Tipo ricetta: OSP-2 Tipo di registrazione: procedura centralizzata europea

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1 SORAFENIB RUOLO INCERTO Inibitori della proteina chinasi L01XE05 Nexavar Bayer 200 mg 112 cpr riv 3.214,71 (prezzo ex factory IVA esclusa) Sconto obbligatorio sulle forniture cedute alle strutture pubbliche del SSN secondo gli accordi della procedura negoziale Classe H Tipo ricetta: OSP-2 Tipo di registrazione: procedura centralizzata europea Indicazioni Pazienti con carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato (stadio IV) dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a ricevere tale terapia. NUOVO PRINCIPIO ATTIVO Il carcinoma renale (RCC) rappresenta circa il 2% di tutte le neoplasie degli adulti e quella a cellule chiare (CRCC) è l istotipo più frequente (85%) tra le neoplasie renali. L RCC rappresenta attualmente la 6 a causa di morte per cancro e alla diagnosi circa il 25% dei pazienti presenta una forma metastatica o non rescabile, che è associata ad una sopravvivenza mediana di 6-12 mesi e ad un tasso di sopravvivenza a 2 anni del 10-20% 1,2. Negli ultimi 65 anni il tasso di RCC è aumentato del 2%; fumo ed obesità sono tra i principali fattori di rischio 1,2. Quando la malattia presenta delle metastasi a distanza, il trattamento sistemico basato su immunoterapia con interferone alfa e/o interleuchina 2 ha dato risultati limitati in termini di controllo di malattia, con un tasso di risposte obiettive del 10-15% e una sopravvivenza mediana di 12 mesi, oltre ad essere controbilanciata da effetti collaterali pesanti 3. Le Linee Guida del NCCN 1 raccomandano che nei pazienti con carcinoma renale a cellule chiare metastatico, ricorrente e non resecabile, si utilizzi la terapia sistemica in prima linea con alte dosi di interleuchina 2 o sorafenib o sunitinib. Dopo progressione, la somministrazione di un inibitore delle chinasi (sorefenib o sunitinib) dopo citochine è supportata da un livello di evidenza alto. Se invece già in prima linea si utilizza un inibitore delle chinasi, e dopo progressione l altro, il livello di raccomandazione si abbassa (il consenso non è unanime). Sorafenib a è il primo inibitore orale multichinasico che ha come bersaglio la serina/treonina chinasi e il recettore tirosinachinasi sia a livello cellulare del tumore, sia a livello della sua vascolarizzazione. I bersagli sono costituiti da due classi di chinasi note per il loro coinvolgimento sia nella proliferazione cellulare del tumore (crescita tumorale), sia nell angiogenesi (vascolarizzazione tumorale), due attività importanti per la crescita del tumore 4,5. Dopo somministrazione orale, sorafenib raggiunge la concentrazione ematica in tre ore e viene in parte metabolizzato dal citocromo CYP 3A4, ma la sua farmacocinetica non viene modificata in presenza di ketoconazolo, un potente inibitore di questo citocromo. I farmaci che inducono il citocromo 3A4, come l iperico e la rifampicina, possono diminuire le concentrazioni seriche di sorafenib 6. a I centri utilizzatori devono prescrivere il farmaco mediante la compilazione della scheda di follow up e l azienda produttrice dovrà inviare all AIFA ogni 3 mesi il numero di confezioni cedute ed il relativo importo.

2 Negli studi clinici, il sorafenib ha dimostrato di aumentare le concentrazioni seriche di doxorubicina e di irinotecan. L aumento dei livelli di INR, con rischio di sanguinamento, è stato riportato in pazienti in terapia concomitante con warfarin 6. Il farmaco è metabolizzato a principalmente a livello epatico. L emivita media di eliminazione è all incirca di ore e non va usato né in gravidanza né durante l allattamento. Durante le prime fasi di trattamento la pressione sanguigna può aumentare ed è pertanto necessario un monitoraggio costante. Il farmaco aumenta il rischio di sanguinamento e pertanto vanno riferiti al medico tutti gli episodi sospetti 6. Posologia: 400 mg (2 compresse da 200 mg) 2 volte/die (equivalente a 800 mg/die). Sorafenib deve essere somministrato lontano dai pasti o con un pasto a contenuto lipidico basso o moderato. In concomitanza con un pasto ad alto contenuto lipidico, la somministrazione deve avvenire almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto 6. EFFICACIA Il dossier di registrazione EMEA7 riporta i due studi principali in pazienti in progressione dopo precedente terapia: uno di fase II8, pianificato secondo il disegno di interruzione, che era finalizzato a valutare l inibizione della crescita neoplastica più che la riduzione della massa tumorale e uno di fase III9 disegnato per valutare la sopravvivenza complessiva. Nel primo studio8, sono stati trattati con il farmaco 501 pazienti affetti da diverse patologie oncologiche e tra questi 202 (40%) pazienti con RCC resistenti a terapia di prima linea. I criteri di inclusione comprendevano un ECOGb performance status tra 0-1, una sopravvivenza attesa superiore a 12 settimane e un adeguata funzionalità renale, epatica e riserva midollare. Tutti i 202 pazienti sono stati trattati in un iniziale periodo di run-in con sorafenib 400 mg 2 volte/die per 12 settimane, al termine del quale sono state valutate le dimensioni delle masse tumorali. Al termine delle 12 settimane, i pazienti che presentavano una riduzione di almeno il 25% hanno proseguito in aperto la terapia con sorafenib (n = 73, pari al 36% degli arruolati), mentre quelli con progressione o aumento della massa 25% sospendevano il trattamento (n = 51, pari al 25%). I rimanenti con malattia stabile (variazione delle dimensioni del tumore al massimo del 25% dal baseline) potenzialmente responders (n = 69, pari al 34%) sono stati randomizzati a ricevere altre 12 settimane di terapia con sorafenib o placebo e l end point I era rappresentato dalla percentuale di pazienti liberi da progressione di malattia 12 settimane dopo la randomizzazione. Il 50% (16/32) dei pazienti randomizzati a sorafenib era libero da progressione rispetto al 18% (6/33) del placebo (p=0,007). La sopravvivenza complessiva mediana libera da progressione (end point secondario), era di 24 settimane nel gruppo con sorafenib rispetto a 6 settimane nel gruppo trattato con placebo (p=0,0087). Nei pazienti che dopo le 12 settimane di run-in hanno continuato il trattamento in aperto con sorafenib è stata rilevata una sopravvivenza libera da progressione mediana di 40 settimane. Il secondo RCT9 multicentrico in doppio cieco di fase III ha coinvolto 903 pazienti con RCC metastatico o inoperabile resistenti ad una terapia standard di prima linea effettuatata entro 8 mesi dall inclusione, con un aspettativa di vita di almeno 12 settimane, un buon performance ECOG status (0-1) e una categoria di rischio Motzerc basso o medio. I pazienti sono stati randomizzati a sorafenib 400 mg per 2 volte/die o placebo (entrambi i gruppi ricevevano anche la miglior cura di supporto) fino a tossicità, progressione di malattia o abbandono dello studio. La terapia era somministrata in cicli di 6 settimane per le prime 24 settimane e successivamente ogni 8 settimane. La dose veniva ridotta in caso di effetti avversi clinicamente rilevanti correlati al sorafenib. L end-point I era la sopravvivenza globale, tuttavia era stata pianificata un analisi ad interim per la sopravvivenza libera da malattiad nel gennaio I risultati di quest analisi, su un totale di 769 pazienti e 342 eventi (tra morti e progressioni a livello radiologico e clinico) hanno messo in evidenza un vantaggio b ECOG Status = Punteggio che va da 0 (paziente che svolge tutte le normali attività senza limitazioni) a 5 (decesso) e che indica quanto la patologia stia progredendo e come influisca sulle attività giornaliere. c Categorie di rischio Motzer= basso, intermedio e alto, in funzione del Karnofksy performance status, dei livelli di lattato deidrogenasi sopra la media, dei livelli di emoglobina sotto la media, del calcio serico e del tempo trascorso dalla diagnosi ad un trattamento sistemico. d Progression free survival (PFS) = Determinata sulla base di tomografia computerizzata, risonanza magnetica, progressione clinica, o morte, con l uso del Response evaluation criteria in solid tumor (RECIST). 2

3 statisticamente significativo per il gruppo trattato con sorafenib (PFS = 5,5 mesi) rispetto al placebo (PFS = 2,8 mesi; p<0,001). In relazione a ciò, a partire da aprile 2005 è stato consentito il cross-over dal placebo alla terapia attiva. Per quanto concerne la sopravvivenza complessiva, inizialmente era stata pianificata l analisi con il metodo di O Brien Fleming dopo il verificarsi di 540 decessi. Una prima analisi ad interim, effettuata nel maggio 2005 quando solo 12 pazienti erano passati a sorafenib e si erano verificate 220 morti delle 540 pianificate per il calcolo della sopravivenza complessiva (41%), aveva dimostrato un HR di morte di 0,72 (CI 95% 0,54 0,94; p=0,02). La sopravvivenza mediana era di 14,7 mesi nel gruppo placebo mentre nel gruppo trattato con sorafenib la mediana non era stata raggiunta. L analisi, tuttavia, se valutata con il metodo statistico pianificato, non risultava statisticamente significativa. Una seconda analisi è stata effettuata 6 mesi dopo, quando quasi la metà del gruppo placebo era passato a sorafenib (48%) e si erano verificati 367decessi. Il rischio di morte era 0,77 (CI 95% 0,63 0,95; p = 0,02) e la sopravvivenza mediana nel gruppo sorafenib era di 19,3 mesi rispetto ai 15,9 mesi del controllo. Anche in questo caso, se valutati con il metodo di O Brien Fleming, i risulatati non erano statisticamente significativi. Recentemente sono stati divulgati i risultati conclusivi, risalenti a settembre 2006, quando si erano verificati 561 decessi. Sorafenib ha mostrato un miglioramento non significativo rispetto a placebo, con una sopravvivenza complessiva mediana di 17,8 mesi vs 15,2 con placebo (HR = 0,88; p=0,146)10. SICUREZZA E TOLLERABILITÀ Le reazioni avverse gravi sono state riportate nel 65% della popolazione dello studio di fase II8 (dove la sicurezza era stata valutata su tutti i 202 pazienti che avevano assunto almeno una dose di trattamento) e nel 34% vs 24% dei pazienti del braccio sorafenib e placebo dello studio più numeroso9. In entrambi gli studi, l ADR grave più frequente è stata l ipertensione, seguita da ischemia cardica e infarto, entrambe con un incidenza sovrapponibile tra i 2 bracci (2%). La mortalità è stata dell 11% con sorafenib e del 6% con placebo. Fatigue e diarrea sono state le reazioni avverse più frequenti nei 2 studi: la prima si è verificata nel 73% dei pazienti dello studio di fase II e la seconda nel 43% con sorafenib vs 13% nel braccio placebo nello studio di fase III. Molto comuni in entrambi gli studi anche le ADR di tipo dermatologico, che hanno colpito ben il 93% dei pazienti dello studio di fase II ed il 63% dei trattati con sorafenib dello studio di fase III; tra queste rash e desquamazione sono state le più frequenti, colpendo rispettivamente il 66% ed il 40% dei pazienti (contro il 16% con placebo), seguite da reazioni mano-piede, sopraggiunte nel 62% dei trattati dello studio di fase II ed il 30% dei trattati con sorafenib (vs il 7% con placebo) e che hanno rappresentato la principale causa di interruzione dello studio o di riduzione del dosaggio11. Nello studio di fase III, il tasso di abbandoni a causa delle ADR è stato simile nei due gruppi (rispettivamente del 10% con sorafenib e 8% con placebo), tuttavia il 21% dei trattati con il farmaco ha richiesto l interruzione (momentanea) del trattamento per reazioni avverse, soprattutto per ADR gastrointestinali e dermatologiche, contro il 6% con placebo (p<0,001). È stato sottoposto all EMEA7 anche un Risk Management Plan, poiché si riteneva opportuno avviare attività di farmacovigilanza aggiuntive a quelle di routine per chiarire meglio alcuni aspetti di sicurezza. Tuttavia, non sono state adottate misure di contenimento del rischio aggiuntive a quelle incluse in scheda tecnica. STUDI IN CORSO A livello internazionale sono attualmente in corso 79 studi con sorafenib (di cui 2 in Italia)12,13. Per il carcinoma renale avanzato o metastatico si stanno conducendo 11 studi. In 2 sorafenib viene somministrato in combinazione con interleukina-2, in uno si confronta con l uso in combinato con interferone alfa-2b e in un altro con sunitinib. Negli altri studi il farmaco viene indagato in numerosi altri carcinomi, anche come prima linea (ad es. per il carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato in combinazione con carboplatino e paclitaxel). Gli unici due studi sulla sicurezza sono uno studio prospettico ed uno di fase I che 3

4 indagano i cambiamenti pressori e la sicurezza CV. A livello nazionale vi sono altri 13 studi, in uno dei quali il farmaco viene somministrato come prima linea l RCC avanzato in associazione a interleuchina. Il nostro giudizio Sorafenib è un nuovo inibitore multi target delle chinasi implicate nei meccanismi di neoangiogenesi e di proliferazione cellulare, autorizzato per il trattamento del carcinoma renale allo stadio avanzato in pazienti che non rispondono ad interferone alfa o interleuchina. Dei 2 studi condotti8,9, nessuno ha confrontato il nuovo farmaco con un comparator attivo. Nello studio di fase II8, dopo un run-in in aperto, è stata randomizzata a placebo o sorafenib solo una parte selezionata e potenzialmente responder della popolazione inizialmente arruolata, escludendo i pazienti con progressione della malattia. Più del doppio dei trattati con sorafenib risultavano liberi da progressione rispetto ai trattati con placebo (50% vs 18%), ma si tratta di un obiettivo non clinicamente rilevante. Anche lo studio di fase III9 ha arruolato pazienti con buon performance status e categoria di rischio Motzer bassa o intermedia. In seguito ad un analisi ad interim sulla sopravvivenza libera da progressione che aveva evidenziato un vantaggio significativo per il gruppo sorafenib (5,5 mesi vs 2,8 mesi), l EMEA ha ritenuto la differenza tra i 2 gruppi (84 giorni) favorevole e clinicamente rilevante, consentendo il cross over del braccio placebo al sorafenib. Pertanto, la valutazione della sopravvivenza complessiva, end point I dello studio, si è basata solo su 2 analisi ad interim una prima e una dopo il cross over, l ultima della quale ha mostrato una sopravvivenza mediana di circa 3 mesi a favore di sorafenib. Entrambe le analisi, tuttavia, se valutate con il metodo statistico inizialmente stabilito, non sarebbero risultate significative. Il cross over crea un bias che rende i risultati delle analisi ad interim sulla sopravvivenza difficilmente interpretabili. I recenti risultati finali, tuttavia, non ancora pubblicati, hanno dimostrato una sopravvivenza mediana di 17,8 mesi con sorafenib e di 15,2 con placebo, senza differenza significative. Le reazioni avverse sono prevalentemente a livello cutaneo (quali rash e desquamazione e reazioni mano-piede) fatigue e diarrea. L ipertensione è stata la reazione avversa grave più frequente. Il Risk Management Plan sottoposto all EMEA, tuttavia, non prevede alcuna misura di contenimento del rischio in aggiunta a quelle indicate in scheda tecnica7. Sorafenib è sostenuto da studi limitati e rimangono aperti importanti interrogativi rispetto ai criteri di valutazione della risposta clinica e al profilo di sicurezza, in particolare quella cutanea e cardiovascolare, nei confronti dei farmaci tradizionali. Costo Per un trattamento di 3 mesi sorafenib alla dose raccomandata di 800 mg/die vi è una differenza di circa 114 rispetto a sunitinib, applicando le rispettive scontistiche. Un ciclo di terapia con sunitinib prevede la somministrazione del farmaco per 4 settimane seguite da due di sospensione. 4

5 CONFRONTO DEI COSTI PER 3 MESI DI TRATTAMENTO sorafenib 800 mg/die 5.166,50 sunitinib 50 mg/die* 5.280, ( ) per ogni nuovo paziente inserito nel Registro dei farmaci oncologici, vi è uno sconto del 50% nei primi 3 mesi di terapia *per ogni nuovo paziente inserito nel Registro dei farmaci oncologici, una confezione è gratuita. Visto dagli altri Australian Prescriber 2006; 29: 169. Nonostante sorafenib abbia dimostrato di ridurre la massa tumorale, solo il 2% dei pazienti in uno studio di fase III ha una riportato una risposta oggettiva. Il farmaco quindi sembrerebbe avere un effetto di stabilizzazione della malattia. Al momento l effetto sulla sopravvivenza rimane incerto. La Revue Prescrire 2007; 283: Eventualmente utile. Scottish Medicines Consortium (accesso del ). Aumenta la sopravvivenza libera da malattia ma l impatto sulla sopravvivenza globale è incerto. Cedac. Il vantaggio complessivo sulla sopravvivenza e la vera costo-efficacia non sono sicure. Bibliografia 1. Kidney Cancer NCCN DF/kidney.pdf (accesso del ). 2. Sorafenib. enib_200mg_tablets_nexavar_321_06.pdf (accesso del ). 3. Motzer RJ et al. Renal-cell carcinoma. N Engl J Med 1996; 335: Wilhelm SM et al. BAY exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004; 64: Carlomagno F et al. BAY inhibition of oncogenic RET mutants. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: Nexavar. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 7. Sorafenib. European Public Assessment Report (EPAR) EMEA. AR/nexavar/H-690-en6.pdf (accesso del ). 8. Ratain MJ et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: Escudier B et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: Bukowski RM. Final results of the randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: Survival and biomarker analysis. d60f5624ba07fd506fe310ee37a01d/?vgnexto id=76f8201eb61a7010vgnvcm100000ed730 ad1rcrd&vmview=abst_detail_view&confid =47&index=y&abstractID=33741(accesso del ). 11. FDA. Medical review. _Nexavar_MedR.pdf (accesso del ). 12. US National Institutes of Health. (accesso del ). 13. Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali. (accesso del ). 5