La diagnosi di demenza

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1 La diagnosi di demenza La demenza è caratterizzata dalla presenza di un deficit della memoria che si associa a disturbi in altre aree cognitive e causa una significativa riduzione delle capacità della vita quotidiana del paziente.

2 I criteri diagnostici della demenza (DSM-IV) Presenza di deficit cognitivi multipli caratterizzati da: 1) Compromissione mnesica (deficit dell abilità ad apprendere nuove informazioni o a richiamare informazioni precedentemente apprese) 2) uno o più deficit cognitivi: afasia (disturbo del linguaggio); aprassia (incapacità ad eseguire attività motorie nonostante l integrità della comprensione e della motricità); agnosia (incapacità a riconoscere o identificare oggetti in assenza di deficit sensoriali); deficit del pensiero astratto e della capacità critica I deficit cognitivi interferiscono significativamente nel lavoro, nelle attività sociali, nelle relazioni con gli altri, e determinano un peggioramento significativo rispetto al precedente livello funzionale

3 Quadro clinico I cambiamenti della personalità sono l aspetto più frequente nei pazienti affetti da demenza: il 70% è apatico; il 60% è agitato; il 40% accusa sintomi depressivi, ansia, irritabilità; deliri e allucinazioni sono presenti nel 30-60% dei pazienti. Sintomi cognitivi Deficit mnesici Disorientamento temporale e spaziale Aprassia Afasia, alessia, agrafia Deficit di ragionamento astratto, di logica e di giudizio Acalculia Agnosia Deficit visuospaziali Sintomi non cognitivi Psicosi (deliri paranoidei, allucinazioni) Alterazioni dell'umore (depressione, euforia, labilità emotiva) Ansia Sintomi neurovegetativi (alterazioni del ritmo sonno veglia, dell'appetito, del comportamento sessuale) Disturbi dell'attività psicomotoria (vagabondaggio, affaccendamento afinalistico, acatisia) Agitazione (aggressività verbale o fisica, vocalizzazione persistente) Alterazioni della personalità (indifferenza, apatia, disinibizione, irritabilità) Bianchetti A, Dementia Update 1, 1998

4 Quando sospettare la demenza

5 Sospetto di demenza La persona può mostrare una difficoltà progressiva a svolgere una o più delle seguenti attività: Eseguire compiti complessi: ha difficoltà a elaborare una serie complessa di pensieri o ad eseguire compiti che richiedono numerose azioni. Ragionare: è incapace di rispondere con una ragionevole strategia a problemi insorti a casa o nel lavoro; si mostra stranamente poco riguardoso delle regole sociali di comportamento.

6 Sospetto di demenza La persona può mostrare una difficoltà progressiva a svolgere una o più delle seguenti attività: Orientarsi: ha difficoltà di orientamento durante la guida dell automobile e tende a perdersi anche in luoghi che sono familiari. Può manifestare difficoltà a ricordare il giorno della settimana e la data corrente. Parlare: ha difficoltà sempre maggiori a trovare parole che esprimano ciò che vuole comunicare e a seguire le conversazioni.

7 Sospetto di demenza La persona può mostrare una difficoltà progressiva a svolgere una o più delle seguenti attività: Tenere un comportamento adeguato: è passivo e non reagisce adeguatamente alle situazioni, è più irritabile e sospettoso del solito, interpreta in modo sbagliato stimoli uditivi e visivi. A volte manifesta afasia, prosopoagnosia, o altri disturbi isolati come una difficoltà nell organizzare il movimento.

8 Sospetto di demenza La persona può mostrare una difficoltà progressiva a svolgere una o più delle seguenti attività: Imparare e ricordare nuove informazioni. Ricordare recenti conversazioni, eventi e appuntamenti. Posizionare gli oggetti in maniera corretta.

9 Iter diagnostico differenziale del decadimento cerebrale senile DEFICIT MNESICO (manifestazione precoce) Amnesia episodica Peggioramento emozionale dell amnesia Deficit rievocativo limitato ad eventi secondari Percezione soggettiva del deficit DECADIMENTO CEREBRALE FISIOLOGICO

10 Iter diagnostico differenziale del decadimento cerebrale senile DEFICIT MNESICO (manifestazione precoce) Amnesia stabile Amnesia non correlabile all emozione Deficit rievocativo globale Indifferenza soggettiva al deficit DECADIMENTO CEREBRALE PATOLOGICO

11 Epidemiologia delle demenze

12 PRINCIPALI DEMENZE Altre Demenza vascolare Malattia di Alzheimer Demenza a corpi di Lewy Costa et al., 1996 McKeith et al., 1996

13 PRINCIPALI DEMENZE Malattia di Alzheimer Demenza a corpi di Lewy Demenza vascolare >60% 25% 15% Malattia di Pick Malattia di Creutzfeldt-Jacob Paralisi sopranucleare progressiva Malattia di Parkinson Idrocefalo normoteso Ipotiroidismo AIDS Costa et al., 1996 McKeith et al., 1996

14 Frequenza delle varie forme di demenza TIPO DI DEMENZA FREQUENZA Demenza di Alzheimer Demenza vascolare 50-60% 10-20% Demenza a corpi di Lewy Malattia di Pick e demenza fronto-temporale Altre forme di demenza 7-25% 2-9% 5-15% Demenze reversibili 5-20% Bianchetti A, Dementia Update 5, 1999

15 Modificazioni del numero di persone di età 65 anni e di quelle con deterioramento cognitivo che si prevede possano verificarsi annualmente, a partire dal 1996, in Gran Bretagna Variazione percentuale dal Anno Popolazione con oltre 65 anni di età Individui con deterioramento cognitivo Melzer et al, BMJ 1997; 315: 462

16 Demenze reversibili Condizioni somatiche che si associano a demenza (il trattamento della patologia di base può far regredire il quadro demenziale) Disturbi endocrini e metabolici Malattie infettive e infiammatorie del SNC Stati carenziali Sostanze tossiche Processi espansivi intracranici Malattie sistemiche Patologie psichiche Ipo e ipertiroidismi Ipo e iperparatiroidismi Malattie asse ipofisi-surrene Ipoglicemia; disidratazione Meningiti ed encefaliti; connettiviti Carenza di tiamina, vitamina B12 e folati Malnutrizione calorico-proteica Alcol; metalli pesanti; farmaci Neoplasie, ematomi o ascessi cerebrali Idrocefalo normoteso Insufficienza respiratoria Encefalopatia porto-sistemica Insufficienza renale cronica Anemia severa Pseudodemenza depressiva

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18 Pseudodemenza Al momento gli unici criteri diagnostici ai quali si fa riferimento sono quelli proposti da Caine nel 1981 che prevedono la presenza di: deterioramento intellettivo associato a un disturbo psichiatrico primario anomalie neuropsicologiche che in parte richiamano deficit cognitivi neuropatologicamente indotti nessun apparente processo neuropatologico che possa spiegare l origine del disturbo.

19 Diagnosi differenziale tra Pseudodemenza e Demenza Decorso clinico Consapevolezza della disfunzione PSEUDODEMENZA consapevole DEMENZA inconsapevole Esordio dei sintomi Ricerca di consulto medico Progressione dei sintomi Precedenti psichiatrici improvviso precoce rapida comuni insidioso ritardato lenta non frequenti

20 Diagnosi differenziale tra Pseudodemenza e Demenza Comportamento clinico PSEUDODEMENZA DEMENZA Lamentele del paziente Atteggiamenti Sforzo descrive il deficit nel dettaglio enfatizza la disabilità, dà risalto ai fallimenti simula sforzo per svolgere compiti anche modesti poche lamentele e tentativo di nascondere il deficit mostra soddisfazione dei risultati grandi sforzi per svolgere compiti anche modesti Preoccupazione del deficit Accentuazione notturna della disfunzione preoccupazione del deficit non comune appare non preoccupato comune

21 Diagnosi differenziale tra Pseudodemenza e Demenza Caratteristiche cliniche Attenzione e concentrazione Risposte alle domande Perdita di memoria Performance nei compiti di uguale difficoltà PSEUDODEMENZA Spesso ben conservate Tipicamente risponde: non so Confabulazioni Marcata variabilità Deteriorate DEMENZA Spesso mancanza di risposte Perdita più grave della memoria recente rispetto alla memoria remota Performance costantemente ridotta Cancellaro LA, Johnson City Tenn, 08, 2001 Bianchetti A, Pezzini A, Dementia Update 1, 1998

22 Demenza vs Pseudodemenza depressiva Demenza I sintomi cognitivi compaiono per primi L umore è labile Paziente cooperativo ma con performance ridotta Afasia, aprassia Anedonia assente I sintomi cognitivi non rispondono agli antidepressivi Pseudodemenza I sintomi depressivi compaiono per primi L umore è sempre disforico Paziente non cooperativo Non afasia, aprassia Anedonia sempre I sintomi cognitivi rispondono agli antidepressivi

23 La pseudodemenza, se ben diagnosticata, costituisce un disturbo solitamente reversibile al contrario della patologia demenziale che, soprattutto nelle sue forme più avanzate, non si presta a particolari e risolutivi interventi terapeutici. Le strategie terapeutiche in grado di trattare la patologia depressiva responsabile del quadro simil-demenziale possono invece peggiorare drammaticamente i sintomi di una demenza primaria. Bianchetti A, Pezzini A, Dementia Update 9, 2001

24 Demenze degenerative non Alzheimer DEMENZA FRONTOTEMPORALE: 2-9% Precoci disturbi comportamentali (disinibizione, perdita del controllo sociale, stereotipia), alterazioni dell affettività (apatia, disinteresse, ipocondria, somatizzazioni) e precoci disturbi del linguaggio (monotonia, ecolalia, perseverazioni). DEMENZA A CORPI DI LEWY: 7-25% Fluttuazione dei disturbi (sia cognitivi, sia dello stato di veglia), presenza di allucinazioni visive ben strutturate, segni extrapiramidali e frequenti cadute.

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26 Demenze degenerative non Alzheimer DEGENERAZIONE CORTICO BASALE Aprassia ideomotoria asimmetrica, afasia precoce, disinibizione e segni frontali, distonia di un arto, mioclono focale e parkinsonismo. PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA Paralisi sopranucleare dello sguardo, instabilità posturale con cadute, disartria, deficit di attenzione e deficit cognitivo.

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33 PREVALENZA DELL AD Prevalenza (%) Età (anni)

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40 Quadro clinico Declino cognitivo * Perdita di memoria * Disorientamento temporale e spaziale *Afasia * Aprassia * Agnosia Demenza Disturbi del Comportamento * Oscillazioni dell umore * Alterazioni della personalità * Psicosi * Agitazione * Wandering * Sintomi neurovegetativi Compromissione funzionale * IADL * ADL

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45 Storia naturale della DA 25 Pre-DA Lieve-Moderata Intermedia Grave Sintomi cognitivi MMSE Decadi Disturbi del comportamento Perdita dell autosufficienza Ricovero in strutture sanitarie Anni Morte Adattata da Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer s Disease

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47 La Progressione dei Disturbi Neuropsicologici MMSE Disturbo di Memoria Disturbo di Attenzione Disturbo di Visuo-Spaziali Disturbo di Astrazione Disturbo di Linguaggio Aprassia Agnosia visiva Normale MCI CDR 0.5 Demenza di Alzheimer

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50 L evoluzione della malattia è stata classicamente suddivisa in quattro fasi: fase di esordio, caratterizzata da un iniziale disturbo mnesico fase neuropsicologica, caratterizzata da un imponente disturbo mnesico, e da deficit di funzioni corticali (afasia, agnosia, aprassia)

51 fase neurologica, con comparsa di modesti segni extrapiramidali (rigidità) e di riflessi primitivi (grasping, riflesso di suzione) fase terminale, caratterizzata da allettamento, perdita ponderale, incontinenza urinaria, complicanze infettive

52 Nella maggior parte dei casi (80 %) il primo sintomo è costituito dai disturbi mnesici

53 I disturbi mnesici si evidenziano in maniera insidiosa e lentamente ingravescente negli eventi della vita quotidiana: il paziente dimentica appuntamenti e scadenze, non trova oggetti riposti in precedenza, ripete quasi ossessivamente le stesse cose, non ricordando di averle già dette

54 I disturbi mnesici coinvolgono anche episodi della vita personale, che vengono rievocati in maniera confusa, e spesso collocati inadeguatamente nel tempo

55 Analogamente si degradano conoscenze più generali, come quelle concernenti eventi storici o relazioni geografiche

56 Compaiono precocemente anche disturbi del linguaggio, costituitida anomie e utilizzo di circonlocuzioni, difficoltà di scrittura, parafasie semantiche e disturbi di calcolo

57 In altri casi sono invece più precoci i disturbi dell orientamento spaziale, con difficoltà a compiere o descrivere percorsi e ritrovare luoghi conosciuti, e dell'orientamento temporale

58 I disturbi diventano col passare del tempo sempre più marcati: il linguaggio si svuota progressivamente di contenuto comunicativo, e risulta ridotto a frasi stereotipate, frammentarie e spesso grammaticalmente incomplete

59 Compaiono disturbi di comprensione, sia del linguaggio orale, che di quello scritto, e solo le domande più semplici vengono correttamente comprese Si può assistere ad una mera ripetizione delle domande poste (ecolalia)

60 Le sequenze di movimenti richieste per una determinata azione diventano confuse ed approssimative (aprassia ideativa) Le operazioni di copia di disegni semplici risultano impossibili (aprassia costruttiva)

61 Il riconoscimento di oggetti e luoghi diventa sempre più difficoltoso, così come quello dei volti di persone note (prosopoagnosia)

62 Ai deficit cognitivi si accompagnano modificazioni della personalità di segno ed entità variabile: in alcuni casi si assiste a disinibizione ed agitazione psicomotoria, in altri ad apatia ed inerzia

63 L appetito può in alcuni casi aumentare abnormemente, mentre in altri casi può comparire indifferenza al cibo, compresi gli alimenti preferiti Possono comparire disturbi del ritmo sonno-veglia, o manifestazioni allucinatorie o deliranti (in genere di persecuzione o di gelosia)

64 Nelle fasi più avanzate compaiono segni neurologici, quali una discreta rigidità, un atteggiamento camptocormico, e riflessi di suzione e prensione coatta La deambulazione è impacciata, talora a piccoli passi, senza che si possa mettere in evidenza alcun deficit motorio segmentario, né alcuna alterazione dei riflessi

65 In un certo numero di casi vi è la comparsa di mioclonie, convulsioni, tremore e discinesie Nelle fasi terminali il paziente è ormai allettato ed incontinente, e richiede assistenza continua nell'alimentazione e nell'igiene, pur rimanendo vigile La morte è determinata nella maggior parte dei casi da complicanze infettive

66 Neuropathological changes characteristic of AD Normal AD AP NFT AP = amyloid plaques NFT = neurofibrillary tangles Courtesy of George Grossberg, St Louis University, USA

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70 Neuroimaging changes characteristic of AD Courtesy of Gary Small, MD, University of California, Los Angeles

71 Malattia di Alzheimer: una degenerazione progressiva dell SNC con un quadro patologico caratteristico Atrofia cerebrale Placche senili Grovigli neurofibrillari Katzman, 1986; Cummings and Khachaturian, 1996

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75 Malattia di Alzheimer: Markers istopatologici Grovigli neurofibrillari Placche amiloidi

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80 La beta amiloide è un frammento di una proteina più estesa, identificata come precursore della proteina amiloide (APP), codificata dal cromosoma 21, e normalmente processata attraverso due vie proteolitiche, quelladellasecretasi alfa, chenon porta aproduzionedi beta amiloide, e quella delle secretasi beta e gamma, che portano a produzione di beta amiloide

81 EZIOPATOGENESI -Amiloide APP Microglia ApoE MORTE CELLULARE DEMENZA

82 Gli ammassi neurofibrillari sono costituiti da accumuli di neuriti distrofici contenenti filamenti a doppia elica, la cui componente principale è la forma iperfosforilata della proteina tau, che è una proteina prodotta da un gene del cromosoma 17, che, quando è defosforilata o parzialmente defosforilata, si lega ai microtubuli

83 Neuropatologia della DA Proteina precursore amiloide solubile Processo normale Fosfatasi Proteina Proteina fosforilata Chinasi (p25/cdk5) Proteina precursore amiloide Processo anormale Frammenti -amiloidi A 42 Filamenti elicoidali intraneuronali accoppiati Tossico? Fosforilazione eccessiva Gomitoli neurofibrillari Placche -amiloidi Tossico? Morte neuronale Tossico? Microglia attivata

84 Aspetti genetici

85 Nella maggior parte dei casi la MA è sporadica, e la sua eziologia è multifattoriale Vi è una serie di elementi che suggeriscono l esistenza di una componente genetica

86 I parenti di primo grado di un paziente presentano un rischio di circa quattro volte superiore rispetto alla popolazione generale di essere colpiti dalla MA Vi sono analogie fra le alterazioni neuropatologiche caratteristiche della MA e quelle della trisomia 21 (sindrome di Down)

87 In alcune famiglie la MA è trasmessa come tratto autosomico dominante Questi dati depongono per l ipotesi che la mutazione di un singolo gene possa essere sufficiente a causare la malattia, e che componenti genetiche possano avere un ruolo anche nell eziologia delle forme sporadiche

88 Sono state descritte mutazioni a carico del gene che codifica l APP, apenetranzacompleta,responsabilidi una minoranza di casi familiari (circa 20 famiglie), con età di esordio fra i 40 ed i 65 anni

89 E probabile che tali mutazioni modifichino il metabolismo della glicoproteina codificata dal gene, favorendo la formazione del frammento lungo della beta amiloide A 1 42

90 Sono state descritte mutazioni a penetranza completa del gene della presenilina 1, situato sul cromosoma 14, responsabili di gravi forme familiari ad esordio precoce (tra i 32 e i 56 anni)

91 E stato individuato sul cromosoma 1 un gene, codificante una proteina denominata presenilina 2, con una sequenza omologa alla presenilina 1, la cui mutazione è responsabile di forme meno aggressive e più tardive (con esordio fra i 40 e gli 85 anni)

92 La localizzazione di entrambe le proteine codificate dai due geni a livello delle membrane intracellulari suggerisce un loro ruolo nella processazione dell APP Le mutazioni dei geni della presenilina comportano verosimilmente una maggiore produzione dei frammenti lunghi di beta amiloide

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94 Diversi studi hanno riportato un associazione tra la presenza dell allele Apo E 4 del gene dell Apolipoproteina E (Apo E) ed un maggiore rischio di sviluppare la MA, così come un possibile effetto protettivo dell allele 2

95 L apolipoproteina E ha un ruolo nel trasporto del colesterolo e dei fosfolipidi, e di conseguenza nell integrità sinaptica, risultando indispensabile per il corretto funzionamento del sistema colinergico, particolarmente vulnerabile alle alterazioni del metabolismo fosfolipidico

96 Il gene per l Apo E è altamente polimorfo, e può presentare tre aplotipi, 2, 3, 4 Gli omozigoti per l allele 4 costituiscono il 2 % della popolazione, esistimachel 83 % di essi sviluppi una MA nel corso della vita

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98 Adifferenzadellemutazioni descritte per le forme ad esordio precoce, che possono essere considerate fattori causali della malattia, l Apo E 4 sembra agire come fattore in grado di modificare il rischio di malattia, specialmente attraverso un azione di anticipazione dell esordio, manon come fattore necessario, né sufficiente per lo sviluppo della MA

99 L Apo E 3, a differenza dell Apo E 4, si lega alla proteina tau associata ai microtubuli, rallentandone la velocità di fosforilazione con formazione di filamenti a doppia elica

100 Il deposito di amiloide nelle placche senili è maggiore quando sono presenti due copie dell allele Apo E 4, rispetto a quando ne è presente una sola

101 Fattori di rischio per la malattia di Alzheimer (AD) La prevalenza della AD raddoppia ogni 5 anni a partire dall età di 60 anni e supera il 30% dopo gli 85 anni Accertati Possibili Ipotizzati e non confermati Età avanzata Traumi cranici Età della madre alla nascita Familiarità per demenza Malattia cerebrovascolare Mancinismo o sindrome di Down Assetto allelico ApoE Sindrome depressiva Fattori ambientali ad esordio tardivo (assunzione di sostanze tossiche etc.) Basso livello di scolarità Familiarità per la malattia Non fumatori e di professione svolta di Parkinson Ipotiroidismo Sesso femminile Mancata assunzione di estroprogestinici o di FANS Bianchetti A, Dementia Update 5, 1999

102 Patogenesi della DA Fattori di rischio Età Storia familiare Mutazioni sui cromosomi 1, 14, 21 Apolipoproteina E 4 Alfa 2 macroglobulina Trauma cranico Sesso femminile Sindrome di Down Fattori potenzialmente Protettivi Uso di estrogeni Riserva cognitiva pre-esistente Uso di farmaci antinfiammatori Apolipoproteina E 2 (?) Uso di farmaci antiossidanti

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118 Il deficit colinergico dell AD determina la sintomatologia clinica Deficit colinergico Perdita progressiva dei neuroni colinergici Riduzione progressiva dell ACh disponibile N. basale del Meynert Compromissione di ADL, comportamento e funzioni cognitive Corteccia Ippocampo Bartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978

119 Acetilcolina e metabolismo dell amiloide