I fattori di rischio di nefrotossicità post-trapianto possono sommariamente distinguersi in non modificabili e modificabili.

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2 I fattori di rischio di nefrotossicità post-trapianto possono sommariamente distinguersi in non modificabili e modificabili. I primi sono rappresentati dalle caratteristiche demografiche dei pazienti (età, sesso) e dalla patologia epatica di base che costituisce indicazione al trapianto, con particolare riferimento all infezione da virus dell epatite C (HCV) che è riconosciuta essere un fattore di rischio di insufficienza renale post-trapianto di fegato. I secondi includono un ampia gamma di fattori, tra cui si annoverano gli squilibri emodinamici intraoperatori, le complicanze metaboliche e infettive post-trapianto e la terapia immunosoppressiva. Quest ultima rappresenta il cardine di ogni politica di prevenzione del decadimento della funzione renale post-trapianto di fegato, in virtù della nefrotossicità correlata all uso degli inibitori della calcineurina (CNI). 2

3 Il decorso clinico della nefrotossicità da CNI è conosciuto da molto tempo e descritto dapprima nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, quindi in pazienti sottoposti ad altre tipologie di trapianto di organo solido. Il danno renale consta inizialmente di una vasocostrizione glomerulare reversibile, che evolve verso la fibrosi interstiziale irreversibile e l insufficienza terminale d organo in un intervallo di tempo variabile e dipendente dall esposizione ai CNI, dalle caratteristiche demografiche (età, sesso) del paziente trapiantato, dalla sua patologia di base e dal grado di funzione renale all atto del trapianto. 3

4 Gli agenti farmacologici attualmente disponibili per l immunosoppressione dopo il trapianto di fegato sono classificabili in agenti orali (o piccole molecole) e agenti biologici. Gli agenti orali comprendono gli steroidi, i CNI ciclosporina (CsA) e tacrolimus (TAC), gli antimetaboliti, quali azatioprina (AZA), l estere mofetilico dell acido micofenolico (MMF) e il sale sodico dell acido micofenolico (MPA) nella sua formulazione gastroprotetta (EC-MPS) e, infine, gli inibitori dell mtor (complesso enzimatico mammalian target of rapamycin) (mtori), quali everolimus (EVR) e sirolimus (SRL). 4

5 Gli agenti biologici disponibili possono essere distinti in: farmaci che inducono deplezione linfocitaria (anticorpi monoclonali anti-cd3, immunoglobuline anti-timocitiche [ATG] o anti-linfocitiche [ALG] di origine equina o di coniglio), anticorpi monoclonali anti-cd52 (alemtuzumab) e farmaci che non inducono deplezione linfocitaria, come gli anticorpi monoclonali anti-recettore dell interleuchina 2 (anti-il 2R), basiliximab (BAX) e daclizumab (DAC). Avvertenza: è necessario ricordare come alla data della presente pubblicazione alcuni di tali farmaci non siano stati in Italia ancora registrati per l uso nel trapianto di fegato. Si tratta di EC-MPS, EVR, SRL e BAX. L uso di tali farmaci è tuttavia consentito ai sensi e per effetto della legge 648/96 e successive modifiche, in virtù dell esistenza di comprovate evidenze scientifiche di efficacia e nell ambito delle indicazioni illustrate nei decreti attuativi cui si rimanda il discente. Per dovere di completezza ricordiamo che tra gli agenti biologici è compreso anche belatacept (anti-cd 28) per il quale è stato condotto un unico studio di fase II nel trapianto di fegato discontinuato prematuramente durante il periodo di estensione su indicazione delle autorità regolatorie. 5

6 L importanza che la protezione renale dopo trapianto di fegato ha assunto nel corso degli ultimi anni ha indotto a modificare gli schemi immunosoppressivi inizialmente impiegati e che erano basati sulla duplice terapia con CNI e steroidi. Per quanto tale schema terapeutico rimanga quello ancora oggi indicato nelle linee guida dell FDA per il trapianto di fegato, numerose evidenze hanno dimostrato l efficacia della triplice terapia (TAC a dosaggio ridotto, MMF, steroidi) nella protezione del graft epatico e il miglior profilo di sicurezza in termini di funzionalità renale. Recentemente, alcune evidenze hanno fornito la prova che schemi terapeutici basati sull induzione con agenti biologici (anti-il 2R) in associazione con MMF e steroidi e ritardata introduzione di TAC a dosaggi ridotti permettono di ottenere pari efficacia rispetto alla duplice e triplice terapia immunosoppressiva, con il beneficio di una migliore funzionalità renale. 6

7 In questa slide sono riportati i risultati dello studio ReSpect che ha evidenziato un cambiamento medio della clearance della creatinina (Cockcroft Gault) tra il valore al trapianto e quello a 52 settimane nei pazienti dei gruppi A (TAC + steroidi), B (TAC a dosaggio ridotto + MMF + steroidi) e C (anti-il 2R, MMF, steroidi e TAC a introduzione ritardata e dosaggio ridotto). Il riquadro A indica i risultati nell intera popolazione, mentre il riquadro B si riferisce alla popolazione di pazienti trattati secondo protocollo. Le barre rappresentano gli intervalli di confidenza al 95% per ciascun valore medio. L asterisco indica che le differenze tra i valori sono statisticamente significative. A un anno dal trapianto di fegato, i pazienti sottoposti a induzione con anti-il 2R e introduzione ritardata di TAC (giorno 5) presentano una funzione renale migliore rispetto alle altre due categorie di pazienti. Tale approccio terapeutico permette di contenere il decadimento della funzione renale post-trapianto in maniera superiore agli altri due approcci immunosoppressivi. 7

8 La struttura chimica di SRL ed EVR è simile, ma la semplice sostituzione di un radicale idrossilico in posizione 40 conferisce alla molecola di EVR distinte proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche e una maggiore maneggevolezza clinica. Ne deriva che EVR possiede un emivita inferiore (28 ore vs 62 di SRL), consentendo più facilmente di modificare i livelli ematici mediante aggiustamenti posologici, e un tempo più breve al raggiungimento dello steady state (4 giorni vs 6 di SRL), cosicché il livello immunosoppressivo efficace è raggiunto più facilmente e rapidamente. 8

9 Le evidenze attualmente presenti in letteratura internazionale forniscono alcune informazioni su come procedere all introduzione di EVR nel trapianto di fegato de novo. L introduzione di EVR è stata realizzata tra 10 e 30 giorni dopo il trapianto, mediante sospensione degli antimetaboliti (MMF) e mantenimento degli steroidi secondo la pratica clinica routinaria. Il dosaggio iniziale di EVR è 2 mg/die in dosi bipartite. Per i pazienti in trattamento con TAC, è opportuno procedere a verifica del livello ematico di EVR a 7 giorni dall introduzione prima di procedere a riduzione dei CNI. Per i pazienti in trattamento con CsA, esperienze mutuate dai pazienti in mantenimento consigliano di ridurre contemporaneamente il dosaggio del 50% all atto dell introduzione di EVR. I livelli ematici target riferiti in letteratura sono: EVR: 3-8 ng/ml in combinazione con CNI, 6-10 ng/ml in monoterapia (alcuni autori hanno impiegato 8-12 ng/ml per i primi sei mesi di monoterapia); TAC: 3-5 ng/ml in combinazione con EVR; CsA: dalla letteratura è possibile trarre indicazioni sui valori di C0 ( ng/ml) quando in combinazione con EVR. Non sono disponibili informazioni sul C2. L esperienza personale e quella tratta da studi sul trapianto di rene ci permettono di consigliare di non superare 450 ng/ml. Tali valori debbono essere adattati alla tollerabilità del paziente e all eventuale presenza di effetti collaterali. 9

10 L introduzione precoce di EVR nel trapianto di fegato è stata indagata in uno studio monocentrico, prospettico e randomizzato che ha dimostrato come i pazienti randomizzati a EVR in combinazione con CNI (a partire dal giorno 10 post-trapianto) e in monoterapia a partire dal giorno 30 presentassero una funzione renale superiore rispetto ai pazienti in trattamento con CNI, senza perdita di efficacia. 10

11 Una strategia di minimizzazione di TAC mediante introduzione precoce di EVR consente di ridurre l incidenza e il grado di severità del rigetto acuto nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Tali risultati permettono di assicurare una migliore protezione dell organo trapiantato, preservando in maniera più efficace la funzione renale del paziente. 11

12 La diapositiva illustra l andamento della funzione renale nel gruppo dei pazienti sottoposti a trattamento con EVR + TAC ridotto rispetto al gruppo dei pazienti sottoposti a trattamento con TAC a dosaggio standard. Nel primo mese post-trapianto entrambi i gruppi presentano un decadimento sensibile della funzione renale, come conseguenza della procedura di trapianto e dell introduzione della terapia immunosoppressiva con CNI. Tuttavia, dopo randomizzazione nei due bracci di studio, i pazienti che introducono EVR per minimizzare il TAC presentano un miglioramento pressoché immediato della funzione renale rispetto a quelli trattati con TAC a dosaggio standard. Tale differenza si mantiene ed è statisticamente significativa per tutto il periodo di osservazione dopo la randomizzazione. L analisi è stata condotta sulla popolazione intent-to-treat. 12

13 La diapositiva illustra la variazione di categoria di funzione renale dalla randomizzazione (giorno 30) al mese 12 post-trapianto di fegato nei pazienti in trattamento con EVR e TAC a dosaggio ridotto rispetto ai pazienti in trattamento con TAC. La somministrazione di EVR consente di mantenere o migliorare la funzione renale in percentuale superiore rispetto all esposizione a dosaggio standard di TAC. 13

14 La prevenzione delle complicanze renali secondarie all uso dei CNI costituisce uno degli obiettivi principali dei protocolli immunosoppressivi post-trapianto di fegato. La pratica più comunemente impiegata consiste nella riduzione dei dosaggi o nella ritardata introduzione dei CNI mediante l applicazione di schemi di triplice (CNI, MPA, steroidi) o quadruplice (induzione, CNI, MPA, steroidi) immunosoppressione. Recentemente si è andata accumulando una solida evidenza scientifica riguardo all impiego degli mtori nel periodo post-trapianto. Il loro impiego consente, infatti, di minimizzare gli effetti collaterali e di contrastare il decadimento della funzione renale normalmente osservati nei pazienti esposti a regimi standard di CNI. L osservazione continua di tali pazienti permetterà di conoscere l evoluzione della funzione renale a intervalli prolungati e di cogliere appieno gli effetti della protezione anti-tumorale esercitata dagli mtori. 14

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