2. Fegato, particolarmente (ma non esclusivamente) specifico per le sostanze liposolubili che allontana attraverso la bile. Quindi intestino e feci.

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1 Fisiologia I Prof Serapide Gli organi emuntori sono 3: 1. Rene, allontana i cataboliti che si possono sciogliere in acqua, ovvero idrosolubili e li allontana attraverso l urina. Le sostanze quindi devono essere idrosolubili per poter essere allontanate con l urina per cui nell urina ovviamente non troveremo mai grassi. * Quando parliamo di sostanze idrosolubili o liposolubili come i cataboliti non dobbiamo pensare soltanto a ciò che resta dal metabolismo dei tessuti, ma dobbiamo pensare anche all allontanamento di sostanze idro e lipo solubili estranee come i farmaci, i quali dopo aver svolto la loro azione vengono degradati ed eliminati attraverso l urina o la bile. 2. Fegato, particolarmente (ma non esclusivamente) specifico per le sostanze liposolubili che allontana attraverso la bile. Quindi intestino e feci. 3. Polmone, allontana le sostanze gassose, la CO2 Quindi abbiamo un organo specifico per ogni tipo di sostanza, in base alla solubilità. Nell allontanamento dei rifiuti quello più privileggiato è il polmone, perché la CO2 è un gas quindi viene allontanata sistematicamente e abbastanza facilmente, ogni espirazione allontana CO2. La CO2 è un acido (anche se i chimici la chiamano anidride): la CO2 infatti è il prodotto della degradazione dell acido carbonico H2CO3, che si scinde in H2O e CO2. L H2O resta nell organismo (perché bisogna anche risparmiarla per il bilancio idrico giornaliero di ogni organismo) la CO2 viene allontanata. Noi allontaniamo parecchia CO2 perché dal nostro metabolismo si formano principalmente acidi come prodotti di rifiuto, per cui il polmone è anche un mezzo per tamponare l acidità dei liquidi interni: allontanare la CO2 vuol dire allontanare acidi, cioè non spostare verso l acidità il ph dei liquidi organici, un evento che porterebbe l organismo verso la cosiddetta acidosi. Il ph del nosto organismo è di 7,2-7,4 e anche un ph di 7,1 può essere definita acidosi. L acidosi si manifesta attraverso 2 modalità: 1. Acidosi metabolica, quando gli acidi prodotti dal metabolismo non sono sufficientemente tamponati, attraverso il rene o l allontanamento della CO2. 2. Acidosi respiratoria, quando il polmone non funziona bene, produciamo la stessa quantità però il polmone ha difficolta ad eliminare la CO2,questa questa si accumula e sposta il ph dei liquidi organici verso l acidità. 1

2 Funzione degli organi emuntori. Mantengono l omeostasi cioè la costanza di quello che gli antichi fisiologi chiamavano mezzo interno, cioè il liquido interstiziale ovvero il liquido che occupa gli spazi interstiziali che sono a contatto con tutte le cellule. Il liquido interstiziale non è costituito solo da acqua e soluti ma è un gel, quindi oltre alla parte liquida contiene una matrice fibrosa costituita da proteoglicani che formano una rete molto fitta, su cui aderisce la soluzione acquosa de è presente l acido ialuronico che mantiene i collegamenti con le cellule: questa struttura serve a far aderire la parte liquida a questa trama di fibre perché altrimenti il liquido interstiziale, come tutti gli altri liquidi, risentirebbe della forza di gravità e lo ritroveremmo nei punti più declivi e non uniformemente distribuito! Allo stesso modo il citoplasma delle cellule, non è solo liquido altrimenti dovrebbe depositarsi nel punto più basso della cellula: pertanto anche in questa c è il citoscheletro costituito da una fitta rete di fibre molto sottili, nelle cui maglie aderisce il citoplasma che si trova così omogeneamente distribuito all interno della cellula. Il liquido interstiziale lo chiamiamo liquido ma dobbiamo ricordare che non è costituito solo da acqua e da soluti; l acqua è però il componente principale del liquido interstiziale, che per questo è così chiamato. Allo stesso tempo chiamiamo liquidi tutti gli altri compartimenti che ci sono all interno dell organismo, ad es. il compartimento intracellulare o citoplasma, lo chiamiamo compartimento idrico intracellulare, quindi diamo più importanza alla componente acquosa ma dobbiamo ricordare che non è l unica componente. Lo scopo a cui mirano gli organi emuntori è quello di mantenere costante la composizione del liquido interstiziale, quindi del liquido che si trova all esterno delle cellule. Omeostasi uguale costanza, che riguarda: La componente idrica, cioè la costanza della quantità di acqua presente in questo liquido. Costanza della componente ionica. Il rene partecipa ad entrambe queste omeostasi perché come vedremo: - è capace di risparmiare l acqua, riassorbirla e rimetterla in circolo per mantenere costante il volume dei liquidi interstiziali, e lo fa mediante dei meccanismi molto sofisticati come il controllo ormonale, attraverso l ormone adiuretina o ADH. - è capace di mantenere la costanza ionica e anche in questo caso lo fa con un meccanismo ormonale, mediante l aldosterone che mira a mantenere costante la concentrazione di sodio, perché questo è il principale componente ionico dei liquidi extracellulari, è quello che trattiene più acqua, quindi mantenere costante la concentrazione di sodio vuol dire mantenere costante la volemia cioè il volume di questi liquidi. L adiuretina mantiene la costanza idrica, l aldosterone mantiene costante la concentrazione di sodio. 2

3 Indichiamo con il nome compartimenti idrici, delle regioni del nostro organismo che occupano determinati distretti intracellulare ed extracellulare. Questi dal punto di vista idrico contengono una quantità di acqua che corrisponde al 50-70% del peso corporeo. Perchè è presente questa quantità di acqua? Perché la quantità di acqua dipende anche dalla presenza di grasso in un organismo: se prevale la componente adiposa si riduce la quantità di acqua. Nelle donne ad esempio la percentuale di acqua è minore rispetto all uomo, perché queste hanno una componente adiposa più accentuata. Una persona obesa ha meno acqua corporea di una persona magra. Come è distribuita quest acqua? 30-40% si trova all interno delle cellule: il liquido intracellulare, ammonta a circa 25 l, ed è considerato come un unico grande compartimento, anche se come composizione tra una cellula e l altra ci possono essere delle piccole variazioni. Si considera uniforme, omeogeneo. 20% liquido extracellulare. I liquidi extracellulari invece differiscono tra di loro e tra questi quello molto rappresentato è il liquido interstiziale (circa 11 l, sempre per un soggetto adulto con un peso di circa 70 kg ); tra i liquidi extracellulari ricordiamo poi il plasma (circa 3 litri); i liquidi transcellulari come la linfa, tutti i liquidi digestivi, liquido pleurico, liquido pericardico, liquido sinoviale. * Il liquido pericardico e il liquido pleurico sono liquidi che umidificano le sierose, favoriscono lo scivolamento dei foglietti e servono soprattutto per non provocare attrito (e quindi dolore) durante il loro movimento. Ad es. nelle infiammazioni delle pleure (pleurite) si ha anche una riduzione di questo liquido e gli atti respiratori provocano dolore. Cosa c è tra liquido interstiziale e liquido intracellulare? Sono separati dalla membrana cellulare. Tra liquido interstiziale e il plasma c è invece l endotelio dei capillari. Che differenza c è tra membrana cellulare e endotelio? La membrana e l endotelio differiscono per le caratteristiche morfologiche, poiché la membrana è costituita da un doppio strato di fosfolipidi e proteine, l endotelio è costituito da un solo strato di cellule endoteliali. Dal punto di vista funzionale, nell endotelio avvengono gli scambi ovvero filtrazione e riassorbimento; le membrane cellulari possono essere eccitabili a differenza degli endoteli. In entrambe queste strutture possono avvenire scambi di soluti, ma questi scambi sono molto diversi nelle 2 strutture, hanno solo una cosa in comune, cioè entrambe le strutture non fanno passare le proteine, anche se questa affermazione non è proprio esatta! ci sono dei distretti capillari dove passano le proteine: ad esempio le proteine del plasma sono prodotte dal fegato e arrivano al plasma attraverso i pori dei sinusoidi, capillari particolari che permettono il passaggio di queste macromolecole. 3

4 Quindi normalmente la maggior parte degli endoteli non si lascia attraversare dalle proteine, così come le membrane cellulari, tranne delle eccezioni per quanto riguarda i sinusoidi, capillari particolarmente fenestrati con dei pori più grandi che permettono il passaggio di queste macromolecole. Un altra differenza importante tra endotelio e membrana cellulare riguarda sempre gli scambi di soluti: gli scambi capillari (filtrazione e riassorbimento) sono sempre passivi, cioè secondo gradiente, non c è spesa energetica; invece gli scambi che avvengono a livello della membrana cellulare spesso richiedono dispendio di energia, sono presenti pompe ioniche che mai troveremmo mai in un endotelio. Siccome quindi la membrana cellulare dispone di questi meccanismi attivi è ovvio che la composizione del liquido intracellulare è diversa da quella del liquido interstiziale. Questo accade proprio perché a livello della membrana vi sono queste caratteristiche di semipermeabilità, processi attivi e meccanismi di pompe che ne modificano la composizione. La principale conseguenza della struttura della membrana cellulare è che la composizione del liquido intracellulare differisce da quella dell interstizio perché: Non ci sono proteine nell interstizio. La componente proteica è molto rappresentata all interno delle cellule ma non ne troviamo assolutamente nell interstizio. Il liquido interstiziale quindi ha una composizione molto simile al plasma ma senza proteine, perché anche quelle poche proteine che passano non restano nell interstizio ma vengono attivamente captate dai vasi linfatici che originano proprio nell interstizio, come capillari a fondo cieco; il sistema linfatico è un sistema parallelo a quello venoso. L interstizio quindi non ha proteine, perché se qualche proteina passa nell interstizio viene subito riassorbita dal sistema linfatico. Il sistema linfatico è un sistema parallelo a quello venoso e non ha l equivalente arterioso. La pressione interstiziale è di circa 4-5 mmhg ma non è dovuta alla componente proteica, la quale è molto bassa, bensì è dovuta al liquido interstiziale, agli ioni presenti! Infatti ad es. anche la pressione colloido-osmotica del plasma non è dovuta solo alle proteine ma anche agli ioni. La principale conseguenza data dalle caratteristiche della membrana cellulare è che la composizione del liquido intracellulare è diversa da quella dell interstizio perché: - innanzitutto non vi sono proteine - la quantità di ioni è inferiore rispetto all interno delle cellule, questo sempre per il cosiddetto equilibrio di 27.30(?), poiché siccome all interno delle cellule ci sono molti anioni proteici, queste tendono ad avere molti più ioni diffusibili che all esterno, perché come sappiamo tutti i compartimenti dal punto di vista elettrico sono neutri. Tra interstizio e plasma non è la steassa situazione, poiché questi hanno la stessa composizione, ma nell interstizio mancano le proteine, per cui l interstizio può essere considerato un plasma deproteinato, un filtrato del plasma come tutti gli altri liquidi transcellulari. Quindi le proteine sono presenti solo nel plasma e all interno delle cellule e questo determina anche variazione per quanto riguarda gli ioni diffusibili. 4

5 Consideriamo la composizione del liquido intracellulare, prendendo come esempio una fibra muscolare. All interno di tutte le cellule la componente proteica è ben rappresentata, ritroviamo anche molto potassio (tipico ione intracellulare), una piccola quantità di sodio e ione bicarbonato e poi nel caso della cellula muscolare il fosfato e il magnesio. Se invece vogliamo fare un confronto tra liquido intracellulare e liquido interstiziale, nel liquido interstiziale al posto del potassio abbiamo il sodio e soprattutto il cloro e bicarbonato, pochissime proteine. Le proteine le ritroviamo invece nel plasma, e poi come nel liquido interstiziale sono presenti anche Na- Cl e bicarbonato. Quindi mantenere la costanza del liquido interstiziale vuol dire controllare come specie ionica soprattutto il sodio, il quale viene controllato con meccanismo ormonale. Se si controlla la concentrazione dei soluti si ha anche una regolazione della componente idrica, della volemia. Se manteniamo costante la concentrazione del liquido interstiziale automaticamente resta costante la composizione sia del liquido intracellulare che del plasma; perché ad esempio quando si fanno le flebo per idratare il paziente si usa la soluzione fisiologica, costituita da NaCl alla concentrazione 9g in 1 litro (900 mg in 100 ml di acqua). Quindi la soluzione fisiologica è una soluzione di NaCl allo 0.9%, quindi meno di un grammo in 100 ml di acqua; con le flebo si somministra anche la glucosata, una soluzione di glucosio al 5%, quindi 5g in 100ml. Perché si usano esclusivamente queste concentrazioni? Perché sono isotoniche rispetto al plasma, ai liquidi organici, cioè queste concentrazioni equivalgono al plasma o liquido interstiziale o liquidi intracellulari, con una osmolarità di 300 milliosmoli per litro, tutti i liquidi organici hanno questa osmolarità. Quindi se voglio mantenere questa osmolarità devo iniettare una soluzione isosmotica o isotonica rispetto al plasma. Se invece di iniettare una glucosata al 5% la somministro al 10%, cosa succede alla cellula? Il plasma rispetto al liquido interstiziale è più concentrato, allora l acqua passa dal liquido interstiziale al plasma; allora il liquido interstiziale che ha ceduto acqua al plasma si troverà nei confronti delle cellule più concentrato e allora cosa fanno le cellule? per mettersi in equilibrio cedono acqua, si raggrinziscono, variano il loro volume e le loro membrane e questo determina un mal funzionamento delle cellule. Lo stesso se do una soluzione ipotonica? Si, ma in questo caso vuol dire che c è più componente acquosa. Quindi l acqua non resta nel plasma, dove è stata immessa con la flebo, poiché come sappiamo le membrane non offrono resistenza all acqua (l acqua è l unico soluto che passa ovunque, in particolare c è solo un distretto a livello renale dove è impedito lo spostamento dell acqua! ). L acqua si sposta cercando di ristabilire l equilibrio, si porta all interno delle cellule che si rigonfiano e vanno incontro alla lisi, si ha l emolisi nel caso di cellule ematiche, ovvero la rottura per lisi delle cellule del sangue. E l edema? L edema è invece un discorso a parte, in quanto si tratta dello spostamento di liquido nell interstizio, aumento del liquido interstiziale ma questo è dovuto a tantissime cause, una delle quali è l eccessiva somministrazione di liquidi dall esterno, ma questo evento non fa parte della 5

6 fisiologia, cioè non avviene in condizioni fisiologiche. L edema si può formare quando non viene rispettato l equilibrio, la legge di Starling (in realtà è preferibile parlare di legge e non di equilibrio); la stessa forza che determina la filtrazione di acqua e soluti, il passaggio dal capillare all interstizio è la stessa forza che favorisce il riassorbimento, ma siccome c è del liquido nell interstizio evidentemente non viene riassorbito tutto il liquido che esce; per cui non è proprio un equilibrio ma la forza che riassorbe questa acqua e questi soluti è leggermente inferiore a quella che permette la filtrazione. Quali sono le cause dell edema tissutale? Aumento della forza di filtrazione, per cui esce più liquido. Causato da un aumento della pressione idrostatica (ipertensione, cioè aumento della pressione sistemica) oppure diminuisce la pressione oncotica (riduzione della componente proteica del plasma, ciò si ha per minore produzione da parte del fegato a causa di malattie epatiche oppure a causa di perdita di proteine dovuto a malattie renali, alterazione del filtro renale, ad es. nei casi di albiminuria). Si riduce la forza riassorbente, per cui resta più liquido. Causato da una diminuzione della pressione oncotica nel polo filtrante che determina un aumento della filtrazione, nel polo riassorbente invece diminuisce il riassorbimento. L altra causa possono essere i vasi linfatici, spesso questi non riescono drenare i soluti che entrano nell interstizio perché possono essere otturati, ad esempio da parassiti o da metastasi (linfedema). Questo è l edema a livello tissutale, l edema a livello polmonare differisce poiché nei capillari polmonari avviene solo il riassorbimento e non la filtrazione, è un sistema a bassa pressione, quindi in tutti questi capillari la pressione idrostatica è sempre minore della pressione oncotica. Nei casi di forte ipertensione o quando aumentano le resistenze vascolari il cuore deve spingere con più forza per superare queste resistenze, aumenta la forza anche in questi capillari e quindi filtrano. Questo per quanto riguarda l edema tissutale. L edema polmonare sta a significare invece la presenza di liquido negli alveoli, per cui in questo caso non possiamo pensare alle stesse cause che sono state viste per l edema tissutale perché i capillari polmonari non sono filtranti e riassorbenti, ma rispetto a quelli tissutali i capillari polmonari sono dei capillari solo riassorbenti! non hanno un polo filtrante, perché costituiscono un sistema a bassa pressione, quindi la forza idrostatica per tutta l estensione di questi capillari è sempre più bassa di quella oncotica, pertanto in questi distretti si ha soltanto riassorbimento e non si ha mai passaggio di liquido negli alveoli. Questo passaggio di liquido si può verificare nei casi di forte ipertensione o quando aumentano molto le resistenze vascolari, quindi il cuore deve spingere con più forza per vincere queste resistenze, aumenta la pressione anche all interno di questi capillari, i quali così filtrano. 6

7 Il Plasma Per quanto riguarda il plasma è stata considerata la pressione oncotica: in realtà però questo tipo di pressione dovuta alle proteine deve essere considerata anche all interno delle cellule, cioè le proteine che si trovano dentro le cellule trattengono acqua, sono anch esse responsabili del volume intracellulare. Le proteine plasmatiche non sono solo responsabili della regolazione dei volumi nei singoli compartimenti, ma hanno tante altre funzioni: Carrier, trasporto di tante sostanze come ioni, bilirubina, farmaci, lipidi, colesterolo, glucocorticoidi, steroidi, vitamine liposolubili. Coagulazione, il fibrinogeno e i fattori della coagulazione. Immunitaria, da parte delle immunoglobuline. Tampone ma non molto utilizzate come tali perché il più efficiente tampone è quello dell emoglobina. Le proteine plasmatiche tamponano acidi perché le proteine al ph dei liquidi organici si dissociano come anioni, con cariche negative: quindi come le proteine le ritroviamo nella cellula come anioni, la stessa cosa accade nel plasma poiché i liquidi organici hanno tutti lo stesso ph ( il ph leggermente basico lo ritroviamo sia nel citoplasma che nel plasma!). Anche le proteine presenti nel plasma sono anioni per cui tamponano facilmente gli ioni H +. Nel nostro metabolismo si liberano molti acidi: se questi acidi non possono essere eliminati sottoforma di CO2 o comunque il sistema CO2/H2CO3 non ce la fa, allora ecco che anche le proteine possono ricoprire questa funzione. Possono essere fonte di amminoacidi per le cellule, se la cellule ne è carente Processi di scambi, quando esercitano la pressione osmotica. La pressione osmotica è una pressione legata al passaggio di acqua attraverso le membrane ma è una pressione che si oppone all osmosi, cioè quella forza esercitata dalle proteine per bloccare un certo volume di acqua, per non farlo passare. Se si riduce la pressione osmotica l H2O passa nell interstizio e si crea edema, se invece la concentrazione delle proteine è normale si esercita una forza tale che nell interstizio si ha un volume minimo e non si ha edema, per cui la pressione osmotica è quella pressione che si oppone al passaggio dell acqua. In definitiva le proteine del plasma, che costituisce un compartimento extracellulare è differente dal liquido pleurico e dal liquido sinoviale, dall interstizio stesso, il quale ovviamente non può svolgere le stesse funzioni del plasma in quanto non ha le proteine! L interstizio comunque è molto importante in quanto rappresenta il passaggio obbligato che devono fare i soluti per entrare nella cellula o per entrare nel plasma. Quindi tutti i nutrienti che arrivano con il sangue, prima di entrare nelle cellule, devono passare nell interstizio: tutto ciò che la cellula produce e deve riversare nel sangue (che da arterioso diventa venoso). 7

8 Protidogramma Il protidogramma è molto importante e da medici saremo costretti molte volte a richiedere il protidogramma e non soltanto il dosaggio delle proteine. Il protidogramma ottenuto tramite l elettroforesi, poiché essendo le proteine ioni carichi negativamente quando li mettiamo in un campo elettrico migrano in base alla polarità, ciascuna viene attirata dal polo opposto. La velocità con cui corrono dipende da quanto sono grandi, quelle più piccole e leggere corrono rapidamente e arrivano subito alla fine del campo, quelle più grandi meno velocemente. In base alla velocità classifichiamo le proteine in: Albumine, sono le più piccole con un peso molecolare di Dalton, importante perché rappresenta la soglia di filtrazione del rene, quindi i capillari che costituiscono la parte filtrante del rene trattengono tutto quello che ha un peso molecolare maggiore di Dalton (trattengono quindi tutto ciò dall albumina in su). Tutto ciò che è più piccolo passa, quindi le albumine rappresentano la soglia, proprio perché essendo al limite, se si allenta il filtro renale le albumine sono le prime proteine a comparire nelle urine. Le globuline, le alfa1- alfa2- beta 1- beta2- gamma Fibrinogeno, la proteina più pesante, non si può trovare nell urine. Nelle urine non si trovano neppure le gamma-globuline, le quali come noto hanno funzione di anticorpi, d altronde non potremmo pensare che faticosamente costruiamo gli anticorpi per poi rilasciarli con le urine. Nelle urine non troviamo fibrinogeno e gamma globuline. Tra le proteine molto piccole, che possono passare il filtro renale c è l emoglobina, per cui i sistemi renali per non far perdere l emoglobina sono 2: 1. Il legame con l aptoglobina, proteina plasmatica che fa parte delle alfa-2 globuline. Questa lega l Hb che si libera dall emocateresi. Complessandosi con l aptoglobina diventa più grande e non riesce a passare il filtro renale. 2. Tuttavia quando l Hb ha funzione respiratoria deve essere libera, non complessata, per cui viene conservata all interno dei globuli rossi, involucro che la protegge e tra l altro impedisce che venga persa a livello renale, in più svolge funzione respiratoria perché anche il rene ha bisogno di ossigeno. Se non vi fosse questo sistema si potrebbe rischiare che l Hb mentre va a nutrire, a ossigenare il rene verrebbe persa con le urine. 8

9 Le proteine plasmatiche Le proteine plasmatiche hanno funzione di carrier perché possono trasportare ioni, prodotti di rifiuto come la bilirubina, molti farmaci, i lipidi; quest ultimi devono essere legati ai carrier proteici per essere solubilizzati in modo da poter essere trasportati. Insieme ai lipidi un altro componente che ha la stessa necessità di legarsi a delle proteine per essere trasportati sono: - il colesterolo e tutto quello che deriva dal colesterolo (ad es. gli ormoni sessuali, glucocorticoidi e mineralcorticoidi) - le vitamine liposolubili (A, D, E, K) le quali prima devono essere legate perché sono piccole molecole liposolubili e non possono circolare libere. Le albumine legano le lipoproteine ad alta densità HDL, che trasportano sia i trigliceridi che il colesterolo. Quando sono in questa forma è il cosiddetto colesterolo buono, cioè trasportano il colesterolo verso i territori dove verrà utilizzato, ad es. verso le gonadi per produrre gli ormoni sessuali. Inoltre sottoforma di HDL il colesterolo non ha affinità per le pareti dei vasi, non tende a precipitare all interno delle arterie, delle coronarie, non dà arterosclerosi. L aumento delle HDL in circolo non è un problema, al contrario con l aumento delle LDL, il colesterolo legato a queste quando arriva nei vasi ha un alta affinità per le pareti e inizia ad accumularsi formando delle placche ateromatiche che col tempo restringono il lume, diminuisce l irrorazione dei tessuti e quindi si ha prima l ipossia, poi ischemia e infine la necrosi. Le globuline e le immunoglobuline con funzione di difesa. Il plasma è diverso dagli altri compartimenti, in particolare dal liquido interstiziale. L interstizio è molto importante perché è quello che tengono sotto controllo gli organi emuntori, quello che deve essere regolato con l omeostasi. L interstizio è il passaggio obligato che devono fare i soluti per entrare nella cellula, arrivano con il sangue, passano nell interstizio e poi nelle cellule. Il liquido interstiziale viene regolato dagli organi emuntori per mantenere l omeostasi. Rene Il rene ha tantissime funzioni, oltre a quella emuntoria in generale: Partecipa a tutte le omeostasi: - omeostasi volumica cioè partecipa a mantenere costante il volume dei liquidi circolanti; - omeostasi pressoria, partecipa al mantenimento della costanza della pressione arteriosa sistemica e lo fa con un meccanismo umorale od ormonale più lento ma a lungo termine rispetto al controllo della pressione arteriosa da parte del sistema nervoso, il quale è rapido, istantaneo ma in genere di breve durata, a breve termine (si estingue dopo qualche secondo o al massimo minuto). Il rene partecipa all omeostasi pressoria con un meccanismo a lungo termine di natura ormonale ma più efficace. 9

10 Il rene inoltre nel mantenimento della pressione arteriosa ha l ultima parola, perché se tutti i meccanismi non possono portare la pressione arteriosa a valori normali, allora il rene inizia a modificare la quantità di urina eliminata poiché eliminando più urina, diminuisce il volume e quindi la pressione si abbassa, si chiama diuresi pressoria: quando infatti i valori di pressione, i sistemi pressori sfuggono ai controlli, aumenta fortemente la diuresi, viene eliminata più urina del normale e questo determina un abbassamento della volemia e quindi della pressione. Allo stesso modo se falliscono i sistemi di controllo nel riportare a valore normale una pressione troppo bassa, il rene riduce l eliminazione di urina poiché noi possiamo giostrare sulla pressione agendo sul volume, sulla volemia: - se aumenta la volemia è chiaro che aumenta la pressione perché il cuore deve imprimere una maggiore forza per spingere questo volume aumentato; - se invece vogliamo abbassare la pressione riduciamo il volume e quindi riduciamo la forza che il cuore imprime al sangue (dal momento che la pressione non è altro che la forza F che il cuore imprime sulla superficie sanguigna S) - omeostasi dei sistemi tampone, il cosiddetto equilibrio acido-base perché il rene elimina urina che è acida, ma questo ph si può modificare, può diventare ancora più acido se ci sono troppi acidi in circolo o può anche arrivare a valori basici nel caso contrario, cioè il rene partecipa anche al mantenimento del ph. - omeostasi dei soluti e quindi degli ioni. Funzione endocrina, il rene produce ormoni. L ormone prodotto però non è la renina, la quale è un enzima, non è un ormone! L ormone è il prodotto dell azione della renina e quindi l angiotensina, un vasocostrittore. Esistono però anche altri ormoni sui generis, ad es. anche l ossido nitrico è considerato un ormone, l adenosina, l eritropoietina e le prostaglandine. L eritropoietina (Epo) è un ormone prodotto dalle cellule endoteliali dei capillari che si trovano intorno ai tubuli del rene: viene prodotta da queste cellule, poiché queste funzionano anche da osmocettori, cioè sono in grado di percepire l abbassamento della pressione parziale di ossigeno nel sangue. Per cui quando in questi capillari arriva il sangue con una scarsa pressione di ossigeno, queste cellule liberano l epo, il quale è un ormone che va a favorire l eritropoiesi, cioè porta alla produzione di globuli rossi. Più globuli rossi ci sono in circolo più ossigeno viene trasportato. L eritropoietina viene prodotta sempre e serve per la costanza dei globuli rossi, viene prodotta a basse concentrazioni sistematicamente. Quando si perdono dei globuli rossi per il processo di emocateresi, prima ancora che si verifichi un abbassamento della pressione parziale di ossigeno, l eritropoietina fa produrre quella quantità di globuli rossi necessaria. Se ad esempio andiamo a vivere in alta montagna 3000 m, aumentando l altitudine diminuisce la pressione parziale dei gas perché dobbiamo immaginare la pressione parziale di gas come tanti strati di aria che si trovano sulla nostra testa, per cui se siamo al livello del mare avremo tanti strati e quindi un alta pressione, se io vado a 3000m la quantità di strati diminuisce e quindi anche la pressione parziale dei gas, anche l ossigeno. Per cui in alta montagna si ha una maggiore produzione di eritropoietina perché aumenta il numero di globuli rossi che devono cercare di prendere questo O2 e trasportarlo. Proprio per questo motivo l Epo viene utilizzato impropriamente da alcune persone che praticano sport, perché l epo aumenta il numero di globuli rossi circolanti e 10

11 quindi la quantità di O2 trasportata soprattutto ai muscoli, i muscoli più ossigenati lavorano ottimamente e quindi migliori prestazioni, ma queste sostanze non vengono date in dosi fisiologiche ma in dosi farmacologiche e questa aumentata emopoiesi causa un aumento della viscosità del sangue (aumenta infatti la parte corpuscolata, l ematocrito), e per la legge di hagen-poisseul se aumenta la viscosità aumenta la resistenza che il sangue incontra scorrendo, quindi se c è una maggiore resistenza il cuore deve contrarsi con una maggiore forza per vincere questa pressione, il cuore è sotto sforzo; inoltre questa maggiore quantità di globuli rossi determina un aumento del volume e quindi la volemia, quindi aumenta la quantità di sangue che ritorna al cuore perché ce n è di più in circolo (maggiore ritorno venoso), il ventricolo deve contrarsi con maggiore forza sia per vincere le resistenze ma anche per espellere più sangue, ma se questo ritorno venoso è eccessivo il ventricolo si distende troppo e quindi dobbiamo considerare la legge di Laplace: il cuore è un muscolo e viene stirato come un tessuto elastico ma in queste condizioni col tempo perde di elasticità, si dilata, dilatandosi esce dal diametro ottimale e per la legge di Laplace sviluppa una tensione più bassa, così facendo fa più fatica ad aprire le valvole semilunari e quindi viene compromesso il cuore e il circolo in generale. Le prostaglandine vengono prodotte nella midollare. Il surrene ha solo un rapporto di vicinanza con il rene sul quale è adagiato, inoltre il rene di dx è più basso del rene di sx. Il surrene è una ghiandola endocrina, in realtà ogni surrene è formato da due ghiandole endocrine poiché la corticale produce ormoni diversi dalla midollare: 1. La midollare produce le catecolamine. 2. La corticale produce i mineralcorticoidi, glucocorticoidi, ormoni sessuali*. Questi ormoni sessuali sono molto importanti perché nella donna in menopausa costituiscono l unica fonte di ormoni sessuali presenti in circolo. Dal punto di vista macroscopico il rene è avvolto da una capsula, nella quale sono presenti molti recettori dolorifici: in realtà infatti il parenchima del rene (o anche del fegato) non ha recettori dolorifici, quindi quando si avverte un dolore al rene o al fegato o alla milza è perché viene interessata la capsula che delimita questi organi proprio perché le capsule sono fortemente innervate e hanno molte terminazioni dolorifiche, in pratica il dolore viene evocato dalle capsule e non dal parenchima. Il rene presenta una capsula che lo delimita e poi presenta una corticale che macroscopicamente appare punteggiata e una zona midollare che invece appare radiata e ci sono le formazioni (12-15 a seconda dei casi) chiamate piramidi del malpighi. Queste piramidi hanno la base al limite tra la corticale, l apice guarda verso un piccolo spazio ovvero il bacinetto renale o pelvi. L urina formata nelle piramidi viene riversata nel bacinetto renale. Il bacinetto renale comunica con l uretere che fuoriesce dall ilo. Dall ilo entra l arteria renale e i nervi renali e fuoriesce la vena renale. 11

12 Nella zona corticale prevalgono delle formazioni rotondeggianti, i glomeruli renali o glomeruli del Malpighi: In superficie vengono chiamati glomeruli corticali Altri glomeruli si trovano in posizione intermedia Al confine con la midollare, definiti iuxtamidollari, sono dei glomeruli che si differenziano non solo per la posizione, ma anche perché appartengono a dei nefroni che hanno un ansa di henle, una porzione ansiforme più lunga. Le anse di Henle che fanno parte dei nefroni sono molto più lunghe se appartengono a questi glomeruli più profondi: sono proprio queste anse insieme ad altri tubuli a formare la parte midollare. La percentuale dei nefroni varia a seconda della specie, sono molto più numerosi i numerosi i nefroni iuxtamidollari nelle specie che devono trattenere molta acqua, che vivono in un ambiente povero di acqua, come ad es. i cammelli; nell uomo invece prevalgono i nefroni superficiali. Circolazione del rene Il rene è un organo nobile: si definiscono organi nobili dal punto di vista della circolazione gli organi che non possono ridurre il loro flusso sanguigno. Esempi di organi nobili sono l encefalo, soprattutto i neuroni del SNC non sopportano l ipossia dopo pochi secondi muoiono e solo alcuni neuroni hanno capacità rigenerativa. Il rene è un organo nobile, non posso mandare meno sangue al rene poiché questo sangue che non viene mandato al rene non viene depurato e quindi non è utile. Al rene arriva una quantità di sangue che supera quello che arriva ai barocettori, i chemocettori ma questa forte irrorazione non ha scopo nutritizio: ad es. se andiamo a vedere quanto ossigeno c è nell arteria renale e quanto nella vena renale e facciamo la differenza artero-venosa, calcoliamo quanto ossigeno ha consumato il rene vedremo che ne ha consumato pochissimo, nella vena renale c è ancora molto ossigeno. Questo alto apporto di sangue che arriva al rene (1/5 della portata cardiaca) non serve per la nutrizione, serve proprio perché il rene lo possa depurare: questo significa che ridurre la portata renale, il flusso renale, non ha nessun significato perché se il sangue non passa dal rene non viene depurato e se non viene depurato è ancora ricco di cataboliti e quindi non può servire per gli altri tessuti: in questo senso il rene è un organo nobile. L organo più povero di sangue è la cute: questo è un distretto che riceve molto sangue per quelle che sono le sue esigenze metaboliche, cioè gliene basterebbe molto molto meno. Perché? Questo avviene perché quando c è necessità di aumentare il flusso negli altri distretti, la cute è il primo distretto ad essere privato del sangue, senza subire nessuna variazione della sua funzione. Pertanto si riduce l apporto di sangue alla cute e il sangue che viene risparmiato non mandandolo alla cute, viene utilizzato per gli altri distretti che stanno lavorando. Un altro distretto povero (anche se un po meno povero della cute) dal quale è possibile drenare sangue per mandarlo agli organi nobili è il distretto gastro-enterico. 12

13 Il distretto gastro-enterico ha bisogno di una quantità maggiore di sangue soltanto durante la digestione ma a digiuno o comunque a riposo riceve una quantità di sangue maggiore di quella che realmente gli serve, allora si può drenare e veicolarlo verso altri distretti. Questo smistamento di sangue avviene a livello degli sfinteri precapillari: sono fibrocellule muscolari lisce che si avvolgono intorno all arteriola per cui quando si contraggono, riducono il diametro dell arteriola (vasocostrizione) e meno sangue passa nella rete capillare, per cui meno sangue arriva all organo e questo sangue risparmiato va nei distretti dove invece la muscolatura liscia si rilassa, aumenta il diametro (vasodilatazione), maggiore flusso. Questo tipo di regolazione del flusso a livello dei vari distretti viene definita regolazione del flusso a livello locale e viene operata mediante un meccanismo di tipo metabolico. * In generale dunque nei casi in cui è necessario smistare il sangue, cioè bisogna mandare più sangue in un distretto e meno in un altro, accade che nel distretto in cui si deve mandare più sangue si ha una vasodilatazione mentre si ha una vasocostrizione a livello del distretto che invece lo deve cedere. Questi rubinetti che si aprono e si chiudono regolano il flusso a livello locale. Il primo controllo che avviene sul flusso è un controllo metabolico, non è un controllo nervoso: infatti i cataboliti rilasciati localmente sono più veloci del sistema nervoso e questi meccanismi metabolici sono il consumo di ossigeno, l aumento della CO2 (che porta il ph verso l acidosi); questi sono gli stimoli adeguati perché subito si abbia il rilasciamento della muscolatura, vasodilatazione e quindi aumento del flusso. Questi cataboliti si rilasciano in maggiore quantità in un tessuto che ha lavorato. Quindi è il controllo metabolico che scatta per primo, prima ancora di quello nervoso, è il meccanismo più rapido in assoluto nel controllare questo smistamento di sangue. A livello renale questo non avviene perché il rene ha tra le tante funzioni quello di depurare il plasma, per cui non può ridurre il suo flusso, vedremo anzi che il rene ha un meccanismo di autoregolazione molto fine che mantiene costante il flusso di sangue a livello renale nonostante ci possano essere delle variazioni a livello della pressione sistemica. Il rene depura il plasma mediante 3 processi: 1. Filtrazione 2. Riassorbimento 3. Secrezione 4. Se vogliamo aggiungere un quarto, Escrezione, eliminazione dei cataboliti con l urina.!! E importante quindi non confondere le funzioni del rene con i processi renali: le funzioni sono quelle viste prima che riguardano l omeostasi (regolazione pressoria, volumica, equilibrio acidobase), i processi renali sono invece quelli che portano alla formazione dell urina e dunque alla depurazione del plasma. 13

14 Ogni rene riceve circa 650 ml di plasma al minuto, quindi circa 1200 ml (1,2 litri) di sangue al minuto per i due reni, e considerando che il volume di sangue circolante è intorno a 5 litri, questo significa che 1/5 di sangue al minuto arriva ai due reni. Questo sangue arriva attraverso l arteria renale, ramo dell aorta addominale, un arteria molto breve che entra dall ilo e inizia a decorrere per tutta la midollare formando dei rami che prendono il nome di arterie segmentari o interlobari; queste arterie interlobari al confine tra midollare e corticale formano le arterie arcuate o arciformi, da queste si dipartono delle arterie per la corticale ovvero le arterie interlobulari, da queste a sua volta si diparte una brevissima arteriola che si capillarizza e forma i glomeruli, da questi glomeruli fuoriesce una seconda arteriola, l arteriola efferente, che si ricapillarizza formando dei capillari che avvolgono i tubuli renali e da questa rete di capillari inizia il sistema venoso. La circolazione renale è particolare per molti motivi: 1. Le arterie segmentari, quindi le arterie interlobari e interlobulari, sono arterie terminali. Le arterie terminali sono arterie che non si anastomizzano con quelle vicine per cui se si occlude non avendo anastamosi con quelle vicine il distretto che irrora diventa ischemico, necrotico e infartuato. Quindi ogni piramide ha questa irrorazione e dato che non ci sono anastomosi è molto facile avere l occlusione di un arteria interlobare con conseguente degenerazione di tutto il distretto irrorato. 2. E un distretto ad alta pressione, ovvero a livello di queste arterie e anche a livello di questi capillari c è una pressione che è superiore di quella presente in altri distretti. Nell arteria renale e nalla stessa arteriola interlobare e interlobulare c è una pressione che è quasi uguale a quella presente nell aorta (circa mmhg), quindi c è poca resistenza, di conseguenza la pressione si mantiene alta anche a livello delle arteriole. Inoltre il mantenimento di questa pressione è assicurato dalla rete mirabile arteriosa che c è nella corticale, ovvero il glomerulo del Malpighi è un gomitolo di capillari che origina come tutti i capillari da un arteriola ma la particolarità è che questi capillari non confluiscono nelle venule ma in un altra arteriola, la quale come tutte le arteriole è anch esso un vaso di resistenza. Questa seconda arteriola si capillarizza e dà i capillari a bassa pressione. Quindi la presenza questo gomitolo racchiuso tra i due vasi di resistenza vuol dire che all interno di questo gomitolo c è una pressione superiore a quella presente negli altri capillari. Si tratta quindi una rete mirabile arteriosa che costituisce un distretto ad alta pressione. Ed è proprio a questo livello che avviene il primo dei processi renali, cioè l ultrafiltrazione, proprio perché è un distretto ad alta pressione e in ogni punto dei capillari la pressione del sangue sarà superiore alla pressione oncotica per cui ci sarà sempre e comunque filtrazione. 14

15 Lezione 2 Il rene Nella lezione precedente sono stati presi in considerazione i compartimenti idrici ed è stato introdotto il rene, in particolare è stato visto qual è l unità funzionale del rene, cioè il nefrone, il quale è costituito da una parte vascolare e da una parte tubulare. * Ricordiamo che per unità funzionale si intende quella parte di un organo che funziona come l organo in toto. Lo stesso concetto è stato visto per il sarcomero, a proposito del muscolo; la differenza però consiste nel fatto che nel muscolo i sarcomeri sono disposti in serie, uno dopo l altro, nel rene invece le unità funzionali, i nefroni, sono messi in parallelo: questo comporta che l urina o la pre-urina che viene formata da un glomerulo, non viene manipolata da un altro glomerulo. Si tratta dunque di tante unità in parallelo, indipendenti, ognuna delle quali forma una piccola quantità di urina che poi viene riversata nella pelvi. A differenza del muscolo, nel rene le unità funzionali non sono in serie, bensì in parallelo. I nefroni sono circa 1 milione per ogni rene, anche se fisiologicamente ne funziona la metà. Come visto i nefroni sono costituiti da una parte vascolare e da una parte tubulare: la parte vascolare è il glomerulo che costituisce l unità filtrante, dove avviene il primo processo che porta alla formazione dell urina (filtrazione); il glomerulo è la parte vascolare in quanto rappresenta la capillarizzazione dell arteriola afferente, quindi rappresenta un gomitolo di capillari, avvolto da una capsula, la capsula di Bowman, la quale dà origine alla parte tubulare. Questa capsula circonda il glomerulo e presenta pertanto un foglietto viscerale che guarda verso l interno; questo foglietto poi si estroflette e va a formare le pareti del tubulo. Durante lo sviluppo queste strutture si formano in contemporanea, cioè si forma il tubulo, sopra di esso si va a disporre la formazione che darà origine al glomerulo: man mano che questo glomerulo si sviluppa, si approfonda nel tubulo, lo fa invaginare e alla fine si trova ad essere avvolto, in questo modo si forma la capsula di Bowman. La porzione tubulare origina con la capsula di Bowman e si continua con il tubulo contorto prossimale, l ansa di Henle e il tubulo contorto distale. I tubuli contorti distali vanno a confluire poi in un dotto collettore, il quale raccoglie l urina formata da diversi glomeruli ed è chiamato collettore proprio perché in questo convergono diversi tubuli distali: sono poi i tubuli collettori che vanno a sboccare nella pelvi. Come visto possiamo distinguere almeno due categorie di nefroni iuxtamidollari e corticali, inoltre ve ne sono poi anche alcuni intermedi. Qual è la differenza dal punto di vista anatomico? I nefroni corticali hanno un ansa di Henle poco sviluppata, invece i nefroni iuxtamidollari, cioè quelli che hanno il glomerulo vicino al confine con la midollare, hanno delle anse più lunghe che possono arrivare anche all apice della papilla. Anche dal punto di vista funzionale è importante anticipare che i glomeruli iuxtamidollari presentano delle differenze: molti di questi glomeruli iuxtamidollari non sono soggetti al meccanismo di autoregolazione. L autoregolazione è un meccanismo che presentano tutte le importanti circolazioni, è un meccanismo sia di natura nervosa sia di natura umorale, che cerca di mantenere costante il flusso all interno della struttura. Esistono quindi queste due categorie di nefroni, ci sono poi anche quelli intermedi. Nell uomo prevalgono i nefroni corticali, che rappresentano l 80% del totale. 15

16 Riepilogo circolazione renale La circolazione renale è una circolazione particolare: l arteria renale è un ramo dell aorta addominale, dalla quale origina a livello della I lombare. L a. renale è un arteria piccola, corta e allo stesso modo sono corte le arterie che si dipartono dall a. renale, cioè le arterie segmentarie (a. interlobari) e poi a seguire le a. arcuate a. interlobulari arteriola afferente. L arteriola afferente forma il glomerulo, dal glomerulo si diparte l arteriola efferente (che può essere unica ma dallo stesso glomerulo se ne possono originare anche 2-3!). Anche quando è unica l arteriola efferente ha un diametro più piccolo dell arteriola afferente. Dall arteriola efferente si originano i capillari peritubulari, cioè la vera rete di capillari, i quali funzionano cioè come capillari assorbenti e da questi capillari peritubulari prende origine la rete venosa, costituita dalle venule, vene interlobulari v. arcuate v. interlobulari, le quali confluiscono poi nella vena renale e così via. Vi sono alcuni aspetti importanti da ricordare per quanto riguarda la circolazione renale: 1. Le arterie segmentarie (interlobari) sono rami terminali e questo significa che se si occlude un arteria interlobare, tutto il lobo irrorato da questa arteria va in ischemia, si ha necrosi a seconda della estensione: questo accade perché le arterie interlobari non si anastomizzano con le altre arterie interlobari, per cui un problema a uno di questi rami compromette la funzionalità del territorio irrorato. 2. Un altra caratteristica riguarda il fatto che le reti capillari peritubulari originano dalle arteriole efferenti, le quali a loro volta originano dai glomeruli. Questo significa che se c è un problema, un danno ai glomeruli, ad es. una malattia glomerulare, viene compromessa tutta l irrorazione dei tubuli! Questa irrorazione tra l altro non serve soltanto per la formazione dell urina, ma serve anche per nutrire queste strutture, cioè come tutte le circolazioni ha anche una funzione metabolica, di apporto di ossigeno, di nutrienti. Pertanto se viene leso un glomerulo, automaticamente necrotizza tutta la circolazione destinata ai tubuli, c è quindi una sofferenza tubulare. Dunque i processi di formazione dell urina che avvengono a livello dei tubuli, cioè secrezione e riassorbimento, sono compromessi. 3. Un altro aspetto che bisogna considerare riguarda i vasa recta o arterie rette. Questi vasi sono indicati sia come arterie rette che come vasa recta ma ve ne sono di due tipi: le prime si dipartono dalla arterie arcuate e scendono nella midollare, irrorando le strutture che si trovano nella midollare come le anse di Henle e i dotti collettori. Il secondo tipo di vasa recta si diparte invece dalla arteriole efferenti. Le prime sono poche, si tratta di una circolazione molto scarsa, gli altri vasa recta invece sono molto numerosi e sono presenti soltanto a livello dei nefroni iuxtamidollari.!! Questi sono quindi detti impropriamente vasa recta, poiché questi vasi si originano principalmente dalle arteriole efferenti e hanno la stessa forma a forcina dell ansa, seguono il decorso dell ansa, in poche parole non sono rette. 16

17 Riassumendo Vi sono due tipi di vasa recta: - il primo tipo di vasi origina dalle arterie arcuate e rappresenta i vasa recta veri, ma si tratta di pochi vasi, arteriole che si capillarizzano dando una rete capillare nella midollare, ma che portano poco sangue. Questa rete capillare nella midollare si può anche anastomizzare con gli altri vasa recta, i quali come visto sono falsi recta (vedi sopra) e per questo vengono detti vasa recta spuri, i quali come visto originano dall arteriola efferente. Queste sono le caratteristiche dal punto di vista anatomico, ma dal punto di vista funzionale che differenza c è tra le arterie rette vere (o comunque la rete di capillari da esse formata) e le arterie rette spurie? I vasa recta veri si originano prima del glomerulo, i vasa recta falsa si originano dopo il glomerulo: questo significa che nei vasa recta falsa entra sangue che ha già subito la filtrazione, che è già stato depurato, filtrato dal rene! non è così invece per i vasa recta veri. Quindi la prima differenza riguarda il fatto che il sangue nei due tipi di arterie rette è diverso. La funzione inoltre è diversa perché i vasa recta vera hanno funzione nutritizia e sono pochi, i vasa recta falsa invece oltre a nutrire, partecipano ai meccanismi di concentrazione delle urine! I vasa recta falsi sono importanti per riportare in circolo, assorbire l acqua che esce dalle anse di Henle che questi vasi vanno a circondare, quindi hanno il compito di riportare in circolo l acqua che esce dalla parte tubulare del nefrone (in particolare dall ansa di Henle); in questo modo l acqua viene recuperata e nello stesso tempo, sottraendo l acqua ai tubuli, non fanno altro che partecipare al meccanismo di concentrazione delle urine. Le due reti capillari formate da arterie rette vere e rette false hanno dunque funzione diversa. Per quanto riguarda ancora la circolazione renale, come visto questa è molto abbondante, ricordiamo infatti che se parliamo di sangue siamo intorno ai 700 ml al minuto, se parliamo invece di plasma (parlando di reni è bene riferirsi al plasma, cioè alla fine è il plasma ciò che viene manipolato dal rene) siamo intorno ai ml al minuto. L irrorazione del rene quindi è molto imponente e di questo è stato visto anche il significato: il rene riceve tutto questo sangue perché lo deve purificare, lo deve privare di tossici, di cataboliti; come visto inoltre non ha senso ridurre l apporto ematico al rene per mandarlo ad altri distretti, tranne però che nei casi di estrema ipovolemia: in questo caso si ha il blocco renale, il rene smette di produrre urina e il sangue viene drenato verso altri distretti, principalmente verso il sistema nervoso. Di tutto questo sangue che arriva al rene, la maggior parte il 90%, è distribuito alla corticale, soltanto il 10% arriva alla midollare. Mentre il 90% del sangue destinato alla corticale è omogeneamente distribuito a tutta la corticale, la maggior parte di quel 10% che arriva nella midollare resta nelle parti più superficiali, a livello della giunzione con la corticale. Quindi già il 6-7% di questo 10% resta a livello delle parti più alte della midollare e questo flusso di sangue diminuisce man mano che ci portiamo nelle parti più profonde. Pertanto mentre il sangue nella corticale è distribuito allo stesso modo lungo l estensione della corticale anche in base alla profondità (potremmo dire in senso dorso-ventrale), nella midollare c è un gradiente di irrorazione che è maggiore nelle parti più superficiali della midollare, al confine con la corticale e diminuisce man mano che ci portiamo nelle parti più profonde, per cui nella parte più profonda della midollare, dove ci sono gli apici delle papille, arriva pochissimo sangue (intorno a % di questo 10!). Tra la corticale e la midollare c è quindi anche una differente irrorazione: anche questo ha un significato funzionale. 17