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1 MUTAZIONI GENICHE

2 «Nulla ha senso in biologia se non alla luce dell'evoluzione» T Dobzhansky

3 DEFINIZIONE DI MUTAZIONE LE MUTAZIONI SONO DEFINIBILI COME EVENTI CASUALI E STABILI CHE PRODUCONO UN CAMBIAMENTO EREDITABILE NEL PATRIMONIO GENETICO. LE MUTAZIONI POSSONO INTERESSARE SINGOLE COPPIE DI NUCLEOTIDI (MUTAZIONI GENICHE O PUNTIFORMI) OPPURE POSSONO ESSERE DEFINITE COME MUTAZIONI CROMOSOMICHE (SE E INTERESSATA LA STRUTTURA DEI CROMOSOMI) O GENOMICHE (SE E INTERES= SATO IL NUMERO DEI CROMOSOMI).

4 UNA MUTAZIONE PUO ESSERE TRASMESSA ALLE CELLULE FIGLIE GENERANDO CLONI DI CELLULE MUTATE. SE LA MUTAZIONE INTERESSERA UNA CELLULA SOMATICA, SI PARLERA DI MUTAZIONE SOMATICA E RISULTERANNO MUTATE SOLO LE CELLULE DERIVANTI DA TALE CELLULA. SE, INVECE, LA MUTAZIONE INTERESSA UNA CELLULA DELLA LINEA GERMINALE, SI PARLERA DI MUTAZIONE GERMINALE E SARA TRASMISSIBILE ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA, CON LA EVIDENTE CONSEGUENZA CHE TUTTE LE CELLULE DEL NUOVO ORGANISMO PRESENTERANNO LA MUTAZIONE, EREDITABILE DALLE SUCCESSIVE GENERAZIONI.

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6 CLASSIFICAZIONE SEMPLIFICATA DELLE MUTAZIONI

7 MUTAZIONI PUNTIFORMI (PER SOSTITUZIONE DI BASE) TRANSIZIONI MUTAZIONI PUNTIFORMI DI SOSTITUZIONE CHE AVVENGONO PER SOSTI= TUZIONE DI UNA BASE PURINICA CON UNA PURINICA O DI UNA PIRIMIDINICA CON UNA PIRIMIDINICA: AT CON GC TA CON CG GC CON AT CG CON TA

8 MUTAZIONI PUNTIFORMI (PER SOSTITUZIONE DI BASE) TRANSVERSIONI MUTAZIONI PUNTIFORMI DI SOSTITUZIONE CHE AVVENGONO PER SOSTI= TUZIONE DI UNA BASE PURINICA CON UNA PIRIMIDINA O DI UNA PIRIMIDINICA CON UNA PURINA: AT CON TA o CG TA CON AT o GC GC CON CG o TA CG CON GC o AT

9 TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE ULTERIORMENTE CATALOGATE IN BASE AL LORO EFFETTO FENOTIPICO : I) MISSENSO = LA MUTAZIONE DETERMINA UN CAMBIAMENTO DEL CODONE CHE CODIFICHERA PER UN aa. DIVERSO DA QUELLO CODIFICATO ORIGINARIAMENTE. NOTA: TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE NEUTRE (SE IL NUOVO aa. HA CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE SIMILI AL WILD-TYPE) O DI SENSO SE IL NUOVO aa. SCONVOLGE COMPLETAM. LA STRUTTURA E LA FUNZIONE DELLA PROTEINA WT MUTANTE

10 II) NON SENSO = LA MUTAZIONE DETERMINA IL CAMBIAMENTO DI CODONE WT IN UN SEGANLE DI STOP (UAA; UAG O UGA) III) SAME SENSE (O SILENTE) = A CAUSA DELLA DEGENERAZIONE DEL CODICE, PUO VERIFICARSI CHE LA MUTAZIONE DETERMINI LA COMPARSA DI UN CODONE CHE CODIFICA PER LO STESSO aa. DEL WT

11 MUTAZIONI PUNTIFORMI (FRAMESHIFT) SONO PROVOCATE DA INSERZIONI O DELEZIONI DI UN NUCLEOTIDE! PIU PRECOCEMENTE AVVERRA TALE MUTAZIONE A LIVELLO DELLA PORZIONE CODIFICANTE DEL GENE (ESONI CODIFICANTI), PIU GRAVI SARANNO (POTENZIALMENTE) GLI EFFETTI DI TALE MUTAZIONE SUL PRODOTTO PROTEICO E, IN DEFINITIVA, SUL FENOTIPO CELLULARE!

12 LE MUTAZIONI POSSONO AVVENIRE ANCHE IN REGIONI NON CODIFICANTI DEL GENOMA (Es.: REGIONE PROMOTORE; 5 E 3 UTR O, ANCORA, A LIVELLO DEI SEGNALI DI RICONOSCIMENTO DELLO SPLICING O DELLA POLIADENILAZIONE). NEI PRIMI DUE CASI E NEL CASO DEI SEGNALI DI POLIADENILAZIONE, GLI EFFETTI DELLE MUTAZIONI RIGUARDANO SOPRATTUTTO LA REGOLAZIONE DELL ESPRESSIONE GENICA A LIVELLO TRASCRIZIONALE O POST TRASCRIZIONALE. NEL CASO DI MUTAZIONI A LIVELLO DEI SEGNALI DI SPLICING, QUESTE POSSONO INTERESSARE LA STRUTTURA E LA FUNZIONE FINALI DEL PRODOTTO PROTEICO!

13 ESEMPI DI MUTAZIONI A CARICO DEI SITI DONATORI (SD) O ACCETTORI (SA) DI SPLICING CHE POSSONO DETERMINARE EXON SKIPPING O INTRON RETENTION.

14 ESEMPI DI MUTAZIONI ATTIVANTI SITI CRIPTICI DI SPLICING CON CONSEGUENTE INTRON RETENTION O PERDITA DI PORZIONI DI ESONI

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17 ALTRI TIPI DI MUTAZIONE: ESPANSIONE DA TRIPLETTE ALCUNE REGIONI DEL NOSTRI GENOMA SONO CARATTERIZZATE DALLA RIPETIZIONE DI SEQUENZE MOLTO CORTE (1-6 nt.) [MINISATELLITI], DI MEDIA LUNGHEZZA [MINISATELLITI MINISATELLITI] O DI ESTENSIONE TALE DA COMPRENDERE INTERI GENI [DUPLICONI]. IN PARTICOLARE ALCUNE REGIONI DEL GENOMA CONTENGONO (IN PORZIONI CODIFICANTI) DELLE TRIPLETTE NUCLEOTIDICHE RIPETUTE IN TANDEM IL CUI NUMERO DI RIPETIZIONI PUO VARIARE DA INDIVIDUO AD INDIVIDUO (REGIONI POLIMORFICHE)

18 IN ALCUNE MALATTIE UMANE SI ASSISTE AD UNA RIDUZIONE O AD UNA ESPANSIONE DI TALI TRIPLETTE IN REGIONI CODIFIC. CIO PUO DETERMINARE O LA PERDITA DELL ESPRESSIONE GENICA O LA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA DEI PRODOTTI DI TALI GENI. L ESPANSIONE DA TRIPLETTE RIGUARDA PER LO PIU LE TRIPLETTE CAG O CGG!

19 ESISTONO STADI INTEMEDI DI PRE-MUTAZIONE, IN CUI IL LIVELLO DI AMPLIFICAZIONE DELLE TRIPLETTE NON E ANCORA TALE DA DETERMINARE LA MANIFESTAZIONE DELLA PATOLOGIA. IN TAL CASO SI E PREDISPOSTI ALLA MUTAZIONE PIENA ED E MOLTO PROBABILE CHE IL FENOTIPO PATOLOGICO SI MANIFESTI ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA! SI OSSERVA ANCHE UNA CORRELAZIONE TRA IL NUMERO DI RIPETIZIONI PRESENTI E GRAVITA E/O ETA DI INSORGENZA DELLA MALATTIA (ANTICIPAZIONE)!

20 X fragile (309550) Frequenza: 1/4000 maschi. Ereditarietà: Legata al cromosoma X. Malattia causata da mutazione dinamica. Genetica: Nel 1991 è stato identificato il gene responsabile. La mutazione è caratterizzata dall amplificazione di un tratto di DNA costituito da una specifica sequenza ripetuta (CGG). Nei soggetti normali è presente un numero di ripetizioni variabili da 6 a 55. Esistono due differenti tipi di mutazione: la premutazione (56-200) e la mutazione completa (> ). La probabilità di espansione aumenta con le dimensioni della premutazione e quindi con il passare delle generazioni (Paradosso di Sherman). Diagnosi: La diagnosi molecolare (Southern blot) permette di individuare anche gli individui con la premutazione.

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22 Malattia di Huntington (143100) Frequenza: 5-10/ nati vivi Ereditarietà: autosomica autosomica dominante. Malattia causata da mutazione dinamica Genetica: Il Il gene responsabile della malattia ed il suo prodotto proteico sono stati identificati. Il gene definito Intersting Transcript (IT-15 15), è localizzato sul braccio corto del cromosoma 4 (4p16.3). La malattia è associata all amplificazione patologica di una specifica sequenza ripetuta (CAG) nell allele mutato. Nella popolazione normale la tripletta è ripetuta volte. Nei pazienti affetti il numero di ripetizioni varia da 36 a più di 100. Un numero intermedio di espansioni volte, è considerato una premutazione. Diagnosi: Il Il test genetico si basa sulla determinazione del numero di espansione della tripletta.

23 LE MUTAZIONI POSSONO ESSERE SPONTANEE OPPURE INDOTTE DA AGENTI CHIMICI O FISICI. TALI AGENTI SONO DETTI MUTAGENI. NELLA MAGGIORPARTE DEI CASI LE MUTAZIONI SPONTANEE INSORGONO DURANTE LA DUPLICAZIONE DEL DNA, PER EVENTI CASUALI (MAL FUNZIONAMENTO DEI SISTEMI DI RIPARAZIONE O SCORRETTA ATTIVITA DI PROOF READING DELLE DNA POL)!

24 Frequenza di mutazione: numero di volte in cui una mutazione si verifica in una popolazione Tasso di mutazione: probabilità che una mutazione si verifichi nel tempo. Nell uomo il tasso di mutazione spontanea per un singolo gene è / gene / generazione

25 MUTAZIONI SPONTANEE i) BASI TAUTOMERICHE SE DURANTE LA SINTESI DEL NUOVO DNA SI INSERISCONO NUCLEOTIDI CHE CONTENGONO BASI AZOTATE IN FORMA TAUTOMERICA, L ERRORE E GARANTITO!

26 ESEMPIO DI GUANINA (G) TAUTOMERICA CHE FORMA UN LEGAME NON CANONICO CON LA TIMINA (T).

27 ii) PROTRUSIONE DELL ELICA

28 iii) DEPURINAZIONE E DEAMINAZIONE DEPURINAZIONE = PERDITA SPONTANEA DI UNA PURINA (A o G) DAL NUCLEOTIDE. NELL ELICA DI NUOVA SINTESI POTRA ESSERE INCORPORATO QUALUNQUE nt., MANCANDO LO STAMPO DEAMINAZIONE = PARTICOLARMENTE GRAVE E LA DEAMINAZIONE DELLA 5-Me-C IN T (PUNTI DEL GENOMA CON 5-Me-C SONO HOT SPOTS MUTAZIONALI A) B)

29 MUTAZIONI INDOTTE i) MUTAGENI CHIMICI: - ANALOGHI DI BASE (Es.: 5 Br-URACILE URACILE); - AGENTI ALCHILANTI (Es.: METILMETANSULFONATO); - AGENTI INTERCALANTI (Es.: PROFLAVINA; ETIDIO BROMURO)

30 IL 5-Br-U E UN ANALOGO DI BASE DELLA TIMINA; DERIVA INFATTI DA QUEST ULTIMA PER SOSTITUZIONE DEL GRUPPO CH 3 CON IL BROMO (Br). ALLO STATO RARO SI COMPORTA COME UNA CITOSINA. CIO DETERMINERA UNA MUTAZIONE DALLA COPPIA 5-Br Br-U/A A C/G!

31 NOTA: : NON TUTTI GLI ANALOGHI DI BASI SONO MUTAGENI. Es.: LA AZIDOTIMIDINA (AZT) E UN ANALOGO DELLA TIMIDINA CHE VIENE USATO PER LA CURA DELL AIDS. QUESTO ANALOGO AL 3 3 C DEL DESOSSIRIBOSIO HA UN GRUPPO AZIDE (N 3 ) IN LUOGO DEL CANONICO 3 -OH. QUANDO QUESTO ANALOGO DI BASE VIENE INCORPORATO NEL cdna (PRODOTTO DELLA RETROTRASCRIZIONE DELL RNA DEL VIRUS IN cdna, APPUNTO), QUESTO NON POTRA PROSEGUIRE IL SUO ALLUNGAMENTO IN DIREZIONE 5-3. SEMBRA CHE QUESTO ANALOGO SIA PREFERENZIALMENTE LEGATO DALLA TRASCRITTASI INVERSA DEL VIRUS, SICCHE NON INTERFERISCE CON LA POLIMERASI DELL OSPITE!

32 EFFETTI DEGLI AGENTI ALCHILANTI: LA G METILATA SI COMPORTA COME LA A; LA T METILATA SI COMPORTA COME LA C!

33 GLI AGENTI INTERCALANTI HANNO UNA STRUTTURA CHIMICA SIMILE ALLA COPPIA DI BASI PURINA/PIRIMIDINA, COSì POSSONO ESSERE INSERITI ALL INTERNO DI UNA MOLECOLA DI DNA, POTENDO DETERMINARE UNA MUTAZIONE FRAMESHIFT!

34 MUTAZIONE FRAMESHIFT PER INSERZIONE MUTAZIONE FRAMESHIFT PER DELEZIONE

35 MUTAZIONI INDOTTE ii) MUTAGENI FISICI: - LUCE ULTRAVIOLETTA (UV) [RADIAZIONI NON IONIZANTI]; - RAGGI X [RADIAZIONI IONIZANTI].

36 UN ESEMPIO DI MUTAZIONE INDOTTA DA RAGGI UV: I DIMERI DI TIMINA. IN PRESENZA DI TALI DIMERI LA REPLICAZIONE DEL DNA SI BLOCCA!

37 MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DNA QUANDO LE CELLULE DIVENTANO SENESCENTI (PRIMA DI ANDARE INCONTRO A MORTE PER APOPTOSI O, PEGGIO, DI INIZIARE UN PROCESSO DI CARCINOGENESI), LA CAPACITA DI RIPARO DEL DNA DIVIENE FONDAMENTALE PER MANTENERE IL PIU POSSIBILE INTEGRO IL LORO GENOMA. OGGI MOLTI GENI RITENUTI CAPACI DI INFLUENZARE LA DURATA DELLA VITA, SI SONO DIMOSTRATI ESSERE PARTE INTEGRANTE DEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DNA!

38 ESISTONO PRINCIPALMENTE 3 MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DNA: 1) MECCANISMI DIRETTI (CHE NON RICHIEDONO UNO STAMPO DI DNA PER POTER AGIRE); 2) MECCANISMI DI RIPARO NEL SINGOLO FILAMENTO; 3) MECCANSIMI DI RIPARO DEL DOPPIO FILAMENTO.

39 MECCANISMI DIRETTI - SISTEMA DELLA METIL GUANINA METIL TRANSFERASI (MGMT) CHE RIMUOVE SPEFICAMENTE I GRUPPI METILE DALLA GUANINA (CHE, SE MITILATA, SI COMPORTA COME UN ADENINA); -SISTEMA DELLA FOTOLIASI, CHE NEI BATTERI ROMPE IL LEGAME TRA I DIMERI DI TIMIDINA.

40 MECCANISMI DI RIPARO NEL SINGOLO FILAMENTO QUANDO SOLO UNO DEI DUE FILAMENTI DI UN CROMOSOMA (MONOCROMATIDICO) PRESENTA UN DIFETTO, L ALTRO FILAM. PUO ESSERE USATO COME STAMPO PER GUIDARE LA CORREZIONE DEL FILAMENTO DANNEGGIATO. I PRINCIPALI MECCANISMI DI RIPARAZIONE CHE INTERVENGONO SONO MECCANISMI DI RIPARO PER ESCISSIONE, CHE RIMUOVONO IL nt. DANNEGGIATO SOSTITUENDOLO CON UN ALTRO COMPLEMENTARE AL NUCLEOTIDE PRESENTE NEL DNA NON DANNEGGIATO.

41 MECCANISMO DI RIPARAZIONE PER ESCISSIONE DI BASE MECCANISMO DI RIPARAZIONE PER ESCISSIONE DI NUCLEOTIDI

42 DIFETTI A CARICO DI GENI CONVOLTI NEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE PER ESCISSIONE DI nt. SONO RESPONSABILI DI DIVERSE PATOLOGIE GENETICHE COME LO Xeroderma Pigmentosum, CARATTERIZ= ZATO DA NUMEROSE LESIONI PIGMENTOSE CUTANEE E DALLA INSORGENZA DI CARCINOMI BASOCELLULARI MULTIPLI.

43 NEI BATTERI E STATO RILEVATO UN MECCANISMO DI MISMATCH REPAIR, CHE CORREGGE ERRORI DI REPLICAZIONE O RICOMBINAZIONE CHE HANNO DETERMINATO LA FROMAZIONE DI NUCLEOTIDI NON CORRETTAMENTE APPAIATI. MutS RICONOSCE I nt. NON COR= RETTAMENTE APPAITI, MutL STABILIZZA IL COMPLESSO E MutH NEI PROCARIOTI RILEVA IL FILAMENTO PARENTALE (METILATO), TAGLIANDO IL FILAMENTO DI DNA NON METILATO (DI NEOSINTESI). IL TRATTO DI DNA NEOSINTETIZZATO CHE CONTIENE L APPAIAMENTO ERRATO VIENE EXCISO!

44 MECCANISMI DI RIPARO NEL DOPPIO FILAMENTO NELLE CELLULE IN DIVISIONE PUO VERIFICARSI LA ROTTURA DI ENTRAMBI I FILAMENTI DELLA DOPPIA ELICA. CIO COSTUITUIREBBE UN GRAVE DANNO PER IL GENOMA DELLA CELL. ESISTONO DUE TIPI PRINCIPALI DI MECCANISMI DI RIPARAZIONE: 1) RIPARAZIONE PER RICOMBINAZIONE; 2) NON-HOMOLOGOUS END-JOINING

45 MUTAZIONI CROMOSOMICHE

46 MUTAZIONI CROMOSOMICHE Di numero (Aneuploidie Monosomie Trisomie) Di struttura (Delezioni, inserzioni, traslocazioni, inversioni)

47 Aberrazioni di Struttura POICHè UNA VARIAZIONE DI STRUTTURA DI UN CROMOSOMA SIA TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL MICROSCOPIO: PERTANTO QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6 x 10 6 COPPIE DI BASI

48 Duplicazioni GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE RILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRA SPECIE 9p+)

49 Delezioni GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE DELEZIONI SONO SOLITAMENTE + GRAVI RISPETTO ALLE DUPLICAZIONI. POSSONO ESSERE TERMINALI OD INTERSTIZIALI.

50 Retinoblastoma Delezione 13q14 Sindrome di Cri-du-chat Delezioni del braccio corto del cromosoma 5 (in particolare nei punti 5p15.3 e 5p15.2)

51 Delezione Sindrome Fenotipo 5p p-15.2 Cri du chat Pianto simile al miagolio di un gatto, diverse anomalie del viso, severo ritardo mentale 11q 13q14 15q Tumore di Wilms - Retinoblastoma Sindrome di Prader- Willi/Angelman Tumore renale a livello embrionale Tumore dell occhio. Pazienti con mutazioni di questa regione (in particolare delezione del gene RB1 (o prb) sono soggetti a sviluppare tumori anche in altri distretti (v.ciclo cellulare) Astenia ed accrescimento lento nei neonati Obesità ed attacchi compulsivi di fame nei bambini e negli adulti

52 IN GENERALE NELLE REGIONI DELETE DEI CROMOSOMI OTTENUTI DA CELLULE TUMORALI, MAPPANO GENI ONCOSOPPRESSORI!

53 Inversioni ALL INTERNO DI UNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTURE ED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNA ROTAZIONE DI 180

54 Effetti inversione pericentrica (durante il crossing over in pachitene) alla gametogenesi ¼ Normali ¼ con contenuto genico normale ma portatori di Inversione ½ Non vitali poiché portatori di delezioni/duplicazioni

55 Traslocazioni SPOSTAMENTO DI TRATTI DI DNA SECONDO ALMENO 3 POSSIBILITà: 1) TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA; 2) TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA; 3) TRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCA

56 Traslocazioni Effetti durante la gametogenesi

57 Traslocazioni: il caso del cromosoma Philadelphia Traslocazione intercromosomica reciproca tra i cromosomi 9 e 22 In seguito allo spostamento del gene abl (chr 9) in pros= simità del gene bcr (chr 22) si viene a formare una proteina Tirosin-chinasi di fusione che determina la crescita incontrollata dei mieloblasti (cellule staminali dei leucociti del sangue) con conse= guente insorgenza della Leucemia Mieloide Cronica (CML).

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59 Gleevec: un approccio terapeutico alla CML

60 Traslocazioni: il linfoma di Burkitt Traslocazione intercromosomica reciproca tra i cromosomi 8 e 14. Il linfoma di Burkitt è un tumore di origine virale che interessa le cellule B del sistema immunitario. In particolare il proto-oncogeneoncogene c-myc si sposta dal chr 8 al 14, a valle del promotore delle immunoglobuline!

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62 Traslocazione non reciproca intercromosomica: Il caso della traslocazione Robertsoniana o fusione centrica Trasferimento di un estremità di un cromosoma sul centromero di un cromosoma acrocentico 1/6 1/2 CROMOSOMA SUBMETACENTRICO, COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI BRACCI q DEI CHR. 14 E 21 FALSO MONOSOMICO 1/6 1/6

63 NON COMPATIBILE CON LA VITA

64 Aberrazioni di Numero IL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA SPECIE è RAPPRESENTATO DAL SET APLOIDE DEI CROMOSOMI, DESIGNATO CON n, PRESENTE NEI GAMETI. GLI INDIVIDUI DI UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO DEFINITI ETEROPLOIDI ED ETEROPLOIDIA è LA VARIAZIONE NUMERICA.

65 Euploidia: il num. di Chr. È variato rispetto al normale per interi set cromosomici Aneuploidia: variazione del num. di Chr. in riferimento alla singola coppia o unità cromosomica

66 CAUSE + FREQUENTI DELLA POLIPLOIDIA: ENDOMITOSI ED ENDOREDUPLICAZIONE CAUSE + FREQUENTI DELL ANEUPLOIDIA: DURANTE LA I O LA II DIVISIONE MEIOTICA, PER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEI CROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSO

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68 NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI I NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI II

69 Aneuploidie Autosomiche Aneuploidie Sessuali NOTA: TUTTE LE MONOSOMIE AUTOSOMICHE NELLA NOSTRA SPECIE NON SONO COMPATIBILI CON LA VITA!

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71 IN GENERALE QUESTI ASSETTI CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO DI UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO MUTATO.

72 TALI CONDIZIONI DI ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE DIPENDONO DA ERRORI DI NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI SEMPRE CORRELANO CON L Età AVANZATA DELLA MADRE.

73 Aneuploidie autosomiche

74 Sindrome di Down CARIOTIPO DELLA SINDROME PRIMARIA: 47, XX o XY, +21 IL CARIOTIPO DELLA SINDROME SECONDARIA (DOVUTA A TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA) SARà 46, XX o XY, +21 SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME: Brachicefalia, viso tondeggiante, obliquità della rima palpebrale, epicanto (plica cutanea dell occhio che determina la caratteristica facies orientaleggiante), sella nasale piatta, lingua larga, palato stretto, padiglioni auricolari ripiegati, ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi, frequenti cardiopatie, palmo della mano peculiare, modesta difesa immunitaria, di norma statura bassa, ridotto numero di neuroni corticali, insufficiente mielinizzazione dei nervi periferici con conseguenti degene= razione neuronale e ritardo mentale + o grave!

75 Sindrome di Edwards CARIOTIPO DELLA SINDROME DI EDWARDS: 47, XX o XY, +18 SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME: Complesso di malformazioni rilevanti e diffuse nell organismo, con gravi condizioni di ritardo mentale e motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschi e 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravi cardiopatie ed encefalopatie. Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità orale + piccole della norma ed altre malformazioni Somatiche.

76 Sindrome di Patau CARIOTIPO DELLA SINDROME DI EDWARDS: 47, XX o XY, +13 SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME: Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio. Prognosi infausta (3-4 mesi), nonostante lo sviluppo iniziale del neonato sembri normale. Microcefalia, orecchie malformate, labio-palato palato-schisi (labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.

77 Aneuploidie sessuali

78 SONO IN GENERALE MEGLIO TOLLERATE DALL ORGANISMO UMANO TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO DRAMMA= TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED INFERTILITà. QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA DI ALMENO UN CROMOSOMA X LA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILE CON LA VITA). LA DIFFERENZA NELLA GRAVITà DEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRA ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A: 1) MODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. Y; 2) EFFETTO DI COMPENSAZIONE DI DOSE GENICA (LYONIZZAZIONE), TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE DI UNO DEI DUE CHR. X

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80 Sindrome di Klinefelter CARIOTIPO DELLA SINDROME DI KLINEFELTER: 47, XXY Oppure 48, XXYY; 48, XXXY; 49, XXXXY SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME: La facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successiva alla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentano gonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili. Tipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe di rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate), carenza di ormoni maschili.qi spesso ridotto. Anche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essere L età avanzata della madre (La maggiorparte dei Klinefelter sarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocita 24, XX!)

81 Sindrome di Turner SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME: Sono fenotipicamente femmina, presentano gonadi femminili anche se ipoplastiche e spesso costituite solo da striscie di stroma connettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero ipo= Plastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa statura (in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (due pieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo di mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolarità scheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente, tono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratteri sessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardo mentale. La maggiorparte dei casi deriverebbe da spermatozzo privo di chr. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione meiotica I o II ) CARIOTIPO DELLA SINDROME DI TURNER: 45, X0

82 CGH ARRAY

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