Tumori polmonari e esposizione a amianto

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Valentina Cavaliere
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1 Tumori polmonari e esposizione a amianto Una lunga storia ma una serie di domande ancora aperte Bologna 6 marzo 2014 Roberto Calisti e Dario Mirabelli 1

2 Sommario Un cenno storico Relazione dose-risposta Linearità Espressione quantitativa Aspetti temporali Doubling dose e attribuzione dei casi all esposizione Accelerazione (anticipazione) del tempo all evento Il crisotilo L asbestosi giace sul percorso causale? L interazione con il fumo di tabacco

esposizione Accelerazione (anticipazione) del tempo all evento Il

3 Amianto e tumori polmonari 1955 studio di Doll sui lavoratori dello stabilimento Turner & Newall di Rochdale, UK: una delle prime dimostrazioni della cancerogenicitàdi una sostanza di uso industriale attraverso uno studio di coorte Lo studio di coorte permetteva di indagare relazioni causali caratterizzate da un lungo intervallo tra l esposizione ed il manifestarsi degli effetti conseguenti, senza soffrire del recall bias spesso imputato agli studi caso-controllo Insieme allo studio di coorte sugli effetti del fumo tra i medici britannici: => Inizio del tramonto paradigma sperimentale e progressiva affermazione di quello epidemiologico in cancerogenesi: la dimostrazione della cancerogenicitàdi un agente deve passare attraverso studi epidemiologici

effetti conseguenti, senza soffrire del recall bias spesso imputato agli studi caso-controllo Insieme allo studio di coorte sugli effetti del fumo tra i medici britannici: => Inizio del

4 Relazione dose-risposta Relazione lineare tra dose di amianto e rischio di cancro del polmone èun dato acquisito solidamente Ipotesi che sono in contrasto con la linearità della relazione dose-risposta: ipotesi di una soglia al di sotto della quale non vi sarebbe rischio di cancro Ipotesi secondo cui il cancro si sviluppa solo in persone che hanno precedentemente avuto asbestosi Respinte in almeno tre successive Monografie sull amianto dell Agenzia Internazionale per le Ricerche sul Cancro e la Riunione Internazionale di Helsinki del 1997 Curiosa mancanza di interesse per gli aspetti temporali della relazione dose-risposta, che pure esistono anche per il cancro del polmone, ma sono regolarmente messi a fuoco solo per il mesotelioma

precedentemente avuto asbestosi Respinte in almeno tre successive Monografie sull amianto dell Agenzia Internazionale per le Ricerche sul Cancro e la Riunione Internazionale di Helsinki

5 Linearitàdella relazione Una soglia al di sotto della quale non sia presente rischio di cancro polmonare da amianto in contrasto che le previsioni della teoria multistadiale dei tumori, in contraddizione con il corpo delle osservazioni epidemiologiche disponibili Relazione dose-risposta sostanzialmente lineare fino ai campi di dosi concretamente studiabili con gli strumenti di indagine epidemiologica oggi disponibili Vera e propria teoria, del resto proposta senza esitazioni in occasioni di revisioni dello stato dell arte come quella pubblicata da Doll e Peto nel 1985 su richiesta del governo britannico, e quella pubblicata nel 1991 dallo Health Effects Institute su richiesta del Congresso degli Stati Uniti d America

con gli strumenti di indagine epidemiologica oggi disponibili Vera e propria teoria, del resto proposta senza esitazioni in occasioni di revisioni dello stato dell arte come quella

6 Espressione quantitativa I(e, t) = I(ne, t) (1 + K E d) I(e, t) èl incidenza di cancro del polmone tra gli esposti ad una certa etàt; I(ne, t) èl incidenza di cancro del polmone tra i non esposti alla stessa etàt; E è l intensità media di esposizione in fibre per millilitro (f/ml); d èla durata di esposizione; il prodotto E d è l esposizione cumulativa; K è una costante, caratteristica del tipo di amianto. Tale forma non ammette alcuna soglia priva di effetto. Non tiene conto degli aspetti temporali

esposizione in fibre per millilitro (f/ml); d èla durata di esposizione; il prodotto E d è l esposizione cumulativa; K è una

7 Aspetti temporali

8 Aspetti temporali

9 Doubling dose e attribuzione 1997 Riunione Internazionale di Esperti tenuta ad Helsinki: messi a punto i cosiddetti criteri di Helsinki Stima della dose cumulativa capace di raddoppiare il rischio di cancro polmonare: 25 f/ml-anno In Germania criterio adottato fin dal 1992 Attribuire un cancro del polmone all esposizione ad amianto solo quando l esposizione fosse stato tale da almeno raddoppiare il rischio dicancro: atteggiamento tipico dei tribunali americani Greenland (Am J Public Health, 1999): inappropriatezza del criterio del raddoppio del rischio: l effetto di un esposizione non consiste nel far comparire casi aggiuntivi rispetto a quelli che si sarebbero verificati in sua assenza, ma nell aumentare la velocità con cui i casi compaiono tra gli esposti, velocitàrappresentata dal tasso di incidenza

il rischio dicancro: atteggiamento tipico dei tribunali americani Greenland (Am J Public Health, 1999): inappropriatezza del criterio del raddoppio del rischio: l effetto di un esposizione non

10 Accelerazione tempo all evento Anticipazione malattia, noto il rischio relativo (Berry Stat Med, 2007):

11 Crisotilo, crocidolite e amosite: differente potenza cancerogena per dose unitaria di esposizione (Hodgson e Darnton 2000; Henderson et al 2004) Crisotilo: discrepanza tra minatori di crisotilo del Québec, rischio unitario molto basso, e tessitori di crisotilo, con rischio assai più alto (Berman, 2010). Disgregazione meccanica del materiale minerario => particelle per solo 2/3 crisotilo, e solo 1/3 di queste corrisponde ai criteri di conteggio in microscopia ottica (Dement, 2011). Riesame TEM: alta proporzione fibre < 0.25 µm a Charleston Il crisotilo

12 Amianto, asbestosi e tumori polmonari Necessitàdell asbestosi nel percorso di sviluppo del cancro polmonare da amianto: aspro dibattito Rassegna (Hessel et al, Thorax 60: ; 2005) presenta i nove studi maggiormente citati: sette indicano che l asbestosi non èstato requisito necessario per lo sviluppo del tumore polmonare Aggiornamento dei criteri di Helsinki Henderson et al (Pathology 36: ; 2004): L ipotesi della necessitàasbestosi assume un meccanismo causale costante, di cui non vi sono prove In particolare non vi èprova della necessitàche asbestosi e cancro si presentino in sequenza Il danno ossidativo al DNA èsempre piùritenuto un meccanismo sia di fibrogenesi sia di cancerogenesi

dei criteri di Helsinki Henderson et al (Pathology 36:517-550; 2004): L ipotesi della necessitàasbestosi assume un meccanismo causale costante, di cui non vi sono prove In

13 Amianto, asbestosi e tumori polmonari Gustavvson (2000 e 2002): marcato eccesso di cancro del polmone a livelli di esposizione molto inferiori a quelli necessari per portare all asbestosi nello studio caso-controllo tra i residenti della contea di Stoccolma, Svezia Reid et al (Occup. Environ. Med. 62: ; 2005): il rischio di cancro del polmone era aumentato dall esposizione cumulativa indipendentemente dalla presenza di asbestosi tra i minatori di crocidolite australiani Finkelstein et al. (Am. J. Ind. Med. 53: ; 2010): rischio di cancro al polmone aumentato nella stessa misura in lavoratori con e senza asbestosi addetti a produzione di cemento amianto a Scarborough, Ontario (Canada) Hein et al (2007): marcato eccesso di cancro del polmone a livelli di esposizione inferiori a quelli necessari per portare all asbestosi tra i tessitori di amianto di Charleston, US

62:885 889; 2005): il rischio di cancro del polmone era aumentato dall esposizione cumulativa indipendentemente dalla presenza di asbestosi tra i minatori di crocidolite australiani Finkelstein et al.

14 Interazione amianto e fumo Prima segnalazione che fumo ed amianto sarebbero concause del tumore polmonare: Selikoff 1968 Wraith et al. Stats Med. 26: ; 2007: 18 studi pubblicati prima del 2001, compresi in due precedenti metanalisi, Lee 2001 e Liddel 2001 da cui erano emerse conclusioni contrastanti. Metodo: indagare l interazione tra fumo ed amianto contemporaneamente sotto il profilo della corrispondenza sia ad un modello additivo sia ad uno moltiplicativo indice di interazione additiva, S, che vale 1 se i dati sono perfettamente aderenti al modello additivo indice di interazione moltiplicativa, V, che vale a sua volta 1 se i dati sono perfettamente aderenti al modello moltiplicativo

Metodo: indagare l interazione tra fumo ed amianto contemporaneamente sotto il profilo della corrispondenza sia ad un modello additivo sia ad uno moltiplicativo indice di

15 Interazione amianto e fumo Definizioni: RR(A), il Rischio relativo tra gli esposti ad amianto non fumatori, indica quante volte èaumentata la frequenza di tumore polmonare tra tali soggetti rispetto ai non esposti nèad amianto nèa fumo. RR(F), il Rischio relativo tra i fumatori non esposti ad amianto, indica quante volte èaumentata la frequenza di tumore polmonare tra tali soggetti rispetto ai non esposti nèad amianto nèa fumo. RR(AF), il Rischio relativo tra gli esposti ad amianto fumatori,indica quante volte èaumentata la frequenza di tumore polmonare tra tali soggetti rispetto ai non esposti nèad amianto nèa fumo. Nel caso di un modello perfettamente additivo ci aspettiamo che RR(AF) sia pari a RR(A) + RR(F) 1 Nel caso di un modello perfettamente moltiplicativo ci aspettiamo che RR(AF) pari al prodotto RR(A) x RR(F)

RR(F), il Rischio relativo tra i fumatori non esposti ad amianto, indica quante volte èaumentata la frequenza di tumore polmonare tra tali soggetti rispetto RR(AF), il Rischio relativo tra gli

16 Interazione amianto e fumo Indici S e V costruiti come rapporto tra valori osservati di RR(AF) e valori attesi in base a additività e, rispettivamente, moltiplicatività Risultati: S = 1,94 (IC95%: 1,29 2,84) V = 0,83 (IC95%: 0,46 1,40) Dal punto di vista biologico: additivitàindica che le due cause (fumo ed amianto) provocano il tumore del polmone agendo su due percorsi causali distinti e non si potenziano reciprocamente oppure esattamente sullo stesso passo dello stesso percorso causale moltiplicativitàindica che le due cause (fumo ed amianto) determinano il tumore del polmone agendo lungo il medesimo percorso causale, inpassi distinti del percorso stesso, e quindi si potenziano reciprocamente Interazione aumenta il rischio di tumore polmonare tra i soggetti esposti ad entrambi i fattori in misura maggiore rispetto alla loro semplice somma

si potenziano reciprocamente oppure esattamente sullo stesso passo dello stesso percorso causale moltiplicativitàindica che le due cause (fumo ed amianto) determinano il tumore del polmone agendo

17 Amianto e tumori polmonari In conclusione: Studio di Doll del 1955: grande importanza metodologica Proporzionalità tra esposizione e incidenza Non esiste soglia priva di effetto I fattori temporali esistono anche per il cancro al polmone e lalatenza èpiù breve di quanto si stimi con analisi tradizionali Nonsense uso di una dose raddoppiante il rischio, alla luce delle considerazioni sull accelerazione di sviluppo di malattia Il crisotilo ha potenza cancerogena per il polmone non molto diversa da crocidolite e amosite L asbestosi non è un precursore del cancro del polmone L interazione tra amianto e fumo di tabacco èprossima al moltiplicativo, e certamente molto più che additiva

raddoppiante il rischio, alla luce delle considerazioni sull accelerazione di sviluppo di malattia Il crisotilo ha potenza cancerogena per il polmone non molto diversa da

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