Le singole cellule eccitabili realizzano contatti tra di loro al fine di rendere possibile la trasmissione dell im pulso. Sinapsi

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1 Le singole cellule eccitabili realizzano contatti tra di loro al fine di rendere possibile la trasmissione dell im pulso Sinapsi Elettriche Chim iche

2 Sinapsi Interneuroniche Citoneurali -asso-dendritiche -asso-som atiche -asso-assoniche

3 Sinapsi Eccitatorie Inibitorie Sinapsi Elettriche Chimiche

4 Sinapsi elettriche

5 Sinapsi elettriche Q uando l im pulso giunge alla term inazione presinaptica si generano correnti elettrotoniche che raggiungono l elemento postsinaptico anche se attenuate.

6 Sinapsi elettriche E perciò fondam entale che lo spazio sinaptico sia estrem am ente ridotto. In alcuni casi le due membrane sono fuse tra di loro. Spesso i term inali sono collegati da un canale proteico detto connessone che attraversa il breve spazio tra le due cellule. Sincronizzano l attività di cellule vicine e rappresentano una via di com unicazione rapida fra (cellule cardiache, muscolo liscio).

7 Sinapsi chim iche E la m odalità di trasm issione prevalente Vallo (300 Å) Direzione dell impulso nervoso Vescicole N eurotrasm ettitore Recettore Membrana post-sinaptica N eurotrasm ettitore: sostanza chim ica capace di attivare o inibire l elem ento post-sinaptico. Recettore: macromolecola (spesso proteica) che lega con elevata affinità il neurotrasm ettitore e stimola risposte che modificano la funzione della cellula.

8 Quali vantaggi rispetto alla sinapsi elettrica? amplificazione dei segnali: consente il superam ento della discontinuità strutturale. integrazione dei segnali: consente una elaborazione dei segnali.

9 Anatomia della sinapsi Sinapsi D endrite Terminale presinaptico Spazio sinaptico Terminale postsinaptico

10 M eccanism o d azione della sinapsi 1-sinapsi 2-arrivo del potenziale d azione 3-liberazione del m ediatore 4-interazione m ediatore-recettore 5-rim ozione e disattivazione del mediatore

11 Come funziona la sinapsi chim ica?

12 Come funziona la sinapsi chim ica? A R I P O S O La m em brana cellulare della term inazione presinaptica possiede num erosi canali per il calcio voltaggio-dipendenti. Le vescicole con il m ediatore sono legate alla actina del citoscheletro m ediante una m olecola di sinapsina. Q uando il potenziale d azione depolarizza la term inazione si aprono i canali per il calcio.

13 Come funziona la sinapsi chim ica? Il calcio entra, si lega alla calm odulina ed in presenza di A TP e di una chinasi provoca la fosforilazione della sinapsina determ inando il distacco della vescicola. La vescicola si fonde con la membrana e libera il m ediatore nella fessura sinaptica.

14 Come funziona la sinapsi chim ica? La m em brana del neurone postsinaptico possiede un gran num ero di proteine recettrici La porzione di recettore che protrude sulla faccia esterna della m em brana plasm atica agisce come sito di legam e specifico per il neurotrasm ettitore; la porzione interna può possedere due distinte funzioni: Canale ionico A ttivatore di un secondo m essaggero

15 Il potenziale postsinaptico eccitatorio (PPSE) Arriva il potenziale d azione la m em brana presinaptica si depolarizza Entra il calcio Le vescicole vengono liberate Il neurotrasm ettitore eccitatorio si lega al recettore e apre i canali Neurone a riposo N eurone eccitato Stato eccitatorio Segmento iniziale dell assone Il pda insorge qui poiché qui i canali di N a + sono + numerosi Ingresso di N a + Propagazione del potenziale d azione

16 Eventi elettrici durante l eccitazione neuronale A riposo la membrana è molto più permeabile a K + esce e lascia anioni all interno. Inoltre la pompa Na + /K + allontana Na +. Potenziale di riposo Potenziale di Nernst o potenziale di equilibrio di uno ione E(m V)=61 log(conc.est/conc.int) Na + =+61 mv il sodio tende ad entrare anche se a fatica perchè i suoi canali sono di norma chiusi. La pompa lo porta fuori K + =-86 mv il potassio tende ad uscire. La pompa lo riporta dentro Cl - =-70 mv il cloro tende ad entrare. Una pompa lo riporta fuori

17 Funzione dei D EN D RITI nell eccitazione neuronale I dendriti si estendono in tutte le direzioni per una distanza di 0,5-1 mm a partire dal som a ricevono segnali da un area molto estesa e offrono ampie opportunità di sommazione dei segnali. I dendriti possono sommare PPS eccitatori e inibitori. Molti dendriti non sono in grado di trasmettere pda perché posseggono canali del sodio voltaggio-dipendenti in quantità scarsa. Però a questo livello si propagano correnti elettrotoniche dirette dai dendriti al som a. Una gran parte del PPSE però si perde prima di raggiungere il som a conduzione con decrem ento. Le sinapsi situate in prossimità del som a hanno un effetto eccitatorio o inibitorio maggiore.

18 Canale ionico -Cationici: lasciano passare soprattutto N a+ m a talvolta anche K+ o Ca++ -Anionici: lasciano passare soprattutto Cl- e piccole quantità di altri anioni N eurotrasm ettitori eccitatori: aprono i canali del N a+ N eurotrasm ettitori inibitori: aprono i canali del Cl-

19 Attivatore di un secondo messaggero M olte funzioni del sistem a nervoso richiedono variazioni prolungate dell attività dei neuroni (es. m em oria). I canali ionici sono inadatti. Vari sistem i di secondi m essaggeri. Il più diffuso è quello che sfrutta le G protein Proteina G 3 subunità: â e ã mantengono la componente á attaccata alla membrana.

20 Sommazione temporale Q uando si attiva una term inazione, il neurotrasm ettito re fa aprire i canali per circa 1 msec. Il PPS persiste fino a 15 msec, quindi una seconda apertura dei canali può far salire il PPS ad un livello m aggiore. In questo modo i PPS originati a livello di una singola terminazione possono sommarsi tra di loro

21 Sommazione spaziale L eccitazione di una sola term inazione presinaptica provoca un PPSE di 0,5-1 mv. Per raggiungere la soglia di eccitazione è necessaria l attivazione di num erose sinapsi. Anche se le sinapsi sono sparse su ampie aree del neurone, grazie alla elevata conduttività elettrica è possibile la sommazione degli im pulsi fino alla genesi del pda a livello del segm ento iniziale dell assone. Potenziali postsinaptici eccitatori ed inibitori possono sommarsi tra di loro. Fenom eno della facilitazione Spesso il PPS è di natura eccitatoria ma non è sufficiente per raggiungere la soglia. Il potenziale di membrana sarà però più vicino alla soglia ed il neurone sarà facilitato all eccitazione all arrivo di un successivo im pulso.

22 Inibizione presinaptica Si attivano sinapsi inibitorie localizzate sulla term i- nazione presinaptica. Il neurotrasmettitore inibitorio rilasciato spesso è il GABA. Tale sostanza produce l apertura dei canali del cloro. Le cariche negative portate da questo ione tendono ad annullare l effetto eccitatorio prodotto dal sodio. Si ha una riduzione del potenziale d azione a livello pre sinaptico ed una conseguente riduzione del grado di eccitazione del neurone postsinaptico.

23 Il potenziale postsinaptico inibitorio (PPSI) Neurone a riposo N eurone inibito Ingresso di Cl - Stato inibitorio Uscita di K +

24 Effetti G protein

25 Quali m odalità usa il recettore per ECCITARE la membrana postsinaptica? apertura dei canali di Na+: Na+ entra ed eleva il potenziale di m em brana. depressione della conduzione attraverso i canali di K+ e Cl-: i due ioni escono ed entrano rispettivam ente con m aggior difficoltà elevando così il potenziale di membrana. aumento nel num ero dei recettori eccitatori e diminuzione nel num ero di quelli inibitori.

26 Quali m odalità usa il recettore per INIBIRE la membrana postsinaptica? apertura dei canali di Cl-: Cl- entra ed abbassa il potenziale di m em brana. aumento dell uscita di K+: ciò determina una riduzione del potenziale di m em brana. aum ento nel num ero dei recettori inibitori e diminuzione nel num ero di quelli eccitatori.

27 Proprietà delle sinapsi trasm issione unidirezionale ritardo sinaptico am plificazione del m essaggio integrazione del m essaggio (sommazione spaziale e tem porale) vulnerabilità (anestetici, ischem ia) affaticam ento inibizione

28 Proprietà particolari della trasm issione sinaptica EFFETTO DELL IPOSSIA Una carenza di O 2 può provocare una completa ineccitabilità. EFFETTO DI SOSTANZE CHIMICHE Sostanze che aum entano l eccitabilità dei neuroni: caffeina, teofillina, teobrom ina, stricnina. Sostanze che riducono l eccitabilità dei neuroni: anestetici. RITARDO SINAPTICO D ovuto alla durata dei processi connessi alla trasm issione Liberazione m ediatore Sua diffusione fino alla m em brana postsinaptica Legame al recettore Aumento permeabilità di m em brana Movimento ionico Tempo minimo: 0,5 msec.

29 Proprietà particolari della trasm issione sinaptica FA TICA Q uando le sinapsi vengono stim olate ad elevata frequenza, all inizio il numero di im pulsi generati è molto elevato, ma poi l attività di scarica dim inuisce progressivam ente. E un m eccanism o protettivo contro un iperattività neuronale (epilessia). E dovuta principalm ente all esaurim ento del neurotrasm ettitore im m agazzinato. FACILITAZIONE POST-TETANICA Quando una sinapsi viene stimolata per un certo tempo con una scarica ripetitiva di im pulsi ad elevata frequenza e poi rim ane a riposo, la risposta del neurone postsinaptico ad una successiva stim olazione risulta m aggiore della norm a per alcuni secondi o minuti. Responsabile è l accumulo di Ca++ nella terminazione presinaptica. EFFETTO DI ACIDOSI ED ALCALOSI I neuroni sono molto sensibili a variazioni di ph del liquido interstiziale

30 Inibizione senza generazione di PPSI: corto circuito della m em brana In alcuni casi la differenza di concentrazione degli ioni cloro tra i due lati della membrana è tale che il potenziale di Nernst per questo ione è pari al potenziale di riposo. Quando si aprono i canali inibitori non si genera quindi un flusso netto di ioni cloro. Quando si attivano sinapsi eccitatorie ed entrano ioni sodio, si genera un PPSE molto minore. Infatti, l ingresso di sodio allontana il potenziale di m em brana dal valore del potenziale di N ernst per il cloro e si verifica un flusso di ioni cloro verso l interno che tende ad annullare l elettropositività indotta dal sodio. Perciò, la quantità di ioni sodio richiesta per determinare eccitazione è da 5 a 20 volte maggiore di quella consueta.

31 Recettore: struttura specializzata stim olata da m odificazioni am bientali esogene ed endogene E in grado di trasform are diversi tipi di energia in impulsi nervosi che vengono inviati al Sistem a Nervoso Centrale L inform azione viene qui decodificata ed analizzata, determ inando la sensazione Stim olo adeguato: variazione am bientale che, con minima incidenza energetica specifica, genera l im pulso nel recettore

32 Recettori per l acetilcolina - i recettori possono essere attivati anche da sostanze come la succinilcolina e la nicotina, con conseguente transitoria attivazione del m uscolo; in questo caso viene bloccato il legam e con l acetilcolina - il curaro, bloccando il legam e dell acetilcolina ai suoi recettori, im pedisce la trasm issione neurom u- scolare (paralisi neurom uscolare) - elevate concentrazioni endocellulari di Ca++ riducono la produzione di recettori - la formazione di recettori è invece stimolata da un peptide (CGRP: Calcitonin Gene Related Peptide) - la produzione di autoanticorpi contro i recettori per l acetilcolina può indurre un alterazione neurom uscolare (m iastenia gravis) con blocco della trasm issione e paralisi che possono essere risolte con la som m inistrazione di edrofonio cloridrato (che blocca l azione dell aceticolinesterasi)

33 Recettori acetilcolinici Nicotinici (muscolo scheletrico) Agonisti: ACh, nicotina (tabacco) Antagonisti: d-tubocurarina o curaro Muscarinici (cuore e muscolo liscio) Agonisti: ACh, muscarina (veleno fungo) A ntagonisti: atropina (alcaloide Belladonna)

34 Recettori acetilcolinici Nicotinici (muscolo scheletrico) Agonisti: ACh, nicotine (tabacco) Antagonisti: d-tubocurarina o curaro CANALE IONICO M uscarinici (cuore e m uscolo liscio) Agonisti: ACh, muscarina (veleno fungo) A ntagonisti: atropina (alcaloide Belladonna) G PROTEIN

35 Sintesi e degradazione dell acetilcolina

36 M eccanism o d azione dell acetilcolina L acetilcolina viene liberata in risposta all ingresso di Ca++ (attraverso canali voltaggio-dipendenti) nel term inale presinaptico; i canali possono essere bloccati, almeno parzialmente, dal M g++ o da altri ioni bivalenti; diffonde nello spazio sinaptico e si lega a specifici recettori presenti sul sarcolem m a determ inandone un aum ento della permeabilità a Na+, K+ e Cl- con conseguente depolarizzazione (potenziale di placca); la depolarizzazione della m em brana depolarizza elettrotonicam ente il sarcolem m a circostante dove viene raggiunto il potenziale soglia e si genera il potenziale d azione che diffonde; l acetilcolina viene rapidam ente disattivata dall acetilcolinesterasi.

37 Le Catecolamine Esercitano i loro effetti legandosi a due classi di recettori: á â â1 â2 Recettore a serpentina Effettori AMPc GMPc Canali Ca ++ Catabolismo Due enzimi agiscono in sequenza: COMT (catecol-o-metiltransferasi) MAO (monoaminaossidasi) K +

38 Le Catecolamine Inoltre: Sono anche prodotte dalla m idollare del surrene Esercitano num erosi effetti m etabolici Sono molto importanti per i m eccanismi di risposta allo stress

39 A gonisti ed antagonisti colinergici A GO N ISTI Fonte Effetto Nicotina A lcaloide presente nel tabacco A ttiva i recettori nicotinici Muscarina a-latrotossina A lcaloide prodotto dal fungo Amanita Muscaria Proteina prodotta dal ragno Vedova nera A ttiva i recettori m uscarinici Induce un massivo rilascio di Ach favorendo l ingresso di Ca ++ ANTAGONISTI Atropina Tossina Botulinica a-bungarotossina d-tubocurarina A lcaloide prodotto dalla Belladonna Proteina prodotta dal Clostridium botulinum Proteina prodotta dal serpente Bungarus Principio attivo del curaro Blocca l effetto dell A ch sui recettori m uscarinici Inibisce il rilascio dell A ch Previene l apertura del canale del recettore dell A ch Previene l apertura del canale del recettore dell A ch nella plac.m otrice

40 Neurotrasmettitori a basso PM, ad azione rapida Neuropeptidi ad azione lenta

41 Neuropeptidi Sintesi: avviene sui ribosomi del som a neuronale. Nel reticolo endoplasmatico vengono modificati e nel Golgi impacchettati in vescicole. M ediante il flusso assonale arrivano alla term inazione. Fino a 1000 volte più potenti dei neurotrasmettitori a basso PM e perciò liberati in quantità molto minori. Provocano effetti più duraturi (giorni, m esi, addirittura anni) dei neurotrasmettitori a basso PM.

42 Quali criteri deve soddisfare una sostanza per essere definita neurotrasm ettitore? Prodotta nel neurone Presente a livello sinaptico Rilasciata in seguito a depolarizzazione Agisce a livello post-sinaptico e causa effetti biologici Inattivato dopo il rilascio A pplicato direttam ente a livello postsinaptico produce gli stessi effetti

43 Neurotrasmettitori a basso P.M, ad azione rapida Classe I: A cetilcolina ClasseII: A m ine N oradrenalina on orepinefrina A drenalina o Epinefrina Catecolam ine Dopamina Serotonina Istam ina Classe III: A m inoacidi Eccitatori Aspartato Glutammato Inibitori Acido ã-aminobutirrico (GABA) Glicina Classe IV: O ssido nitrico

44 Ossido nitrico

45 Neuropeptidi ad azione lenta Peptidi ipotalam ici TRH LHRH In progress! Som atostatina Peptidi ipofisari ACTH â-endorfina á-msh Prolattina LH TSH GH Vasopressina Ossitocina Peptidi attivi sull apparato gastrointestinale e sull encefalo leu- e m et-encefalina Sostanza P Gastrina Colecistochinina VIP N eurotensina Insulina Glucagone Peptidi prodotti da altri tessuti A ngiotensina II Bradichinina Carnosina Peptidi del sonno Calcitonina

46 Rimozione del neurotrasmettitore dalla sinapsi DIFFUSIONE nei tessuti circostanti, seguita da inattivazione enzim atica. INATTIVAZIONE EZIMATICA nello spazio sinaptico RICAPTAZIONE nel term inale presinaptico