Le catecolamine. Tirosina (un aminoacido) DOPA (di-idrossi fenil alanina) Dopamina (neurotrasmettitore)

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1 FARMACI ADRENERGICI

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3 Le catecolamine Tirosina (un aminoacido) DOPA (di-idrossi fenil alanina) Dopamina (neurotrasmettitore) Noradrenalina (neurotrasmettitore e ormone) Adrenalina (neurotrasmettitore e ormone)

4 Effetti localizzati del Parasimpatico vs effetti diffusi del Simpatico Il sistema parasipatico esercita un controllo di breve durata e localizzato Il sistema simpatico esercita effetti duraturi e diffusi

5 Effetti dell attivazione del sistema simpatico L attivazione del sistema simpatico è di lunga durata perchè la noradrenalina: è inattivata più lentamente dell acetilcolina ha un azione più lenta in quanto mediata esclusivamente da sistemi di secondi messaggeri (recettori metabotropici) è anche rilasciata nel sangue e rimane attiva fino a quando è metabolizzata nel fegato

6 Ruoli specifici del sistema simpatico Il Sistema Simpatico regola alcune funzioni che NON sono controllate dal sistema parasimpatico quali: l'attività delle ghiandole surrenali, delle ghiandole sudoripare e dei muscoli erettori del pelo la funzione renale e il rilascio di renina il tono della maggior parte dei vasi sanguigni la risposta termoregolatoria al calore il metabolismo

7 Ruoli specifici del sistema simpatico Effetti metabolici In generale, aumento del metabolismo con Aumento del livelli plasmatici di glucosio Mobilizzazione degli acidi grassi

8 Ruoli specifici del sistema simpatico Risposta termoregolatoria Un aumento della temperatura corporea determina vasodilatazione diffusa (con perdita di calore) ed attivazione delle ghiandole sudoripare Una riduzione della temperatura determina vasocostrizione con mantenimento del calore agli organi interni vitali

9 L'attivazione del sistema reticolare ascendente (RAS) determina aumento dello stato di vigilanza

10 Sottotipo recettoriale Principali Localizzazioni Funzioni Beta 1 Beta 2 Cuore Rene Tessuto adiposo Polmoni Vasi cardiaci, epatici e muscolari scheletrici Beta 3 Tessuto adiposo Lipolisi Alfa 1 Alfa 2 Vasi cutanei, muscolari, viscerali, del rene e delle ghiandole salivari Occhio Terminali degli assoni adrenergici Effetto inotropo, cronotropo, dromotropo e batmotropo positivo Rilascio di renina Effetti prevalentemente inibitori: dilatazione dei vasi e dei bronchioli rilassamento delle cellule muscolari lisce del sistema gastroenterico e vescicale Costrizione dei vasi e degli sfinteri dilatazione della pupilla (midriasi) Inibizione del release di NA; Inibizione della secrezione di insulina

11 Le principali sedi d'azione delle catecolamine CUORE: (principalmente β 1 -adrenocettori): effetto cronotropo (aumento della frequenza), dromotropo (aumento della conduzione), batmotropo (aumento dell'eccitabilità) e inotropo (aumento della forza di contrazione) positivi, con aumento della gittata cardiaca e del consumo di ossigeno VASI: vasocostrizione (α 1 -adrenocettori) o vasodilatazione (β 2 - adrenocettori) a seconda del distretto corporeo APPARATO IUXTAGLOMERULARE: (β 1 -adrenocettori): rilascio di renina

12 Le principali sedi di azione delle catecolamine BRONCHI (β 2 -adrenocettori): dilatazione MUSCOLO LISCIO GASTRO-INTESTINALE (α 2 -, β 2 - ed α 1 - adrenocettori): riduzione della peristalsi OCCHIO (α 1 -adrenocettori): midriasi TESSUTO ADIPOSO (β 3 -adrenocettori): lipolisi FEGATO: glicogenolisi (β 1 -adrenocettori) e gluconeogenesi (β 2 - adrenocettori)

13 AGENTI SIMPATICOMIMETICI 1. Diretti Agonisti a. selettivi b. non selettivi a. aumentato rilascio di NA 2. Indiretti b. diminuito uptake di NA 3. Misti c. inibizione di MAO d. inibizione di COMT

14 Simpaticomimetici ad azione diretta Catecolamine endogene 1. Adrenalina 2. Noradrenalina 3. Dopamina

15 Simpaticomimetici ad azione diretta Catecolamine endogene 1. Adrenalina: secreta principalmente dalla porzione midollare del surrene non selettiva: affinità per recettori α = recettori β scarsi effetti vasali (α e β si bilanciano) Prevalenza di effetti cardiaci, vasali e bronchiali trattamento dello shock anafilattico

16 SHOK ANAFILATTICO: SINTOMI Compaiono da pochi secondi a minuti dal contatto con l'allergene sistema nervoso sonnolenza, irritabilità, confusione, vertigini. sistema respiratorio difficoltà respiratorie con spasmo della glottide sistema gastrointestinale vomito irrefrenabile, crampi addominali, diarrea cute arrossamento e gonfiore sistema circolatorio: tachicardia, ipotensione, pallore fino al collasso cardiocircolatorio.

17 Adrenalina Stimolazione alfa 1 adrenergica: aumento delle resistenze vascolari periferiche, incremento della pressione arteriosa e risoluzione dell'angioedema (glottide) stimolazione beta1: aumento dell'attività miocardica stimolazione beta2: broncodilatazione, con risoluzione della crisi respiratoria

18 Simpaticomimetici ad azione diretta Catecolamine endogene 2. Noradrenalina: principale neurotrasmettitore del sistema adrenergico Selettività: affinità per recettori α > recettori β 1 >> β 2 elevata vasocostrizione trattamento dello shock settico

19 Simpatico-mimetici ad azione diretta Catecolamine endogene 3. Dopamina: Selettività verso recettori β 1 cardiaci Anche agonista dei recettori dopaminergici a livello dei vasi renali (aumento del flusso) attività inotropa positiva trattamento dello shock cardiogeno

20 Effetto dell'infusione i.v. delle catecolamine nell'uomo noradrenalina adrenalina isoproterenolo dopamina frequenza cardiaca pressione (sistolica media diastolica) resistenza periferica

21 Barocettori, chemocettori e la regolazione cardiovascolare midolare del surrene Centro Cardio-regolatorio del midollo allungato Barocettori fibre sensoriali carotidei Chemocettori carotidei fibre sensoriali aortici fibre parasimpatiche fibre simpatiche fibre simpatiche al surrene circolo Barocettori aortici nodo SA cuore adrenalina e noradrenalina

22 Effetto dell'infusione i.v. delle catecolamine nell'uomo noradrenalina adrenalina isoproterenolo dopamina frequenza cardiaca pressione (sistolica media diastolica) resistenza periferica

23 Agonisti simpaticomimetici selettivi dei recettori α-adrenergici fenilefrina, metaraminolo* α 1 -adrenocettori: azione prevalentemente vascolare > attività vasocostrittrice diretta e bradicardizzante indiretta Impiego: Decongestionanti nasali Midriatici Ipotensione acuta * anche liberazione di NA

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25 Agonisti simpaticomimetici selettivi dei recettori α-adrenergici α 2 -adrenocettori: clonidina, α-metildopa, guanfacina e guanabenz Azione ipotensiva > inibizione della neurotrasmissione simpatica per attivazione degli α 2 -adrenocettori presinaptici Impiego: ipotensivi

26 Agonisti simpaticomimetici selettivi dei recettori β-adrenergici β 1 -adrenocettori: Dobutamina Impiego: inotropo positivo (scompenso cardiaco) Nota: T 1/2 di 2 min Non selettivi: Isoprenalina (o isoproterenolo) con affinità verso recettori β 1 = β 2 β 2 -adrenocettori: salbutamolo, terbutalina T1/2 3-4 h LABA (long-acting b- adrenergic agonists, T1/2 12h): salmeterolo, formoterolo Impiego: broncodilazione (asma, BPCO)

27 Simpaticomimetici ad azione indiretta e mista Azione indiretta: 1) liberazione di NA dai suoi siti di deposito 2) Inibizione dell uptake di noradrenalina 3) Inibizione delle MAO 4) Inibizione delle COMT Azione mista: azione indiretta + interazione diretta con i recettori adrenergici

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29 Simpaticomimetici ad azione indiretta 1. Liberazione della NA dai siti di deposito Amfetamina Metamfetamina - tiramina Effetti vascolari: Vasocostrizione e aumento della pressione arteriosa Effetti cardiaci: aumento della forza di contrazione cardiaca e diminuzione riflessa della frequenza Effetti sul SNC: Insonnia, riduzione dell appetito, euforia, aumento dell attività motoria Impiego: Narcolessia, disordini con deficit d attenzione e eccessiva attività motoria nei bambini (ADHA) Effetti avversi: Ipertensione, emorragia cerebrale, convulsioni, coma, allucinazioni, tremore, agitazione

30 Simpaticomimetici ad azione indiretta 2. Inibizione dell uptake di NA Cocaina - imipramina - amitriptilina interferiscono con il processo di re-uptake presinaptico di diversi neurotrasmettitori Impiego: Antidepressivi (non cocaina!)

31 Simpaticomimetici ad azione indiretta 3. Inibizione delle MAO Fenelzina (irreversibile) Tranilcipromina (irreversibile) moclobemide (reversibile) Aumentano la concentrazione di NA nello spazio intersinaptico Impiego clinico: antidepressivi

32 Simpaticomimetici ad azione mista Efedrina idrossiamfetamina - metaraminolo Effetti vascolari: Vasocostrizione e aumento della pressione arteriosa Effetti cardiaci: aumento della contrazione e della frequenza cardiaca Altri effetti: broncodilatazione Impieghi clinici: Asma, congestione nasale, narcolessia, midriatico Effetti avversi: Minor tossicità verso il SNC rispetto all amfetamina

33 Antagonisti degli adrenocettori α-adrenocettori 1. non-selettivi 2. α 1 - e α 2 -selettivi β-adrenocettori ( β-bloccanti ) 1. non-selettivi 2. β 1 selettivi con blocco: 4. Irreversibile 5. Reversibile (competitivi)

34 Antagonisti nonselettivi degli α-adrenocettori Antagonisti irreversibili: fenoxibenzamina Antagonisti reversibili: fentolamina blocco dei recettori α 1 e α 2 Effetti: - caduta della pressione per blocco dei recettori α 1 della muscolatura liscia vasale - tachicardia riflessa per stimolazione dei recettori β 1 cardiaci - Il blocco degli autocettori α 2 abolisce l autoinibizione del rilascio di NA con riduzione dell effetto anti-ipertensivo Impiego: Controllo degli episodi ipertensivi da feocromocitoma

35 Antagonisti selettivi degli α 1 -adrenocettori Prazosina doxazosina terazosina - indoramina Bloccano il recettore adrenergico periferico post-gangliare responsabile della contrazione della muscolatura liscia vasale Effetti: - Caduta della pressione -Tachicardia riflessa Effetti collaterali: Ipotensione posturale (effetto prima dose) Impiego clinico: trattamento dell ipertensione

36 Antagonisti dei β-adrenocettori ( β-bloccanti ) Classificazione: 1. non-selettivi per il sottotipo recettoriale beta (1a generazione) 2. β 1 selettivi (2a generazione) 3. non-selettivi con azioni aggiuntive (3a generazione) 4. β 1 selettivi con azioni aggiuntive (3a generazione) Impiego clinico: trattamento dell ipertensione angina pectoris aritmie cardiache Panico dell'oratore

37 Rilascio di renina L attivazione dei recettori beta 1 adrenergici determina rilascio di renina da parte dell'apparato iuxtaglomerulare La renina è un enzima proteolitico che idrolizza l angiotensinogeno in angiotensina I Arteriola efferente Macula densa Arteriola afferente Cellule iuxtaglomerulari

38 SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA - ALDOSTERONE ACE Angiotensinogeno Riduzione della perfusione renale Renina Angiotensina I Angiotensina II Vasocostrizione Secrezione di aldosterone Secrezione di ADH Lobo posteriore dell'ipofisi

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40 Antagonisti dei β-adrenocettori ( β-bloccanti ) β-bloccanti non-selettivi di 1a generazione: Propranololo nadololo - timololo - pindololo effetti cardiovascolari: - effetto inotropo, cronotropo, batmotropo e dromotropo negativo: aritmie, panico dell'oratore - riduzione del consumo di ossigeno: angina pectoris - riduzione del rilascio di renina dalle cellule iuxtaglomerulari ipertensione

41 Antagonisti dei β-adrenocettori ( β-bloccanti ) β-bloccanti nonselettivi di prima generazione: Propranololo nadololo - timololo - pindololo Effetti polmonari: Broncospasmo Effetti metabolici: ridotta glicogenolisi e gluconeogenesi Effetti centrali: sedazione

42 Antagonisti dei β-adrenocettori ( β-bloccanti ) Composti β 1 -selettivi di 2a generazione: metoprololo - atenololo - esmololo molto meno attivi nei confronti dei recettori β 2

43 Antagonisti dei β-adrenocettori ( β-bloccanti ) β-bloccanti non-selettivi con azioni aggiuntive (3a generazione): Carvedilolo 1. Antagonismo verso recettori alfa1 2. Blocco ingresso del Calcio 3. Attività anti-ossidante Labetalolo 1. Antagonismo verso recettori alfa1

44 Antagonisti dei β-adrenocettori ( β-bloccanti ) Composti β 1 -selettivi con azioni aggiuntive (3a generazione): Celiprololo 1. Produzione di NO 2. Agonismo verso recettori β 2 Betaxololo 1. Blocco dell' ingresso di Calcio Nebivololo 1. Produzione di NO

45 Bloccanti del neurone adrenergico pre-sinaptico 1. interferenza con l immagazzinamento della NA nelle vescicole sinaptiche e conseguente deplezione di catecolamine es. reserpina 2. blocco del rilascio di NA es. guanetidina 3. stimolazione del feedback negativo per attivazione degli α 2 -adrenocettori presinaptici con ridotta attività del simpatico es. clonidina Impieghi clinici: Ipertensione possono determinare ipotensione posturale

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