Il trapianto d organo solido non renale è associato alla comparsa di nefropatie di varia origine e gravità. In questi pazienti è stato riportato un

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2 Il trapianto d organo solido non renale è associato alla comparsa di nefropatie di varia origine e gravità. In questi pazienti è stato riportato un rischio di sviluppare una malattia renale cronica di grado severo a 3 anni dal trapianto tra il 7% e il 21%, a seconda dell organo trapiantato (massima incidenza nel trapianto di intestino) e in quasi la metà dei pazienti che hanno sviluppato insufficienza renale cronica la severità è stata tale da richiedere la loro immissione in lista di attesa per un trapianto renale. Nel caso di trapianto di cuore oltre il 10% dei pazienti ha insufficienza renale cronica allo stadio terminale tale da richiedere la terapia sostitutiva a 10 anni dal trapianto. Studi successivi hanno confermato l esistenza del problema. 2

3 Da molti anni è noto come nel caso specifico del trapianto di fegato si possa sviluppare una nefropatia cronica. Nell esperienza di Fisher et al. del 1998 si riporta come, già dopo un solo anno di follow-up, il 25% dei pazienti abbia sviluppato insufficienza renale cronica. La velocità di progressione verso l uremia è accentuata e strettamente correlata ai valori di creatininemia a 3 mesi. Questo dato indica come il monitoraggio della funzione renale debba avvenire molto precocemente dopo trapianto di fegato. Lavori recenti come quello di Lamattina et al. hanno ulteriormente confermato quei dati ed evidenziato anche come la malattia renale cronica possa manifestarsi ed evolvere in stati molto avanzati di elevata gravità. 3

4 Ogni alterazione come l ipovolemia o l ipotensione arteriosa, che frequentemente occorrono in corso di chirurgia maggiore, determinano una riduzione del flusso plasmatico renale. A questa consegue riduzione della pressione idrostatica intracapillare glomerulare e quindi caduta della filtrazione glomerulare. Questi eventi sono prontamente reversibili se corretti e se non intervengono complicanze, ad esempio infettive, o vengono poste in atto procedure che richiedono l impiego di mezzi di contrasto iodato. I fattori di rischio cardiovascolare come l ipertensione arteriosa e la dislipidemia sono invece possibili cause di nefropatie organiche, la cosiddetta nefroangiosclerosi, mentre l immunosoppressione farmacologicamente indotta di necessità nei pazienti trapiantati può favorire l insorgenza di nefropatie da opportunisti. Infine, specificatamente nel caso del trapianto di fegato, sono segnalate delle forme particolari di nefropatie, peraltro molto rare, come la nefropatia da IgA e la nefropatia da tirosinemia tipo I. 4

5 Il nefrone è l unità elementare che costituisce il rene. Ogni organo contiene mediamente un milione di nefroni con variazioni legate al genere e alla massa del soggetto. Il sangue arterioso giunge al glomerulo, costituito da una rete mirabilis tra arteriola afferente ed efferente, dove avvengono la filtrazione e la formazione di pre-urina che si raccoglie nello spazio di Bowman. La quantità e la composizione della pre-urina vengono modificate nel tubulo contorto prossimale, nell ansa di Henle e nel tubulo distale. Si ha quindi la formazione di urina definitiva che viene convogliata nel sistema escretorio (pelvi, uretere, vescica, uretra.) 5

6 La filtrazione glomerulare, cui seguono la produzione di pre-urina e la sua raccolta nello spazio di Bowman, avviene per un semplice principio fisico ovvero grazie alla differenza di pressione idrostatica che si genera tra arteriola afferente e arteriola efferente. Altre forze invece si oppongono alla filtrazione glomerulare e sono rappresentate dalla pressione oncotica esercitata dalle proteine plasmatiche e dalla pressione idrostatica nel sistema escretore che a sua volta si riflette nello spazio di Bowman. La pressione oncotica diminuisce (favorendo quindi la filtrazione) quando la concentrazione di proteine diminuisce, mentre aumenta (ostacolando la filtrazione) quando le proteine si concentrano ad esempio nelle condizioni di disidratazione. La pressione idrostatica nello spazio di Bowman è di norma uguale a 0; tuttavia cresce anche rapidamente e notevolmente in corso di uropatie ostruttive di qualunque origine. Quando la somma della pressione oncotica e idrostatica nello spazio di Bowman pareggia o supera la pressione idrostatica intracapillare, la filtrazione glomerulare si arresta. 6

7 La concentrazione ematica di creatinina (un prodotto della reazione di degradazione della creatina a livello muscolare) viene abitualmente utilizzata come parametro di valutazione della funzione renale. Questo è tuttavia un indice molto grossolano e impreciso in quanto la creatininemia è pesantemente influenzata da parametri quali la massa corporea del soggetto, il sesso, l età, l esercizio muscolare e altre caratteristiche ancora. Come si osserva nel grafico è stato infatti dimostrato che circa la metà dei soggetti con alterata funzione renale (filtrazione glomerulare tra 40 e 80 ml/min) ha una creatininemia normale, qui indicata per valori di concentrazione ematica <1,4 mg/dl. 7

8 La filtrazione glomerulare e, quindi, la funzione renale vengono espresse dal concetto di clearance ovvero dalla capacità del rene di depurare totalmente il sangue di una certa sostanza. La corretta misura della capacità di clearance si ottiene solo per le sostanze la cui eliminazione dall organismo avviene unicamente per filtrazione glomerulare. La clearance della creatinina endogena non risponde appieno a questi requisiti: essa avviene sì esclusivamente tramite l emuntorio renale, ma non esclusivamente per filtrazione. Una parte viene eliminata dal rene per secrezione da parte dei tubuli. Occorre quindi usare sostanze come quelle menzionate per una stima precisa; tuttavia, queste sostanze non sono normalmente presenti nell organismo ma vanno somministrate dall esterno e quindi sono poco idonee all impiego clinico anche per la laboriosità e il costo delle metodiche. 8

9 Nella pratica clinica si utilizza pertanto la clearance della creatinina, nonostante le limitazioni descritte precedentemente, in quanto avviene fondamentalmente, anche se non esclusivamente, attraverso la filtrazione glomerulare. La misurazione della clearance avviene con la formula UV/P dove U sta per concentrazione urinaria, V per volume urinario (generalmente delle 24 ore) e P per concentrazione plasmatica. Il risultato viene quindi diviso per 1440 (minuti contenuti in 24 ore) ed espresso in ml/min. La clearance misurata è ovviamente la più precisa e corretta ma solo teoricamente perché è in realtà esposta a tre possibilità di errore: la misurazione precisa della sua concentrazione nel sangue e nell urina e la corretta quantificazione delle urine prodotte nelle 24 ore. Più affidabile è quindi la clearance stimata secondo formule come quella di Cockroft Gault, la più utilizzata fino a qualche anno fa, e, da alcuni anni, la MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) per le quali l unico dato soggetto a errore è la misurazione della creatinina plasmatica. La clearance misurata e quella stimata secondo la formula di Cockroft Gault devono essere poi normalizzate per la superficie corporea, ma sono comunque semplici da calcolare. Invece la formula MDRD a 4 parametri richiede evidentemente un supporto informatico, peraltro molto facilmente reperibile nel web. La formula MDRD non richiede normalizzazione e non necessita della conoscenza del peso corporeo, pertanto a oggi è quella di più comune impiego. 9

10 La stadiazione CKD/KDOQI può essere applicata con totale affidabilità nei soggetti che non abbiano superato i 60 anni di età ed è universalmente accettata e impiegata. La classificazione rende molto bene come possano esservi disfunzione renale (riduzione della GFR) senza danno (anomalie urinarie) e danno senza disfunzione renale. Per i soggetti di età superiore a 60 anni è opportuno fare riferimento a valori di normalità rapportati all età. Tali valori si possono calcolare in maniera empirica, ma sufficientemente affidabile, sottraendo a 140 l età del soggetto. Ad esempio, a 70 anni può essere considerata normale una GFR di 70 ml/min. Questo perché, come riportato nel testo, già dopo i anni di età vi è un fisiologico declino della funzione renale che è mediamente stimato in un calo della GFR di 1 ml/min/1,73 m 2 ogni anno. 10

11 Una modesta quantità di proteine è fisiologicamente presente nelle urine fino a un limite di 150 mg nelle 24 ore. Si tratta delle cosiddette proteine tubulari e di quei frammenti proteici con peso molecolare inferiore a quello dell albumina ( kd) e quindi in grado di essere filtrate dalle membrane basali glomerulari. Va peraltro tenuto conto che il limite di individuazione per le proteine degli stick urinari è di 0,3 g/l. Per poter evidenziare valori di proteinuria molto bassi (<1 g/die) è preferibile eseguire dosaggi sulle urine spot (seconda minzione del mattino) e calcolare il rapporto proteinuria/creatininuria. La raccolta delle urine nelle 24 ore rappresenta invece il gold standard per valori >1 g. 11

12 Gli stick urinari, oltre a essere relativamente poco sensibili, hanno anche una limitata specificità (possono ad esempio positivizzarsi in presenza di emoglobina, la cui patogenesi è completamente diversa e non esprime necessariamente la presenza di nefropatia). Il rapporto tra proteine e creatinina su un singolo campione di urine emesse è la stima più affidabile oltre che più facilmente ottenibile, rispetto a quello sulle urine di 24 ore, per individuare la presenza di proteinuria patologica. 12

13 Come dimostra molto bene questa fotografia di un glomerulo al microscopio elettronico a scansione, i farmaci inibitori della calcineurina determinano una vasocostrizione dell arteriola afferente. Questo determina un raggrinzimento della matassa glomerulare conseguenza della diminuita pressione intracapillare da riduzione del flusso ematico. Tale evento è più o meno marcato e dose-dipendente. La contrazione della filtrazione glomerulare (GFR) ovvero la disfunzione renale sono del tutto reversibili qualora l esposizione ai farmaci non si protragga; tuttavia, tipicamente, si esprime anche in assenza di danno strutturale. 13

14 La sindrome epato-renale (hepatorenal syndrome, HRS) è un altro tipico esempio di danno molto grave e pressoché intrattabile di disfunzione renale in presenza di parenchima renale strutturalmente integro. Il quadro clinico è di estrema gravità e la prognosi infausta in assenza di trapianto di fegato. La misurazione della concentrazione urinaria di sodio è fondamentale per la diagnosi differenziale con patologie che si presentano clinicamente allo stesso modo, come ad esempio la necrosi tubulare acuta, in cui la presenza di danno è implicita nel termine stesso e il sodio urinario è invece in elevate concentrazioni per l incapacità dei tubuli necrotici di riassorbirlo. 14

15 La sindrome epato-renale (hepatorenal syndrome, HRS) si sviluppa a seguito di ischemia renale. Il processo è innescato in primis da fenomeni che risultano in vasodilatazione arteriosa del distretto splancnico. La vasodilatazione splancnica attiva il sistema nervoso simpatico, il sistema reninaangiotensina-aldosterone (che determina avido riassorbimento del sodio a livello tubulare) e l ormone antidiuretico (oligo-anuria). L attivazione di questi sistemi determina a sua volta vasocostrizione e ischemia renale. La primitiva condizione di vasodilatazione rende ragione del fatto per cui l utilizzo di farmaci genericamente vasodilatatori, un tempo impiegati peraltro senza successo, sia stato abbandonato. 15

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