EMOCROMATOSI GENETICA

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2 G. Forte, G. Biscaglia, F. Terracciano, F.R. de Filippo DEFINIZIONE L'emocromatosi genetica è una malattia ereditaria caratterizzata da un progressivo accumulo di ferro nell'organismo. Si possono distinguere: - Emocromatosi HFE-correlata (emocromatosi classica o tipo 1), dovuta a mutazioni del gene HFE, il cui prodotto controlla il passaggio del ferro dagli enterociti al sangue; - Emocromatosi non HFE-correlate, che raggruppano le forme giovanili (tipo 2 a e b), legate in parte a difetti a carico della emojuvenilina e in parte a un difetto a carico del gene per la epcidina, e le forme dell adulto (tipo 3 e 4) determinate da mutazioni del gene del recettore 2 della trasferrina (TfR2), e di quello per la ferroportina 1 (Fpn1). Classificazione OMIM Tipo Proteina alterata Localizzazione Esordio I HFE 6p Adulto IIa Emojuvenilina (HJE) 1q21 Giovanile IIb Epcidina (Hpd) 19 Giovanile III IV Recettore 2 trasferrina (TfR2) Ferroportina 1 (Fpn1) 7q22 2q32 Adulto Adulto Esistono altre forme di sovraccarico di ferro geneticamente determinate che vanno distinte dall'emocromatosi in termini di eziopatogenesi, ma che conducono a complicanze cliniche simili: il sovraccarico di ferro da eritropoiesi inefficace, come quello che si realizza in corso di sindromi talassemiche e nelle anemie diseritropoietiche ereditarie, il sovraccarico di ferro da aceruloplasminemia congenita e il sovraccarico di ferro da ipotrasferrinemia ereditaria. La maggior parte delle conoscenze relative alla clinica, alla diagnosi e alla terapia dell'emocromatosi genetica sono desunti dagli studi sulla forma classica e buona parte di questi dati può essere applicata anche alle altre forme di emocromatosi. CLINICA L' emocromatosi classica, a trasmissione recessiva, esordisce più frequentemente tra la quarta e la quinta decade di vita. E possibile riscontrare all anamnesi una storia familiare di patologie epatiche o cardiache non legate ad altra causa. Il quadro clinico è dato dall interessamenti di più distretti, qui di seguito riepilogati: cute iperpigmentazione fegato epatopatia cronica, epatocarcinoma su cirrosi pancreas endocrino diabete mellito cuore cardiomiopatia, scompenso cardiaco 1

3 gonadi ipogonadismo ipofisi ipopituitarismo articolazioni artropatia La probabilità di manifestare fenotipicamente la malattia è dieci volte maggiore nei maschi rispetto alle femmine. La penetranza della malattia, viene calcolata attorno al 50%. L' emocromatosi giovanile (tipo 2) si manifesta, in genere, prima dei trent'anni e con complicanze più severe soprattutto a carico di ipofisi (ipopituitarismo), gonadi (ipogonadismo) e del cuore (cardiopatia dilatativa, morte improvvisa, scompenso cardiaco). Le altre forme di emocromatosi sono più rare, ma presentano quadri clinici simili all'emocromatosi classica. DIAGNOSI L'obiettivo è quello di identificare soggetti affetti prima che si sviluppino i danni conseguenti all'accumulo di ferro. TEST BIOCHIMICI Il sospetto che un paziente possa essere affetto da emocromatosi genetica si può basare su a test biochimici di comune esecuzione: - saturazione della transferrina - ferritina sierica La saturazione della transferrina è l'esame di 1 livello per l'emocromatosi di tipo 1, 2 e 3. E' semplice, poco costoso e sensibile; corrisponde al rapporto tra la sideremia e la capacità della transferrina di legare il ferro (capacità ferro legante totale); tuttavia in molti laboratori la capacità ferro legante totale non viene misurata direttamente, ma viene dedotta dalla concentrazione della transferrina circolante dopo correzione per una costante (mg di transferrina moltiplicati per 1,24): Sideremia Sideremia Saturazione della transferrina = = (%) TIBC Transferrinemia X 1,24 Il cut-off prescelto sulla base dei dati disponibili in letteratura è 45%. In due forme di sovraccarico di ferro geneticamente determinato, la percentuale di saturazione è sempre (aceruloplasminemia) o spesso (emocromatosi di tipo 4) normale. In questi casi è la ferritina il primo indice dello stato del ferro ad aumentare. La ferritina sierica misura l'entità del sovraccarico di ferro: andrebbero valutati criticamente valori > 300 µg/l nella donna e > 400 µg/l nell'uomo; tuttavia i valori limite della ferritina variano in funzione dell'età e del sesso dell'individuo in esame, in particolare nella donna in età fertile o nell'infanzia. Se il sovraccarico di ferro è in fase iniziale, la ferritina può essere normale. Nel caso di ferritina elevata (in presenza di una saturazione della transferrina normale), vanno escluse tutte le cause che possono determinare un incremento aspecifico della ferritina: stati infiammatori acuti e cronici, neoplasie, sindrome iperferritinemia-cataratta, abuso alcolico, necrosi tissutali ed in particolare epatica). TEST GENETICI 2

4 Valori di saturazione della transferrina e di ferritina alterati, non spiegabili con una patologia nota, impongono un approfondimento diagnostico mediante i test genetici disponibili. L analisi molecolare del genoma prevede come primo step lo studio di un gene HFE. Si conoscono numerose mutazioni a carico di questo gene: alcune di queste sono responsabili di semplici sostituzioni, altre portano alla sintesi di proteine tronche. In ogni caso si realizza un alterazione funzionale della proteina che funziona male e lascia passare più ferro. Le principali alterazioni ad oggi note sono riportate qui di seguito. Alterazioni HFE Abbreviazione Cys282Tyr Hys63Asp Ser65Cys Glu168Stop Trp169Stop C282Y H63D S65C E168X W169X Molte delle mutazioni ad oggi identificate sono rare e private (una per ciascun nucleo familiare): uno screening mutazionale richiede pertanto l analisi di sequenza dell'intero gene anziché l utilizzo di sonde di DNA per la ricerca di mutazioni note. Attualmente esistono in commercio test per identificare alcune delle mutazioni HFE descritte in letteratura. E' necessaria un'analisi dei costi e delle frequenze delle varie mutazioni per stabilire l'utilità di eseguire un unico test omnicomprensivo rispetto all'esecuzione di un'analisi in sequenza (partendo dalle mutazioni maggiori C282Y e H63D e aggiungendo via via le altre mutazioni nei casi con genotipo incompleto). L'analisi di tutte le mutazioni del gene HFE conferma la diagnosi nell'80% circa dei casi in Italia. E' importante ricordare che l'emocromatosi non dovrebbe essere diagnosticata od esclusa solo sulla base del risultato del test genetico. Questa considerazione si basa sulla dimostrata esistenza di individui con genotipo a rischio senza espressione di sovraccarico di ferro e di forme di emocromatosi non correlate al gene HFE, alcune delle quali ancora non definibili dal punto di vista genetico. BIOPSIA EPATICA Una biopsia epatica con valutazione del ferro parenchimale è indispensabile per la diagnosi in quella parte di casi fenotipicamente emocromatosici (con biochimica suggestiva) ma non portatori di una mutazione maggiore o comunque identificabile. Il sovraccarico di ferro può essere valutato semiquantitativamente, mediante i metodi di Perls e Tirmann-Schmelzer, oppure quantitavamente, determinando la concentrazione epatica di ferro (hepatic iron concentration HIC - v.n.<150mg/100g di tessuto secco). Nei casi geneticamente definiti la biopsia epatica ha un insostituibile valore prognostico poiché permette di definire l'esistenza di una fibrosi o cirrosi epatica e quindi stabilire le modalità del follow-up. TERAPIA 3

5 La terapia dell emocromatosi consiste nel rimuovere il ferro in eccesso fino a raggiungere la ferrodeplezione (assenza di depositi di ferro) o la normalizzazione dei depositi di ferro. Ciò può essere ottenuto mediante talassoterapia o terapia ferrochelante. La talassoterapia consiste nella aferesi di una quantità di sangue equivalente a quello di una trasfusione (con un salasso di 350 ml si rimuovono circa 175 mg di ferro), sino ad una marcata diminuzione della ferritina. I pazienti con sovraccarico di ferro hanno una grande disponibilità di ferro in eccesso. Questa grande quantità di ferro, depositata in gran parte nel fegato, viene rapidamente messa a disposizione per costruire nuovi globuli rossi, cosicché i pazienti con emocromatosi sono in grado di sostenere un ritmo di salassi settimanali, senza sviluppare anemia. La terapia va impostata con ritmo settimanale, eccetto in casi specifici (pazienti con sovraccarico di ferro lieve, di età superiore ai 60 anni), in cui deve essere quindicinale. Il salasso stimola anche l'assorbimento del ferro a livello intestinale, per cui un regime di salassi troppo blando, dilazionato nel tempo, si accompagnerebbe ad un contemporaneo riaccumulo di ferro che vanificherebbe in gran parte la terapia. Nell'emocromatosi classica la diminuzione dei valori di ferritina precede quella della percentuale di saturazione della transferrina. Ciò è dovuto al fatto che prima viene rimosso il ferro depositato nei tessuti, di cui la ferritina costituisce l'indicatore, e solo successivamente comincia a diminuire il ferro circolante nel sangue e di conseguenza anche la saturazione della transferrina. Quando il valore di ferritina scende sotto i 50 mg/l e la percentuale di saturazione della transferrina sotto il 30%, si può dire che il paziente è ferrodepleto. Raggiunti questi valori il paziente viene inserito in un regime di mantenimento variabile da individuo a individuo (da 2 salassi a 10 salassi annui) per mantenere il risultato ottenuto; tale regime che va continuato fino ad età avanzata. L'efficacia della salassoterapia nei pazienti con emocromatosi viene dagli studi di sopravvivenza. Dopo 10 anni di osservazione, la sopravvivenza è del 95% nei pazienti trattati contro il 10% dei pazienti non trattati Nei pazienti senza cirrosi trattati con regolare salassoterapia, la sopravvivenza a 20 anni è del tutto sovrapponibile a quella dei soggetti normali. I pazienti con emocromatosi, nel rispetto degli specifici criteri di restrizione alle donazioni di sangue, possono effettuare la terapia nei centri trasfusionali. La terapia ferro-chelante, di maggior complessità e minore efficacia, limita il suo utilizzo a situazioni specifiche in cui esiste una controindicazione assoluta alla salassoterapia (anemia associata all'emocromatosi, cardiopatia, cirrosi di grado avanzato); sono disponibili la desferrioxamina (Desferal), somministrabile per via parenterale, e il deferiprone (Ferriprox). La desferrioxamina, disponibile in flaconcini da 500mg la cui posologia va calcolata in base al peso corporeo (20-40 mg/kg/die), può essere somministrato per via sottocutanea oppure per via endovenosa lenta, previa opportuna diluizione. Tra gli effetti collaterali più importanti ricordiamo: fenomeni di ipersensibilità, disturbi visivi e uditivi. Il deferiprone è un chelante somministrabile per via orale disponibile in compresse da 500mg al dosaggio di 75 mg/kg/die. E stato studiato in pazienti affetti da talassemia maior (ßtalassemia) con accumulo di ferro post-trasfusionale che non avevano risposto bene alla terapia con la desferrioxamina. Nella maggior parte di questi pazienti si sono osservate significative riduzioni dei livelli di ferritina nel sangue e una riduzione significativa della concentrazione di ferro nel fegato (valutato con la biopsia epatica). Attulamente per il suo utilizzo esistono precise condizioni d impiego: allergia alla desferrioxamina, tossicità della desferrioxamina, opportuna l'associazione con la desferrioxamina. In ogni caso l utilizzo del deferiprone è da considerarsi sperimentale nelle forme di sovraccarico marziale non trasfusionale. 4

6 BIBLIOGRAFIA 1. Brissot et al. Acta Gastroenterol Belg Jan-Mar;68(1): Conte et al. Liver Oct;6(5):310-5). 3. Niederau et al. N Engl J Med Nov;313(20): Aguilar-Martinez et al. Am J Gastroenterol May;100(5): Pietrangelo A. N Engl J Med Jun 3;350(23):