioccolato. Probabilmente dovrai ingrassare di 30 kg per ottenere gli effetti euforizzanti della marijuana. di Tomaso E, Beltramo M, Piomelli D. Brain cannabinoids in chocolate. Nature Aug 22;382(6593):677-8.

67 Uso Medico Canada: primo paese ad autorizzare l uso medico della cannabis (2001) Usi autorizzati della THC: Anti-emetico per il controllo della nausea durante chemioterapia. Uso promettente nei confronti del dolore, della spasticità, della epilessia, e per incrementare l appetito (cura palliativa/aids).

68 PROSPETTIVE DI RICERCA SUL SISTEMA CANNABINERGICO Valutazione del ruolo del sistema cannabinergico nell iperresponsività bronchiale indotta dall allergene in animali sensibilizzati Valutazione del ruolo del sistema cannabinergico e delle interazioni con il sistema tachichinergico nel reflusso gastroesofageo

69 Effetti dell anandamide sulla broncocostrizione acuta in animali immunizzati Parietaria pre ANA Parietaria pre ANA % incremento RL dose 1 dose 2 dose 3 dose 4 % riduzione Cdyn dose 1 dose 2 dose 3 dose 4 Parietaria post ANA Parietaria post ANA % incremento RL dose 1 dose2 dose3 dose4 % riduzione Cdyn dose 1 dose 2 dose 3 dose 4