Clinical Protocol. ID Study: FIL_MIRO. EudraCT number: VERSIONE 1.1 DATA 12/11/2014

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1 Clinical Protocol Studio MIRO (Molecularly Immuno-radio-therapy Oriented): studio multicentrico di fase II per il trattamento su base molecolare dei Linfomi Follicolari stadio I/II con radioterapia locale con/senza Ofatumumab ID Study: FIL_MIRO EudraCT number: VERSIONE 1.1 DATA 12/11/2014 INVESTIGATOR SPONSOR Fondazione Italiana Linfomi (FIL) sito web: STUDY COORDINATOR Dr. Pulsoni Alessandro Istituto Ematologia "Sapienza" - via Benevento Roma Phone no.: Fax no.: pulsoni@bce.uniroma1.it FIL_MIRO, versione n.1.1, data 12/11/2014 Sinossi Italiano pag. 1

2 CARATTERISTICHE DELLO STUDIO Studio prospettico multicentrico di fase II per il trattamento del linfoma follicolare di stadio I/II. Valutazione dell'efficacia di una terapia con Ofatumumab nell'indurre negativizzazione molecolare nei soggetti persistentemente bcl2 positivi dopo radioterapia locale. FASE DELLO STUDIO Fase II INDICATIONE TERAPEUTICA Trattamento di pazienti con linfoma follicolare (FL) di stadio I/IIA. OBIETTIVI: OBIETTIVO PRIMARIO Valutare la proporzione di pazienti che ottiene la negativizzazione del riarrangiamento Bcl-2-IgH alla PCR qualitativa e quantitativa dopo il trattamento con Ofatumumab. OBIETTIVI SECONDARI Valutare la percentuale di risposta clinica, sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti trattati con radioterapia locale e trattamento molecolare di consolidamento e / o di ritrattamento con Ofatumumab; questi obiettivi saranno definiti da procedure cliniche e strumentali secondo i criteri di Cheson. Valutare il ruolo della PCR quantitativa nella determinazione al basale delle cellule riarrangiate Bcl-2-IgH in PB e in BM nel predire la probabilità di negativizzazione dopo la radioterapia locale e la probabilità di recidiva. POPOLAZIONE TARGET Pazienti con linfoma follicolare (FL) di stadio I/IIA. DISEGNO DELLO STUDIO Studio prospettico multicentrico di fase II per linfoma follicolare di stadio I / II trattato con radioterapia sui campi locali interessati (IFRT) 24 Gy, con o senza Ofatumumab per 8 dosi settimanali su base molecolare. Il paziente con Bcl-2 positivo al basale sarà seguito con follow-up ogni 3 mesi e con la rilevazione della Bcl-2 ogni 6 mesi per 3 anni. Il paziente con esito Bcl-2 negativo al basale sarà seguito con follow-up ogni 3 mesi e non verrà svolto il successivo rilevamento della Bcl-2. Il trattamento con Ofatumumab sarà somministrato a: 1. I pazienti con PCR positiva al basale per riarrangiamento Bcl-2-IgH nel midollo osseo (BM) e / o nel sangue periferico (PB), risultante ancora positiva dopo IFRT; 2. I pazienti con PCR positiva al basale per riarrangiamento Bcl-2-IgH in BM e / o PB che risulti negativa dopo la radioterapia e diventi di nuovo positiva alla PCR durante le valutazioni di follow-up. CRITERI D INCLUSIONE FIL_MIRO, versione n.1.1, data 12/11/2014 Sinossi Italiano pag. 2

3 Linfoma follicolare di grado I-IIIa confermato istologicamente; Stadio IA o IIA (non più di 2 siti linfonodali contigui) non bulky (<7 cm); Pazienti non trattati in precedenza; FLIPI < 2, FLIPI2 < 2; Età 18; Firma del consenso informato; Stadiazione con PET-CT, biopsia del midollo osseo; Valutazione qualitativa / quantitativa della PCR basale delle cellule Bcl-2/IgH positive nel sangue periferico e midollo osseo. CRITERI DI ESCLUSIONE Linfoma follicolare di grado III b; Stadio superiore al II con più di 2 siti nodali e / o sintomi B e / o malattia bulky (> 7 cm); FLIPI >2, FLIPI2 >2; Età <18; Pazienti precedentemente trattati per il linfoma non-hodgkin; Dementia Impossibilità a sottoscrivere il consenso informato Soggetti che hanno in corso malattia epatica attiva o biliare (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, malattie stabili croniche del fegato secondo valutazione dello sperimentatore); Pazienti trattati con qualsiasi sostanza farmaceutica non commercializzata o con terapia sperimentale con emivita di 5 o 4 settimane come periodo più lungo precedenti l'arruolamento, o che attualmente partecipano in qualsiasi altro studio clinico interventistico; Altro tumore maligno passato o attuale. I soggetti che sono in remissione completa da almeno 5 anni, o hanno una storia di asportazione completa del cancro della pelle di tipo non-melanoma, o soggetti con carcinoma in situ trattato con successo sono eleggibili; Malattia infettiva cronica o corrente che richiede come trattamento l uso di antibiotici sistemici, antifungini o antivirali, (incluse, ad esempio, infezione cronica renale, infezioni croniche al torace con bronchiectasie, tubercolosi e l'epatite C attiva); Storia di una significativa malattia cerebrovascolare negli ultimi 6 mesi o degli eventi in corso con sintomi attivi o sequele; Positività HIV; FIL_MIRO, versione n.1.1, data 12/11/2014 Sinossi Italiano pag. 3

4 Malattia cardiaca clinicamente significativa, ivi incluso l'angina instabile, infarto miocardico acuto nei sei mesi precedenti l'inizio del trattamento, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III-IV), e aritmia non controllata da terapia, con l'eccezione di extrasistole o anomalie minori di conduzione; Significativa concomitante condizione clinica incontrollata, comprese, ma non limitato a, renale, epatica, gastrointestinale, endocrina, malattia polmonare, neurologica, cerebrale o psichiatrica che, a parere del ricercatore potrebbe rappresentare un rischio per il paziente; Sierologia positiva per epatite B (HB) definita come test positivo per HBsAg. Inoltre, se negativa per HBsAg ma positivo per HBcAb (indipendentemente dallo stato HBsAb), verrà eseguito un test per HBV-DNA e se l esito sarà positivo il soggetto sarà da escludere; Sierologia positiva per epatite C (HC) definita come test positivo per HCAb. Se positivo in aggiunta si deve eseguire un test per HCV-RNA sullo stesso campione per confermare il risultato; Criteri di esclusione ematologici e biochimici : o piastrine <50 x 109 / L; o neutrofili <1,0 x 109 / L; o creatinina> 2,0 volte il limite superiore della norma; o bilirubina totale> 1,5 volte il limite superiore della norma; o ALT> 2,5 volte il limite superiore della norma; o fosfatasi alcalina> 2,5 volte il limite superiore della norma; Donne in gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza allo screening. Donne in età fertile, tra cui donne il cui ultimo periodo mestruale è stato inferiore a un anno prima dello screening, incapaci o riluttanti ad usare adeguati metodi contraccettivi dall'inizio studio e per un anno dopo l'ultima dose della terapia prevista dal protocollo. I metodi contraccettivi adeguati sono definiti come il controllo ormonale delle nascite, il dispositivo intrauterino, il metodo a doppia barriera o l astinenza totale. I soggetti maschi che non possono o non vogliono utilizzare metodi contraccettivi adeguati dall'inizio studio per un anno dopo l'ultima dose di protocollo di terapia. FIL_MIRO, versione n.1.1, data 12/11/2014 Sinossi Italiano pag. 4

5 TRATTAMENTO 1) Fase di Radioterapia (Giorni 0 a 30): Tutti i pazienti saranno sottoposti a radioterapia involved field (IFRT) 24 Gy, con interessamento della/e regione/i interessata/e; Il trattamento radioterapico deve essere svolto utilizzando 5 frazioni di 2 Gy alla settimana, per una dose totale di 24 Gy in 12 frazioni (2 settimane e mezzo). (specifiche dettagliate vedere pag.20 protocollo) 2) Ristadiazione della malattia (Giorni 60 a 90): Dopo la fase di radioterapia, la ristadiazione della malattia deve essere effettuata con le procedure di valutazione: Analisi Bcl-2 in PB / BM (solo in pazienti con Bcl-2 basale positiva); Ematologia; Biochimica; Esame Fisico (inclusi i segni vitali); Altezza e BSA; 3) Trattamento con Ofatumumab (Giorni ): Ofatumumab (8 infusioni settimanali alla dose di 1000 mg dose totale) solo nei pazienti che avevano al basale la Bcl-2 positiva in PB e / o BM e rimangono positivi dopo la radioterapia locale. I pazienti che al basale avevano la Bcl-2 negativa in PB e / o BM non svolgeranno un ulteriore trattamento dopo la radioterapia e non dovranno eseguire l analisi Bcl-2 né al termine della radioterapia nè durante le successive visite di follow-up. I pazienti che al basale avevano Bcl-2 positiva in PB e / o BM, diventata negativa dopo la radioterapia locale non svolgeranno un ulteriore trattamento. In caso di PCR positiva dopo il trattamento con Ofatumumab non si dovrà ripetere alcun trattamento. 4) Ri-trattamento Ofatumumab I pazienti nei quali la Bcl-2 si negativizza dopo radioterapia o dopo Ofatumumab, che diventano Bcl-2 positivi nel corso del follow-up di monitoraggio, saranno trattati / ritrattati con Ofatumumab con 8 infusioni settimanali alla dose convenzionale di 1000 mg dose totale; Il controllo Bcl-2 sarà continuato successivamente secondo il programma. 5) Follow-up Ogni 3 mesi a partire dal 6 mese dopo l arruolamento sino al 42 mese. FIL_MIRO, versione n.1.1, data 12/11/2014 Sinossi Italiano pag. 5

6 CAMPIONE STATISTICO: 110 pazienti END POINTS DELLO STUDIO: END POINT PRIMARIO Valutazione della percentuale di negativizzazione della Bcl-2 dopo il trattamento con Ofatumumab e il suo intervallo di confidenza nei casi residui Bcl-2 positivi dopo la radioterapia. END POINTS SECONDARI Risposta clinica: il tasso di risposta clinica sarà valutato in base alla proporzione ed al suo intervallo di confidenza della risposta globale (OR), della risposta completa (CR) e risposta parziale (PR). Sopravvivenza senza progressione (PFS) definita come l'intervallo di tempo tra la data di conclusione del trattamento e la prima data della progressione della malattia o morte per qualsiasi causa; se i pazienti non hanno una data documentata di progressione o morte, il PFS sarà censurato alla data dell'ultima valutazione adeguata. La sopravvivenza libera da recidiva (RFS) è definita come l'intervallo di tempo tra il conseguimento della remissione completa (CR) e la recidiva della malattia. RFS e PFS nei pazienti trattati con radioterapia locale e con Ofatumumab di consolidamento e / o ritrattamento valutate mediante analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier. DURATA DELLO STUDIO = 6 anni di cui: 2.5 anni per la fase di arruolamento 120 giorni per il trattamento 3 anni per la fase di follow-up Data prevista per l inizio dello studio Settembre 2014 FIL_MIRO, versione n.1.1, data 12/11/2014 Sinossi Italiano pag. 6

7 FLOW CHART FLOW CHART Bcl-2 local Bcl-2 Bcl-2 PB-BM radiotherapy PB-BM PB-BM 24Gy q 6 months FL Stage I / II neg pos stop neg * pos anti-cd20 (ofatumumab) x 8 * * In case of conversion from neg to pos anti-cd20 (ofatumumab) x 8 FIL_MIRO, versione n.1.1, data 12/11/2014 Sinossi Italiano pag. 7

8 TIMEPOINT ED EVENTI Screening Trattamento radioterapico Consenso informato Test Gravidanza (se applicabile) Sierologia Anamnesi Istologia Biopsia Midollo Day 60 to 0 Restaging Ofatumumab*# Follow Up (mesi) Day 0 to 30 Day 60 to 90 Day 90 to CT-Scan PET-FDG Ecografia Bcl-2 PB/BM ** ** ** ** ** ** ** ** Emocromo Biochimica Esame fisico con segni vitali Peso e BSA # Monitoraggio parametri epatici dopo terapia ì Ofatumumab During treatment phase is necessary to obtain blood cell count and liver chemistries (AST, ALT, Total Bilirubin and Alcaline Phosphatase) every 2 weeks for the first month, then every month at least after 6 months after the last dose of Ofatumumab. Terapia Concomitanti Eventi Avversi Throughout the study Throughout the study * = solo in pazienti BCL-2 + dopo radioterapia ** = solo in pazienti BCL-2 + al baseline FIL_MIRO, versione n.1.1, data 12/11/2014 Sinossi Italiano pag. 8