Principali regolatori del metabolismo minerale

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Alberta Bellucci
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1 Calcio e Fosforo PTH Vitamine D Principali regolatori del metabolismo minerale 25(OH) vitamina D 3 (calcifediolo) 1,25(OH) 2 vitamina D 3 (calcitriolo) Calcitonina Calcium sensing receptor (CaSR) Fosfatonine (FGF-23, FGF-7) Klotho Etc.

1,25(OH) 2 vitamina D 3 (calcitriolo) Calcitonina Calcium

2 Vit D Il Metabolismo Minerale 25-idrossilasi 1α-Idrossilasi SANGUE

3 Flussi del Calcio fra i diversi pool corporei Dieta 800 mg Riassorb Feci 720 mg Secrezione 160 mg Intestino Assorbim 320 mg 560 mg Pool Centrale Scambio 2800 mg Neoform 560 mg Pool Scambiabile Urine 160 mg

4 LARN - Livelli di Assunzione Raccomandata dei Nutrienti Revisione 1996 (Società Italiana di Nutrizione Umana) I LARN sono: criteri di assunzione dei nutrienti che mirano a garantire adeguate riserve corporee e proteggere l intera popolazione o gruppi di essa dal rischio di carenze nutrizionali. età (anni) apporto di calcio (mg/die) MASCHI FEMMINE (no estrogeni) (+ estrogeni) BAMBINI PUBERTA

gruppi di essa dal rischio di carenze nutrizionali.

5 Flussi del Fosforo fra i diversi pool corporei Dieta 1400 mg Riassorb Feci 500 mg Secrezione 200 mg Intestino Assorbim 1100 mg 200 mg Pool Centrale Scambio Neoform 200 mg Pool Scambiabile Urine 900 mg

6 LARN - Livelli di Assunzione Raccomandata dei Nutrienti Revisione 1996 (Società Italiana di Nutrizione Umana) apporto di Fosforo (mg/die) MASCHI rapporto molare Calcio /Fosforo FEMMINE rapporto molare Calcio /Fosforo BAMBINI rapporto molare Calcio /Fosforo 1.3

(mg/die) MASCHI rapporto molare Calcio /Fosforo 0.9-1.

7 Deficit di Calcitriolo nei vari stadi di IRC

8 Assorbimento intestinale di Calcio in relazione ai livelli di Calcitriolo in pazienti con IRC di diverso grado Gutierrez et al. JASN 2005

9 IRC iniziale IRC avanzata

12 Sintesi del PTH

13 Regolazione di sintesi e secrezione del PTH: il Calcio Fosforo Calcio Vitamina D

14 Regolazione di sintesi e secrezione del PTH: il Calcio Fosforo Calcio Vitamina D

15 Modello molecolare della porzione extracellulare del CaSR = 612 aminoacidi Ca Ca

16 La curva di set-point Ca2+/PTH A C B D 0,4 0,7 1 1,3 1,6 2 2,3 2,6 Ca 2+, mm Normali PHPT SHPT Rilascio PTH (% della secr. massimale)

17 Regolazione della sintesi e secrezione del PTH Fosforo Calcio Vitamina D

18 Meccanismo di azione di 1,25(OH) 2 D 3 sulla cellula paratiroidea

19 Regolazione di sintesi e secrezione del PTH: il Fosforo Fosforo Calcio Vitamina D

20 Il recettore tipo 1 del PTH PTH/PTHrP- R1 Espresso a livello di Cellule renali - Osteoblasti Cute - Placenta - Mammella Cartilagine - Tessuto nervoso Muscolo liscio PTH PTH PTH NH 2 Membrana cellulare VIIVI V IV III II I COOH Citoplasma

Mammella Cartilagine - Tessuto nervoso Muscolo liscio PTH

21 Effetti Renali del PTH 2 Aumento RT distale di Calcio 2 Riduzione RT prossimale di Fosforo 2 Riduzione RT prossimale di bicarbonato 2Attivazione di 1α Idrossilasi con aumentata produzione di Calcitriolo

22 Effetti Ossei del PTH 2Release rapido di Ca 2+ dall osso 2Stimolo attività osteoblastica 2 Aumento turnover scheletrico 2 Aumento di riassorbimento minerale

23 Control 7-84 Statopolsky et al, 2001

24 90 y = 0,2573x + 36,235 Correlazione fra ipth ed Età ipth (pg7ml) y = 0,2798x + 35, ipth (pg/ml) y = 0,3025x + 33,87 Età 30 i Età Età

25 S-HPT Patologia sistemica PTH PTH Ca++ Patologia ossea ODU 1, 25(OH) Fratture 2 D 3 Dolore osseo Pi Tossicità sistemica sistema nervoso cardiaco endocrino immunologico cutaneo IRC

26 Effetti dell Uremia sulla ghiandola paratiroidea Rodriguez M et al, 2005

27 Regolazione di sintesi e secrezione del PTH: il Calcio Fosforo Calcio Vitamina D

28 La riduzione dell intake calcico aumenta la iperplasia paratiroidea Calcium diet Calcium water Control diet Deionized water and control diet Drueke et al. NDT, 2007

29 Ratti uremici: l iperplasia paratiroidea precede la riduzione di espressione del CaR La sostituzione di cellule principali (ricche di CaR) con cellule ossifile in corso di iperplasia PT, riduce la espressione del CaR Ritter et al, Kidney Int 2001

30 Fattori di regolazione della sintesi del PTH Fosforo Calcio Vitamina D

31 Andamento di fosforemia ed FE PO4 in corso di IRC

32 Effetti del contenuto di fosforo nella dieta sulla attività paratiroidea

33 Fattori di regolazione della sintesi del PTH Fosforo Calcio Vitamina D

35 Ospedale Mauriziano. 909 pazienti y = 0,0833x + 42,19 P< OH-VITAMINA D CLEARANCE CREATININICA

36 Deficit di Calcitriolo nei vari stadi di IRC

37 Reduced VDR-mRNA expression in PTG with hyperplasia

38 Valori normali di Vitamine D 25(OH) D 3 (Estate) ng/ml µmol/l 25(OH) D 3 (Inverno) ng/ml µmol/l 1-25(OH) 2 D pg/ml nmol/l

39 Stato vitaminico D in soggetti normali 25-OH-VITAMINA D insufficienza carenza Età

40 60 Livelli di 25(OH) vitamina D 3 nei pazienti in Emodialisi c/o S.C. Nefrologia Osp. Mauriziano ng/ml 30 Insufficiency = 17% deficiency = 78%

41 Cause di deficit di Vitamina D in Uremia Malnutrizione Restrizione di alimenti contenenti fosforo (e vitamina D) Ridotta attivazione cutanea in corso di uremia Scarsa esposizione alla luce solare

42 Vitamin D levels in 825 incident dialysis patients 1,25(OH) 2 D % ,25(OH) 2 D 3 pg/ml Wolf et al. 2007

43 Vitamin D levels in 825 incident dialysis patients 25(OH)D % (OH)D 3 ng/ml deficiency Insufficiency Wolf et al. 2007

44 Dipendenza del PTH Advantage dai livelli sierici di 25(OH) Vit D PTH Advantage (pg/ml) r = p < ng/ml

45 25OH Vit D

46 La 25(OH)D è un fattore predittivo indipendente di morte e di progressione di IRC Follow-up di 4 anni in 168 pazienti con IRC da stadio 2 a 5. (Ravani et al. KI, 2009)

47 UI/mese di colecalciferolo in 107 pz in HD seguiti per 15 mesi. Valore di riferimento: 75 nmol/l 30 ng/ml Efficacia: 90% dei pazienti

48 Diagnostica di Laboratorio Calcemia (totale e ionizzata) Fosforemia EGA PTH Intatto/Intero Vitamine D 25(OH)D 3 Marker di bone formation Fosfatasi alcalina Osteocalcina Marker di bone resorption Desossipiridinolina (crosslinks) Crosslaps FGF-23

50 Attività di ALP in aorta da ratto uremico (barre piene) vs normale Idrolisi del PPi in aorta di ratto uremico e normale

52 Diagnostica di Laboratorio Calcemia (totale e ionizzata) Fosforemia EGA PTH Intatto/Intero Vitamine D 25(OH)D3 Marker di bone formation Fosfatasi alcalina Osteocalcina Marker di bone resorption Desossipiridinolina (crosslinks) Crosslaps FGF-23 e Klotho

53 NPT2b

54 NPT2b

56 Circulating FGF-23 in patients on PD is Intact and Biologically active Shimada T et al. JECM, 95: 578, 2010 L enorme aumento di FGF-23 in ESRD è costituito da molecola intatta e biologicamente attiva e non da frammenti C-term ritenuti a causa della IRC non chiare le conseguenze cliniche di questi aumenti I kit di dosaggio per C-term e Intatto hanno la stessa resa analitica

58 H. Olauson et al.

60 Per garantire la privacy, è stato impedito il download automatico di questa immagine esterna. Per scaricare e visualizzare l'immagine, fare clic su Opzioni sulla barra dei messaggi, quindi fare clic su Attiva contenuto esterno. Chronic kidney disease: mineral and bone disorder in children Wesseling-Perry K, Salusky IB Semin Nephrol 2013, 33: 169 % pts with abnormaliities CKD-2 CKD-3 CKD-4 Bone turnover High PTH skeletal mineralization High FGF23

62 Children with SHPT were associated with reduction in cortbmd and greater trabecularbmd in younger ones.

63 Paziente di 22 anni in dialisi da 10 anni

67 CONCLUSIONI Il metabolismo minerale è governato da un complesso sistema ormonale in cui il rene ha un ruolo centrale La IRC induce alterazioni fisiopatologiche già a partire da stadi relativamente precoci La sregolazione della funzione paratiroidea ed il deficit di vitamine D concorrono alla patologia ossea ed a quella cardio-vascolare Il ruolo di FGF23 non è ad oggi chiaro ma oggetto di continue ricerche

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