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Michela Giacinta Grilli
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1 Informazioni generali sul corso Lezioni su sito L'home page: h7p://users.unimi.it/minucci/index.htm le lezioni si trovano cliccando su dida=ca : h"p://users.unimi.it/minucci/dida2ca.htm Esame: due compi?ni a traccia libera Data del primo compi?no da decidere, si farà verso metà novembre Nessun libro ufficiale Robbins Pon?eri Whatever X info: alessandra.marinelli@ieo.eu 7 PIANO torre C saverio.minucci@ieo.eu Lorenzo. fornasari@ieo.eu Fabio.santoro@ieo.eu

2 Che cosa studiamo cause ed i meccanismi molecolari delle mala=e come l organismo riesce ad evitare che mol? s?moli dannosi (intrinseci od estrinseci) si trasformino in uno stato di mala=a

3 Stress (intrinseco o esterno, acuto o cronico) Danno cellulare Risposta Danno reversibile Danno irreversibile Adattamento Recupero Morte cellulare Adattamento Senescenza

4 Morte cellulare Necrosi Omicidio della cellula Apoptosi Suicidio della cellula

5 Necrosi Ø é un omicidio, un processo passivo che la cellula subisce in seguito ad un insulto esterno Ø é un processo solitamente abbastanza rapido e incontrollabile Ø le reazioni che si verificano durante il processo necrotico sono non sono bloccabili dall interno (modulazione di geni endogeni) ma solo parzialmente dall esterno (agenti famacologici o inibitori di natura sintetica)

6 Il processo necrotico è caratterizzato da: Ø Produzione di Reactive Oxygen Species (ROS): stress ossidativo Ø Diminuita produzione di ATP e deplezione del pool cellulare di ATP Ø Difetti nell omeostasi del calcio Ø Danno mitocondriale irreversibile Ø Difetti nella permeabilitá cellulare Ø Rigonfiamento cellulare e degli organelli con rottura e lisi finale; frammentazione casuale del nucleo e del DNA (carioressi e cariolisi) Ø I residui cellulari restano in situ, e vengono Ø eliminati lentamente, provocando una reazione infiammatoria

7 La necrosi: morfologia del tessuto Una volta che le singole cellule sono andate incontro alle alterazioni suddette, l insieme delle cellule necrotiche può assumere diversi aspetti morfologici: ü ü ü Necrosi coagulativa ( il tessuto appare compatto, come cotto) ü ü ü Prevale la denaturazione delle proteine; Preservazione dei contorni cellulari per giorni; Caratteristica della morte ipossica (miocardio); Necrosi caseosa (il tessuto ha una consistenza soffice, che ricorda il formaggio) ü Tipica del tubercolo Necrosi colliquativa (il tessuto appare semifluido) ü ü ü Predomina la digestione enzimatica; Perdita dei contorni cellulari; Caratteristica del cervello.

8 Generazione di ROS Prodo= durante il normale metabolismo cellulare Normali funzioni di cellule specializzate Assorbimento di energia (p.es., radiazioni) Metabolismo di compos? esogeni

9 Interazioni ROS- cellula Perossidazione dei lipidi di membrana Modificazioni ossida?ve delle proteine Lesioni nel DNA (ssdna breaks)

10 Difese contro i ROS An?ossidan? (Vit A ed E, acido ascorbico, gluta?one) Produzione di proteine di deposito e trasporto di ioni metallici (trasferrina, la7oferrina, ceruloplasmina, ferri?na) Enzimi scavengers : Catalasi, Superossido- dismutasi (SOD), Gluta?one perossidasi

12 Un esempio: l acetaminofene Tylenol/Tachipirina: il farmaco piú venduto negli Sta? Uni? (over- the- counter drug), analgesico ed an?pire?co Metabolismo epa?co: una piccola quota é conver?ta dalle citocromo P450 ossidasi epa?che ad un metabolita ele7rofilo (N- acetyl- benzochinoneimina), neutralizzato dal GSH in acido mercapturico. Intossicazione da Tylenol: il pool di GSH viene consumato, il metabolita a7acca proteine, acidi nucleici e lipidi, risultando in massiva necrosi epa?ca (fatale in alcuni casi), che puó essere rido7a da massiccio impiego di an?ossidan? (ace?l- cisteina).

13 Ischemia ed Ipossia v Tra i vari tipi di danno cellulare, questo é il piú diffuso e quindi clinicamente rilevante v Nell ipossia, la glicolisi anaerobica continua, mentre nell ischemia anche la glicolisi si interrompe: l ischemia quindi porta piú rapidamente a danno irreversibile v Esempio di danno ischemico: infarto miocardico da occlusione di un arteria coronaria

14 Acute Myocardial Infarc?on. 1 death every 36 seconds a7ributed to cardiovascular disease in the US 1.3 million Americans will have recurrent or new AMI (600,000 deaths /yr) Cost a7ributed to cardiovascular disease: $430 Billion.

15 Le maggiori cause di ipossia/anossia 1. Interruzione della disponibilità di ossigeno (mancanza O 2 nell aria o ostruzione delle vie aeree); 2. Inibizione della ossigenazione nei polmoni (malattie respiratorie); 3. Inadeguato trasporto di ossigeno nell apparato circolatorio (disordini circolatori, ischemia); 4. inibizione della respirazione cellulare (anemia; intossicazione da monossido di carbonio)

16 Danno da ristabilimento dell ossigenazione post-ischemia v Generazione di ROS v Secondario alla generazione di ROS, induzione di processi apoptotici e necrotici da apertura del poro mitocondriale v Danni da infiammazione del tessuto riossigenato, con reclutamento di cellule infiammatorie (granulociti/monociti)

17 contributo del danno da riperfusione alle dimensioni dell area infartuata

18 SOD contro danni ischemici Modello sperimentale: ra= so7opos? a ripetu? episodi di ischemia- riperfusione Il danno ai vasi é notevolmente diminuito dalla trasduzione delle cellule endoteliali con adenovirus ingegnerizza? per la iperespressione della SOD

20 Qual é il punto di non ritorno? 1. Disfunzione mitocondriale 2. Alterata permeabilitá da danno alle membrane cellulari

21 Una visione moderna del processo necro?co Malgrado l idea che la necrosi sia un processo di morte cellulare non- controllata, evidenze sperimentali stanno iniziando a suggerire che almeno in alcuni casi questo?po di processo dia un contributo allo sviluppo ed alla omeostasi fisiologica Sono sta? conia? diversi termini per descrivere forme di morte cellulare non apopto?che che però presentano aspe= di suicidio cellulare: oncosi, necroptosi, autolisi...

22 Esistenza di circui? gene?ci coinvol? nella necrosi programmata geni i cui prodo= inducono una compromissione generale dello stato bioenerge?co geni i cui prodo= sono rilascia? nell ambiente extracellulare per indurre una risposta ada7a?va (infiammazione, ecc.) EVOLUZIONE DEL PROCESSO DI NECROSI (CHE SI ACCOMPAGNA AD UNA REAZIONE DELL ORGANISMO) COME SISTEMA DI ALLARME

23 En?tà del danno influenza il?po di risposta cellulare Danno lieve- moderato: morte cellulare per apoptosi, assenza di reazione infiammatoria, risoluzione del quadro Danno moderato- forte: necrosi, induzione di reazione per la prevista inefficienza della risposta locale in assenza di aiuto (cellule infiammatorie)

24 Damage- associated molecular pa7ern molecules (DAMP) Di diverso?po: proteine (HMGB1, heat shock proteins) metaboli? Rilascia? per diffusione durante la ro7ura della membrana cellulare HMGB1: proteina nucleare, cos?tuente la croma?na Cellule necro?che: rilasciata, si lega ad un rece7ore presente sui macrofagi (RAGE), a=vando la produzione di citochine infiammatorie

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